12/3/07

DANNO
RICONOSCIMENTO
SISTEMI POLIMOLECOLARI
CELLULE
SOLUBILI
SEGNALI
(mediatori)
•Amplificazione
•Mantenimento
•Progressione
TRASFORMAZIONE DEI SEGNALI
IN EVENTI CELLULARI CLAMOROSI
FUNZIONE
CELLULARE
PRODUZIONE DI ALTRI MEDIATORI
MEDIATORI
Tutte quelle molecole che determinano l’insorgere e
partecipano allo sviluppo dei fenomeni che si osservano
durante l’evento infiammatorio.
REQUISITI
• Assenti nello stato stazionario o presenti in forma inattiva o
sequestrati all’interno delle cellule
• Presenti nello stato attivo (attivati, rilasciati dai depositi
intracellulari, noesintetizzati)
• Hanno vita media breve
•In grado di mimare fenomeni infiammatori se iniettati
• La loro inibizione determina la scomparsa dei fenomeni
infiammatori osservati
ANGIOFLOGOSI
EVENTI
1.
RISPOSTA VASCOLARE:
modificazioni del calibro e del flusso
sanguigno
MEDIATORI
1.
fuoriuscita di molecole per alterazione
della barriera sangue-interstizio
(essudato))
2.
FASE CELLULARE:
- migrazione cellulare
- attivazione funzioni effettrici
- risposta immunitaria
MEDIATORI VASOATTIVI:
agiscono sul tono delle cellule muscolari liscie
(vasodilatazione)
promuovono la contrazione degli endoteli
(aumento permeabilità)
2.
MEDIATORI CHE AGISCONO SUI DIVERSI
TIPI CELLULARI COINVOLTI
NELL’INFIAMMAZIONE:
- promuovono l’adesione e la chemiotassi
- modulano le funzioni dei fagociti
- modulano le risposte dei linfociti
FONTI DI MEDIATORI
1.
Mediatori che si generano dai sistemi polimolecolari solubili
del plasma e dell’interstizio. Costituiscono sistemi di pronto
intervento, disponibili sempre, che si attivano con una serie di
reazioni a cascata
2.
Mediatori di origine cellulare:
a) preformati nelle cellule, accumulati all’interno dei
granuli e prontamente secreti (amine vasoattive, enzimi
lisosomiali)
intracellulari
lipidica, ROI, NO)
- di rapida neoformazione (minuti), in
seguito ad attivazione di enzimi
(mediatori di origine
b) neoformati
(chemochine
- neoformazione lenta (ore), in seguito ad
attivazione genica e neosintesi
e citochine)
RIDONDANZA
(più mediatori con
la stessa funzione)
PLEIOTROPISMO
GARANZIA che un determinato
(più risposte promosse dallo stesso
mediatore)
fenomeno avvenga
AMPLIFICAZIONE della risposta
ATTIVAZIONE SEQUENZIALE
(mediatori che promuovono la
formazione
di altri mediatori con la stessa
funzione)
(mediatori che promuovono la
formazione di altri mediatori
responsabili di funzioni diverse)
MANTENIMENTO della risposta
PROGRESSIONE verso le fasi
successive
CARATTERISTICHE DEI SISTEMI PLASMATICI
1) Famiglie di proenzimi
2)
Attivazione sequenziale dei componenti:
a  b  c  d  e  ecc
con acquisizione di proprieta’ proteasiche
3) Liberazione di molecole biologicamente attive
4) Poliattivabilita’
5)
Interrelazioni tra i vari sistemi:
- attivazione reciproca
- composti comuni
- attivazione comune
- inibitori comuni
CARATTERISTICHE GENERALI DEI MEDIATORI CHE SI
GENERANO DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI SOLUBILI
SONO ATTIVATI DA:
-contatto con superfici cariche – (polianioni)
- esposizione delle proteine della matrice
- acidificazione
- tessuti danneggiati
- proteasi batteriche
- immunocomplessi
- anticorpi aggregati
DANNO
- mediatori di origine cellulare
-prodotti dell’attivazione del complemento
- prodotti del sistema della coagulazione
(fattore di Hageman, trombina)
- prodotti del sistema delle chinine
- prodotti del sistema fibrinolitico (fibrina)
ATTIVAZIONE RECIPROCA
(AMPLIFICAZIONE)
ATTIVAZIONE A CASCATA
STIMOLO ATTIVANTE
MEDIATORE
PROENZIMA
ENZIMA ATTIVO
(PROTEASI)
MEDIATORE
PROENZIMA
ENZIMA ATTIVO
(PROTEASI)
MEDIATORE
PROENZIMA
ENZIMA ATTIVO
(PROTEASI)
SUBSTRATO
MEDIATORE
1) MEDIATORI DERIVATI DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI
SOLUBILI DEL PLASMA E DELL’INTERSTIZIO
1.
2.
3.
4.
SISTEMA DELLA COAGULAZIONE (fibrinopeptidi)
SISTEMA DELLE CHININE (bradichinina, callidina)
SISTEMA FIBRINOLITICO (fibrinopeptidi)
CASCATA DEL COMPLEMENTO (anafilotossine)
•
costituiscono sistemi di pronto intervento, disponibili sempre, che si
attivano con una serie di reazioni a cascata
•
molecole assenti nello stato stazionario e che vengono rapidamente
generate mediante meccanismi enzimatici
•
questi meccanismi prevedono l’attivazione di sistemi enzimatici
plasmatici presenti nello stato stazionario in forma inattiva (proenzimi)
•
rapidamente attivati con meccanismi diversi da molecole presenti sui
microrganismi o molecole endogene legate a questi
•
hanno la peculiarità di cross-attivarsi a vicenda
PRINCIPALI FUNZIONI DEI MEDIATORI DERIVATI
DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI SOLUBILI
CHININE
amine vasoattive
COMPLEMENTO anafilotossine
permeabilità vascolare
produzione mediatori di origine cellulare
chemiotassi leucociti
degranulazione dei mastociti
attivazione leucociti
opsonizzazione
citotossicità diretta (MAC)
COAGULAZIONE fibrinopeptidi-A e B
permeabilità vascolare
fattori chemiotattici
aggregazione piastrinica
PROCESSO
FIBRINOLITICO
degranulazione mastociti
prodotti degradazione
fibrina
IL COMPLEMENTO
Sistema proteico presente nel siero, che completa l’azione
delle immunoglobuline.
Si compone di numerose proteine denominate da C1 a C9 e
da altre proteine.
Tutti i componenti del Complemento sono normalmente
allo stato inattivo .
L’attivazione di ciascun componente comporta la sua
trasformazione in enzima attivo.
Il sistema si attiva con un meccanismo a cascata.
ATTIVAZIONE DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Mouvie complement activation
ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO
STIMOLO ATTIVANTE
C1
C4a
C4b
C4
C2a
C2
C2b
C3a
C3
C3b
C5a
C5
C5b
C6
C9
C7
C8
MAC
Membrane Attac Complex
2) MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE
Preformati nelle cellule, sequestrati all’interno di granuli e prontamente
secreti: amine vasoattive, enzimi lisosomiali
a)
b)
Neoformati:
- rapida neoformazione (minuti): metaboliti dell’acido arachidonico,
radicali liberi dell’ O2, ossido nitrico (NO)
- formazione in tempi più lunghi (ore): chemochine e citochine
CELLULE
·
Granulociti neutrofili
Granulociti eosinofili
Granulociti basofili
·
Mastociti
·
Monociti
·
Macrofagi tissutali
Cellule dendritiche
Linfociti
Endoteliociti
·
Piastrine
·
Fibroblasti
B
Menu
F
FATTORI CHE INDUCONO RILASCIO DI ISTAMINA
- tossine batteriche: endotossine
- lectine
- IgE + Ag
-Peptidi: C3a, C5a, chinine,
FATTORI ESOGENI
MEDIATORI DEI SIST.
SOLUBILI
- proteine lisosomali cationiche
- enzimi: proteasi , fosfolipasi
- idroperossidi, leucotrieneB4
- PAF
- sostanza P
- IL-5
- H2O2, ionofori Ca++
MEDIATORI DI ORIGINE
CELLULARE
EFFETTI PROANGIOFLOGISTICI LOCALI DELL'ISTAMINA
-iperemia (aumento del flusso sanguigno nel distretto interessato)
-aumento permeabilità (contrazione degli endoteli)
-adesione e rolling (aumento delle selectine su endoteli)
-chemiotassi per eosinofili
-attiva la secrezione di muco
-prurito
- attiva la contrazione della muscolatura liscia dei bronchi e
dell'intestino
- stimola secrezione HCl nello stomaco
EFFETTI GENERALI DELL'ISTAMINA (p.es. shock anafilattico)
- Agisce su cellule muscolari liscie, endoteli e cellule infiammatorie
- vasodilatazione
- caduta della pressione
- emoconcentrazione
- leucopenia
- abbassamento della temperatura corporea
- stenosi delle vie aeree con dispnea
- vomito, diarrea, salivazione
ENZIMI LISOSOMIALI
ENZIMI
PROTEINE O
PEPTIDI CON
FUNZIONI
DIVERSE
2) MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE
a)
Preformati nelle cellule, sequestrati all’interno di granuli e
prontamente secreti: amine vasoattive, enzimi lisosomiali
b) Neoformati:
- rapida neoformazione (minuti): mediatori di origine lipidica
(metaboliti dell’acido arachidonico), radicali liberi dell’ O2,
ossido nitrico (NO)
- formazione in tempi più lunghi (ore): chemochine e citochine
MEDIATORI LIPIDICI
Derivano da fosfolipidi delle membrane cellulari per azioni di fosfolipasi
Pirogeni endogeni
Mediatori del dolore
FATTORE ATTIVANTE LE PIASTRINE (PAF)