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DANNO
RICONOSCIMENTO
SISTEMI POLIMOLECOLARI
CELLULE
SOLUBILI
SEGNALI
(mediatori)
•Amplificazione
•Mantenimento
•Progressione
TRASFORMAZIONE DEI SEGNALI
IN EVENTI CELLULARI CLAMOROSI
FUNZIONE
CELLULARE
PRODUZIONE DI ALTRI MEDIATORI
MEDIATORI
Tutte quelle molecole che determinano l’insorgere e
partecipano allo sviluppo dei fenomeni che si osservano
durante l’evento infiammatorio.
REQUISITI
• Assenti nello stato stazionario o presenti in forma inattiva o
sequestrati all’interno delle cellule
• Presenti nello stato attivo (attivati, rilasciati dai depositi
intracellulari, noesintetizzati)
• Hanno vita media breve
•In grado di mimare fenomeni infiammatori se iniettati
• La loro inibizione determina la scomparsa dei fenomeni
infiammatori osservati
ANGIOFLOGOSI
EVENTI
1.
RISPOSTA VASCOLARE:
modificazioni del calibro e del flusso
sanguigno
MEDIATORI
1.
fuoriuscita di molecole per alterazione
della barriera sangue-interstizio
(essudato))
2.
FASE CELLULARE:
- migrazione cellulare
- attivazione funzioni effettrici
- risposta immunitaria
MEDIATORI VASOATTIVI:
agiscono sul tono delle cellule muscolari liscie
(vasodilatazione)
promuovono la contrazione degli endoteli
(aumento permeabilità)
2.
MEDIATORI CHE AGISCONO SUI DIVERSI
TIPI CELLULARI COINVOLTI
NELL’INFIAMMAZIONE:
- promuovono l’adesione e la chemiotassi
- modulano le funzioni dei fagociti
- modulano le risposte dei linfociti
FONTI DI MEDIATORI
1.
Mediatori che si generano dai sistemi polimolecolari solubili
del plasma e dell’interstizio. Costituiscono sistemi di pronto
intervento, disponibili sempre, che si attivano con una serie di
reazioni a cascata
2.
Mediatori di origine cellulare:
a) preformati nelle cellule, accumulati all’interno dei
granuli e prontamente secreti (amine vasoattive, enzimi
lisosomiali)
intracellulari
lipidica, ROI, NO)
- di rapida neoformazione (minuti), in
seguito ad attivazione di enzimi
(mediatori di origine
b) neoformati
(chemochine
- neoformazione lenta (ore), in seguito ad
attivazione genica e neosintesi
e citochine)
RIDONDANZA
(più mediatori con
la stessa funzione)
PLEIOTROPISMO
GARANZIA che un determinato
(più risposte promosse dallo stesso
mediatore)
fenomeno avvenga
AMPLIFICAZIONE della risposta
ATTIVAZIONE SEQUENZIALE
(mediatori che promuovono la
formazione
di altri mediatori con la stessa
funzione)
(mediatori che promuovono la
formazione di altri mediatori
responsabili di funzioni diverse)
MANTENIMENTO della risposta
PROGRESSIONE verso le fasi
successive
1) MEDIATORI DERIVATI DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI
SOLUBILI DEL PLASMA E DELL’INTERSTIZIO
1.
2.
3.
4.
SISTEMA DELLA COAGULAZIONE (plasmina, fibrinopeptidi)
SISTEMA DELLE CHININE (bradichinina, callidina)
SISTEMA FIBRINOLITICO (fibrinopeptidi)
CASCATA DEL COMPLEMENTO (anafilotossine)
•
costituiscono sistemi di pronto intervento, disponibili sempre, che si
attivano con una serie di reazioni a cascata
•
molecole assenti nello stato stazionario e che vengono rapidamente
generate mediante meccanismi enzimatici
•
questi meccanismi prevedono l’attivazione di sistemi enzimatici
plasmatici presenti nello stato stazionario in forma inattiva (proenzimi)
•
rapidamente attivati con meccanismi diversi da molecole presenti sui
microrganismi o molecole endogene legate a questi
•
hanno la peculiarità di cross-attivarsi a vicenda
ATTIVAZIONE A CASCATA
STIMOLO ATTIVANTE
MEDIATORE
PROENZIMA
ENZIMA ATTIVO
(PROTEASI)
MEDIATORE
PROENZIMA
ENZIMA ATTIVO
(PROTEASI)
MEDIATORE
PROENZIMA
ENZIMA ATTIVO
(PROTEASI)
SUBSTRATO
MEDIATORE
IL COMPLEMENTO
Sistema proteico presente nel siero, che completa l’azione
delle immunoglobuline.
Si compone di numerose proteine denominate da C1 a C9 e
da altre proteine.
Tutti i componenti del Complemento sono normalmente
allo stato inattivo .
L’attivazione di ciascun componente comporta la sua
trasformazione in enzima attivo.
Il sistema si attiva con un meccanismo a cascata.
CARATTERISTICHE GENERALI DEI MEDIATORI CHE SI
GENERANO DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI SOLUBILI
SONO ATTIVATI DA:
-contatto con superfici cariche – (polianioni)
- esposizione delle proteine della matrice
- acidificazione
- tessuti danneggiati
- proteasi batteriche
- immunocomplessi
- anticorpi aggregati
DANNO
- mediatori di origine cellulare
-prodotti dell’attivazione del complemento
- prodotti del sistema della coagulazione
(fattore di Hageman, trombina)
- prodotti del sistema delle chinine
- prodotti del sistema fibrinolitico (fibrina)
ATTIVAZIONE RECIPROCA
(AMPLIFICAZIONE)
PRINCIPALI FUNZIONI DEI MEDIATORI DERIVATI
DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI SOLUBILI
CHININE
amine vasoattive
COMPLEMENTO anafilotossine
permeabilità vascolare
produzione mediatori di origine cellulare
chemiotassi leucociti
degranulazione dei mastociti
attivazione leucociti
opsonizzazione
citotossicità diretta (MAC)
COAGULAZIONE fibrinopeptidi-A e B
permeabilità vascolare
fattori chemiotattici
aggregazione piastrinica
PROCESSO
FIBRINOLITICO
degranulazione mastociti
prodotti degradazione
fibrina
2) MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE
Preformati nelle cellule, sequestrati all’interno di granuli e prontamente
secreti: amine vasoattive, enzimi lisosomiali
a)
b)
Neoformati:
- rapida neoformazione (minuti): metaboliti dell’acido arachidonico,
radicali liberi dell’ O2, ossido nitrico (NO)
- formazione in tempi più lunghi (ore): chemochine e citochine
CELLULE
·
Granulociti neutrofili
Granulociti eosinofili
Granulociti basofili
·
Mastociti
·
Monociti
·
Macrofagi tissutali
Cellule dendritiche
Linfociti
Endoteliociti
·
Piastrine
·
Fibroblasti
B
Menu
F
FATTORI CHE INDUCONO RILASCIO DI ISTAMINA
- tossine batteriche: endotossine
- lectine
- IgE + Ag
-Peptidi: C3a, C5a, chinine,
proteine lisosomali cationiche
- enzimi: proteasi , fosfolipasi
FATTORI ESOGENI
MEDIATORI DEI SIST.
SOLUBILI
- idroperossidi, leucotrieneB4
- PAF
- sostanza P
- IL-5
- H2O2, ionofori Ca++
MEDIATORI DI ORIGINE
CELLULARE
EFFETTI PROANGIOFLOGISTICI LOCALI DELL'ISTAMINA
- iperemia
- aumento permeabilità (azione diretta e indiretta)
eicosanoidi, ossido nitrico (NO)
dall’endotelio
- adesione e rolling per aumento delle selectine P su endoteli,
- chemiotassi per eosinofili
- attiva la secrezione di muco
- prurito
- attiva la contrazione della muscolatura liscia dei bronchi e
dell'intestino
- stimola secrezione HCl nello stomaco
EFFETTI GENERALI DELL'ISTAMINA (p.es. shock anafilattico)
- Agisce su cellule muscolari liscie, endoteli e cellule infiammatorie
via recettori H1, H2, H3
- vasodilatazione
- caduta della pressione
- emoconcentrazione
- leucopenia
- abbassamento della temperatura corporea
- stenosi delle vie aeree con dispnea
- vomito, diarrea, salivazione
ENZIMI LISOSOMIALI
ENZIMI
PROTEINE O
PEPTIDI CON
FUNZIONI
DIVERSE
MEDIATORI LIPIDICI
Derivano da fosfolipidi delle membrane cellulari per azioni di fosfolipasi
FATTORE ATTIVANTE LE PIASTRINE (PAF)
AZIONI DEI DERIVATI DELLA RIDUZIONE DELL'OSSIGENO SULLO
SVILUPPO E SUGLI EFFETTI DEL PROCESSO INFIAMMATORIO
1. PROINFIAMMATORIA
- Aumento della permeabilità vascolare
- Aumento della adesione dei leucociti allo
endotelio
- Produzione di fattori chemiotattici
- Attivazione della secrezione di istamina
- Attivazione formazione di derivati
dell'acido arachidonico
- Attivazione della secrezione e della
aggregazione piastrinica
- Attivazione e sintesi della produzione di
citochine
2. MODULATORIA
- Inattivazione di enzimi secreti
(collagenasi, elastasi, etc.)
- Inattivazione dell'inibitore dell' a-l
proteinasi
- Inattivazione di peptidi chemiotattici
- Inattivazione di leucotrieni
- Trasformazione di prostaglandine
3. DIFENSIVA
- Attività battericida
- Attività tumoricida
4. TOSSICA
-Extracellulare: depolimerizzazione del
collagene
- modificazioni strutturali del collagene
- decomposizione dei proteoglicani
- denaturazione di proteine
- lipoperossidazione
- Cellulare:danno cellulare con perdita di
funzione
- mutazioni; degenerazioni; morte
(granulociti, macrofagi, eritrociti,
fibroblasti, endoteli, piastrine, cellule
parenchimali)
NO