Società Triveneta di Chirurgia
Azienda Ospedaliero-Universitaria - SMM della Misericordia - Udine
Lo screening del cancro colo-rettale nel Triveneto.
- Esperienze a confronto -
Identificazione di fattori di rischio genetici
del cancro colon-rettale
Prof. Giuseppe Damante
Istituto di Genetica AOU SMM
Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche – Università di Udine
Udine, Venerdì 6 Marzo 2009
Palazzo delle Professioni
Via Tavagnacco: ore 8.30
Proporzione di CRC a base genetica
Ereditario 5-8%
Geni ad alta penetranza
- HNPCC ~ 4-6%
- FAP
~ 1%
- Others
~ 1%
Familiare 15%
Geni a bassa penetranza
Sporadico
80%
(Ereditarietà multifattoriale)
LA POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE
(FAP)
Frequenza: ~1/10.000
Ereditarietà: autosomica dominante
Fenotipo:
>100 polipi entro la seconda decade.
Rischio CRC: 7% a 21 anni, 93% a 50 anni.
Aumento del rischio di tumore in altre sedi
Varianti: S. di Gardner
S. di Turcot
FAP attenuata
Gene responsabile: APC, crom. 5q21-q22
Normal
FAP
Localizzazione delle mutazioni nel gene APC
5'
12 3 4 5 6 7 8
3'
9
10 1112 13 14
15
Il cancro colorettale ereditario non poliposico
(HNPCC) o s. di Lynch -1Frequenza: 1/200-1/1000
Ereditarietà: autosomica dominante
Fenotipo: Dx a un’età variabile ma relativamente precoce (~45 anni).
Predominanza di tumori nel colon prossimale
Aumento del rischio di tumore in altre sedi:
Cancer
General
Population Risk
HNPCC
Risk
Colon
7%
70-80%
Endometrium
2.3%
20-60%
Stomach
<1%
13-19%
Ovary
1.5%
9-12%
Hepatobiliary tract
<1%
2-7%
Urinary tract
<1%
4-5%
Small Bowel
<1%
1-2%
Brain / CNS
<1%
1-4%
from: http:www.//genetest.org
Il cancro colorettale ereditario non poliposico
(HNPCC) o s. di Lynch -2-
Geni responsabili:
MSH2
MLH1
MSH6
PMS1
PMS2
Non identificati
~30%
Le proteine codificate partecipano alla
DNA mismatch repair (MMR) machinery
MSH2 ~30%
MLH1 ~30%
MSH6
(rare)
PMS2
(rare)
PMS1
(rare)
FAP e HNPCC si trasmettono ambedue con
una modalità di tipo autosomico dominante
Ogni soggetto affetto è
eterozigote per la mutazione
Ogni soggetto generato da un affetto ha un
rischio del 50% di aver ereditato la mutazione
Test genetici per FAP e HNPCC
- Oggi disponibili
- Molto complessi
- Nel caso di HNPCC si analizzano solo i geni
MLH1 e MSH2
- Tempi d’attesa relativamente lunghi (alcuni mesi)
- Il primo soggetto di un nucleo famigliare ad
essere studiato deve aver già sofferto della malattia
- Il risultato del test può non essere informativo
- Perché il test possa essere proposto bisogna che dei
“criteri” debbano essere soddisfatti
Criteri per la proposta di test genetico
FAP
- Diagnosi clinica di FAP o FAP attenuata
HNPCC
- Criteri di Amsterdam
-
“
Bethesda
Criteri per la proposta di test genetico
Bethesda
HNPCC
- Criteri di Amsterdam
-
“
Bethesda
Indagini di MSI e IHC
Nel caso in cui i “criteri” di Amsterdam/Bethesda non sono pienamente
soddisfatti, il test genetico può ancora essere proposto se si ha una positivita
dei test di:
- Instabilità dei microsatelliti (MSI)
- Assenza d’espressione di MLH1 o MSH2, analizzata attraverso IHC
MSI e espressione di MLH1 o MSH2 attraverso IHC vengono effettuate a livello
del tumore
Il test genetico vero e proprio viene invece effettuato su DNA estratto da
sangue periferico
TEST genetici per FAP e HNPCC
Il test deve essere sempre preceduto dalla CONSULENZA GENETICA
(Conferenza Stato-regioni “Linee-guida per le attività di genetica medica” - GU 224 del 23-9-2004)
Dal punto di vista pratico, nel sospetto di Ca colon-rettale ereditario/familiare
CONSULENZA GENETICA
Profilassi nei portatori di mutazione
FAP
Colon
– Annual colonscopy, age 10-12 yrs
– Prophylactic colectomy following
polyp detection
w/continued surveillance of colon, rectum,
ileal pouch
Duodenal/gastric
– EGD age 25, repeat 1-3 yrs
Thyroid
– Annual PE, age 10
Hepatoblastoma
– Annual screen by abd U/S & AFP from birth
HNPCC
Colon & rectum
colonoscopy age 20-25, repeat 1-2 yrs
Endometrium and ovaries
gyn exam, endovaginal and pelvis U/S,
CA-125 age 25-35, repeat 1-2 yrs
Stomach
- EGD age 3-35, repeat 1-2 yrs
Urinary tract
U/S and urine cytology age 30-35,
repeat 1-2 yrs
Un caso di FAP attenuata
-
Paziente donna, 53 anni
Prima colonscopia nel 2005: asportati 8 polipi adenomatosi
Seconda colonscopia nel 2007: asportati 23 polipi adenomatosi
Anamnesi familiare positiva per poliposi (madre operata per adenocarcinoma del
cieco associato a multipli polipi sessili del discendente/sigma)
Data prelievo…..15-06-07
Data risultato…..11-10-07
53
10
21
Mutazione c.471G>A
del gene APC
(W157X)
STOP
La posizione della mutazione
Mutazioni in quest’area del gene
sono associate a poliposi attenuata
Il test genetico è stato proposto
alle figlie
53
10
21
Il prossimo futuro
Dal 2014 ognuno potrebbe ottenere
la sequenza del proprio genoma a circa 1000 $
Enorme riduzione dei tempi e del costo dello
screening di geni rilevanti per la predisposizione ai
tumori
Grazie per l’attenzione
