LUCIO LUZZATO Una vita dedicata alla Ricerca, alla Cultura ed al Dialogo tra popoli AIRTUM (Associazione Italiana Registri Tumori) SABAUDIA, 21-23 Aprile 2010 Maurizio Ponz de Leon Dipartimento di Medicina Interna Università di Modena e Reggio Emilia 1 Lucio Luzzato: Breve curriculum vitae • Laureato a Genova nel 1959 • Specialista in Ematologia (Pavia, New York) • Professore di Ematologia, Università di Ibadan (Nigeria) 1964-1974 • Direttore dell’Istituto di Genetica e Biofisica del CNR (Napoli) dal 1974 al 1981 • Direttore del Dipartimento di Ematologia, Hammersmith Hospital (Londra) dal 1981 al 1993 • Direttore del Dipartimento di Genetica, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (New York) dal 1994 al 2000 • Direttore dell’IST di Genova dal 2000 al 2004 2 3 Hammersmith Hospital - Londra 4 Riconoscimenti • Laurea ad Honorem in Farmacia, Università di Urbino (1990) • Fondatore dell’Associazione Nigeriana di Ematologia • Presidente dell’Associazione Italiana di Genetica • Presidente del Comitato Etico dell’Associazione Americana per la Terapia Genica • Medaglia William Dameshek (1975) • Medaglia Josè Carreras (2002) • Nel 2004, Membro dell’Accademia Americana delle Arti e delle Scienze 5 6 Obiettivi di Ricerca Scientifica • Comprendere le malattie umane a livello molecolare, coniugando sempre l’attività di laboratorio con la pratica clinica • Chiarire le basi genetiche di alcune malattie del sangue • Oncoematologia: Diagnostica dei linfomi • “Capire il cancro” (2006, Rizzoli) 7 Contributi scientifici di maggior rilievo: • Genetica Molecolare, aspetti clinici e genetica delle popolazioni dell’enzima Glucosio 6-fosfato deidrogenasi • Genetica delle Emoglobinopatie e suscettibilità ereditaria verso la malaria • Basi Molecolari e Aspetti clinici Emoglobinuria Parossistica Notturna della 8 • Perché parlare di genetica ad un meeting AIRTUM? • Perché il cancro è fondamentalmente una malattia genetica 9 IL CANCRO E’ UNA MALATTIA GENETICA? SI, se si considera che alla base di tutti i tumori vi è una alterazione del DNA di una cellula o un tessuto, un danno che conferisce le caratteristiche proprie del comportamento maligno; SI, se si considera che in alcune famiglie la presenza di mutazioni costituzionali (presenti in tutte le cellule, e quindi anche in quelle germinali) permette che la suscettibilità a certi tumori venga trasmessa da una generazione alla successiva. 10 L’ESPERIENZA DI MODENA • • • Nel 1984 venne istituito a Modena un Registro Tumori Colorettali Oltre ai classici parametri epidemiologici e clinici (incidenza, mortalità, sopravvivenza, stadiazione, terapia) obiettivo prioritario del Registro è stato lo studio della Familiarità e della Ereditarietà del tumori colorettali Tra il 1984 ed il 2004 sono stati registrati 3951 casi di cancro colorettali in 3817 pazienti; è attualmente in corso la Registrazione 2005-2009 11 INCIDENZA 1984-2004: Numero di pazienti (Number of patients) 250 200 150 100 50 0 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Anno di registrazione (Year of registration) 12 CLINICAL-MOLECULAR APPROACH TO THE IDENTIFICATION OF HNPCC (MODENA 2009) Registered patients Examination of family tree HNPCC Suspected HNPCC Early onset CRC Sporadic cases Familiality (aspecific) 10-15% Microsatellite instabilty (MSI) MSI- Clinical follow up 85-90% No further MSI+ Immunohistochemistry (MSH2, MLH1, MSH6) Selective search of constitutional mutations 13 1 I II HNPCC 1 2 STO 50 1 2 LIV 31 CO 40 1 2 3 4 III 1 CO 47 CO 47 2 3 4 5 6 CO 37 CO 35 EN 47 3 CO 58 4 5 KID40 CO 41 CO 41 EN 52 PAN55 5 6 7 6 7 8 CO 55 IV 14 HNPCC FAMILIES EVALUATED IN MODENA (1984-2009) HNPCC families - Lynch syndrome (constitutional mutations) - Clinical HNPCC 75 40 35 Lynch syndrome - MLH1 mutations 19 (47.5%) - MSH2 mutations - MSH6 mutations Families with the same mutation (MLH1) 15 (37.5%) 6 (15%) 7 Asymptomatic gene carriers 22 15 FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS (FAP): DEFINITION A disease characterised as follows: • Diffuse polyposis of the large bowel (> 100 polyps); • Autosomal dominant genetic transmission; • Presence, in almost all families, of extracolonic manifestations; • Constitutional mutations (80-90% of the cases) in the APC gene (5q 231-22) 16 CASISTICA MODENESE DI FAP Famiglie totali 68 Casi singoli: 20 Famiglie segreganti: 48 Famiglie e casi con Mutazioni APC: 35 (52%) Famiglie e casi con Mutazioni MutYH: 5 (7%) Famiglie e casi senza mutazioni: 28 (41%) (compresi i casi non testati) 17 POLIPOSI ATTENUATA (AFAP) • • • • La AFAP si caratterizza per la presenza di un numero di adenomi colorettali sincroni compreso fra 10 e 99; La malattia riconosce una base genetica nel 40-50% dei pazienti; per il restante 50-60% si tratta di casi singoli, senza una precisa base ereditaria; Sia la comparsa del fenotipo AFAP che lo sviluppo di carcinomi colorettali avvengono più tardivamente rispetto alla FAP (40-50 anni); Le manifestazioni extracoloniche sono meno 18 frequenti che nella FAP. Colon 19 CASISTICA MODENESE DI AFAP Famiglie totali 35 Casi singoli: 20 Casi segreganti: 15 Famiglie con Mutazioni APC: 4 Famiglie con Mutazioni MutYH: 4 Famiglie e casi senza mutazioni: 27 20 CONCLUSIONI • • • La Genetica dei Tumori (Oncogenetica), quasi sconosciuta fino a 30 anni or sono appare oggi come una disciplina in rapido e continuo sviluppo. Oltre a numerosi tumori rari (Retinoblastoma, Wilms, LiFraumeni), le cui basi genetiche sono conosciute da tempo, quasi tutti i tumori più frequenti (colon-retto, mammella, prostata, pancreas, stomaco) riconoscono una componente ereditaria, anche se limitata all’1-3% di tutti i casi. I Registri Tumori rappresentano uno strumento di grande importanza per l’identificazione e la caratterizzazione dei tumori geneticamente determinati. 21