Tumori PP - Docenti.unina

TUMORI PROFESSIONALI
• Meccanismi di Cancerogenesi
• Valutazione del rischio cancerogeno
• Classificazioni dei cancerogeni professionali
• Clinica dei principali tumori professionali
• Considerazioni finali
CONFRONTO TRA CANCEROGENI
INIZIANTI E PROMOVENTI
Inizianti
Promoventi
- Genotossici
- Non genotossici (epigenetici)
- Cancerogeni completi
- Necessitano di un iniziante
- Sono o formano specie
reattive (elettrofiliche o
radicaliche)
- Non sono elettrofili
- Si legano ed alterano il
DNA
- Non legano né alterano il
DNA
- Spesso sono mutageni
- Non mutageni
- Assente la dose-soglia
- Presente la dose-soglia
- Basta singola esposizione - Necessaria l’esposizione
ripetuta
ESISTE UNA
CONCENTRAZIONE/DOSE SOGLIA
PER I CANCEROGENI ?
Contro
PRO
La monoclonalità del • L’efficienza dei
meccanismi di
tumore (one hit 
one tumor).
riparazione del
DNA e delle difese
immunitarie.
• La curva dose-riso di
alcuni modelli (pelle
del topo).
• La non-linearità
del metabolismo.
• La sensibilità e
linearità delle curve
dose-risposta per
• L’effetto
cancerogeni
predisponente di
genotossici
precedenti
(radiazioni ionizzanti,
patologie, danno
fumo di sigaretta,
tossico, stimolo
ecc.).
ormonale, ecc.
• La scarsa
correlazione per molti • Evidenza di un
cancerogeni tra
meccanismo
cancerogenicità e
epigenetico.
tossicità, che
suggerisce
meccanismi diversi.
•
EVIDENZA A FAVORE DELL’USO
DEGLI ANIMALI PER VALUTARE LA
CANCEROGENICITA’ NELL’UOMO
• Tutti i cancerogeni dimostrati
nell’uomo sono cancerogeni anche
nell’animale (assenza di falsi-negativi:
sensibilità)
• Nessun agente cancerogeno
nell’animale è stato sin’ora
dimostrato essere non cancerogeno
nell’uomo (assenza di falsi -positivi:
specificità).
LIMITI NELL’USO DEGLI ANIMALI
• Il tessuto/organo
• La via di
bersaglio puo’
somministrazione
essere diverso nell’
puo’ essere diversa
animale e nell’uomo
• Le dosi testate
• Il metabolismo puo’
nell’animale (MDT)
essere diverso
sono in genere
(attivazione e
molto piu’ alte di
detossificazione).
quelle a cui l’uomo è
esposto
COME MIGLIORARE LA
VALUTAZIONE DEL RISCHIO PER
L'UOMO DAI RISULTATI OTTENUTI
NELL’ANIMALE ?
- Conoscenza del meccanismo d’azione
(GENOTOSSICO o NON GENOTOSSICO).
- Scelta oculata del modello animale e del
protocollo dello studio (specie, numero
animali, dosi, via di somministrazione, ecc.)
- Scelta del modello matematico per
l'estrapolazione alle basse dosi con cui
calcolare la Dose Virtualmente Sicura
(modelli farmacocinetici su base fisiologica o
PBPK).
- Uso del Modello “Ames” (HE-RP): rapporto
tra esposizione media giornaliera dell’uomo
(Human Exposure) e dose giornaliera che
dimezza il numero di animali senza tumore,
se esposti per tutta la vita (Rodent Potency).
(piu’ alto è il rapporto, maggiore è il rischio
per l’uomo).
CLASSIFICAZIONE DEI CANCEROGENI
SECONDO LA INTERNATIONAL AGENCY
FOR RESEARCH ON CANCER (IARC)
Gruppo 1: l’agente (o miscela) è
cancerogeno per l’uomo.
Gruppo 2A: l’agente (o miscela) è
probabilmente cancerogeno per
l’uomo.
Gruppo 2B: l’agente (o miscela) è
possibilmente cancerogeno per
l’uomo.
Gruppo 3: l’agente (o miscela o
circostanze di esposizione) non è
classificabile.
Gruppo 4: l’agente (o miscela) è
probabilmente non cancerogeno
nell’uomo.
(Preambolo alle Monografie IARC)
CRITERI DI CAUSALITA’ ADOTTATI
DALLA IARC
1. (Forza) Una forte associazione (cioè un rischio
relativo elevato) è piu’ indicativa di causalità di una
associazione debole. Tuttavia un rischio relativo
piccolo non necessariamente implica assenza di
causalità (soprattutto per le patologie piu’ comuni).
2. (Conferma) Associazioni confermate in piu’ studi
dello stesso tipo o in studi di diverso disegno
epidemiologico o in condizioni di esposizione diverse
sono piu’ indicative di causalità che osservazioni
singole in singoli studi.
3. (Qualità) I risultati di studi di qualità hanno
maggior peso di quelli di studi metodologicamente piu’
deboli.
4. (Dose-risposta) L’aumentare del rischio con
l’esposizione è fortemente indicativo di causalità.
5. (Rapporto temporale) Il cessare (o la riduzione)
del rischio con la cessazione (o la riduzione)
dell’esposizione è indicativo di causalità.
6. (Plausibilità biologica) La specificità
dell’associazione (un particolare tipo di tumore in un
particolare organo o tessuto) è in accordo con le
conoscenze al monento disponibili sul meccanismo
d’azione, metabolismo, ecc. dell’agente.
CRITERI DI NON-CAUSALITA’
1. Sebbene sia impossibile dimostrare con
certezza un dato negativo, quando vari
studi epidemiologici di qualità mostrano
assenti o scarsi segni di un’associazione
tra esposizione e cancro, si conviene che
essi mostrino evidenza di non
cancerogenicità.
2. Tutti gli studi devono essere
metodologicamente validi, con un periodo
di latenza >20 anni, esenti da bias, da
fattori di confusione e da misclassificazione
e dare un rischio relativo vicino all’unità.
(Preambolo alle Monografie IARC)
PRINCIPALI CANCEROGENI CHIMICI
PROFESSIONALI PER ORGANO BERSAGLIO
(Gruppo 1-IARC)
Pelle
- IPA (fuliggine, catrame, pece)
- As e composti
Cavità nasali e paranasali
- Nichel
- Alcol isopropilico
- Produzione di mobili e di scarpe/stivali
- Cromo VI
- Formaldeide
Polmone
- Amianto
- As e composti
- Berillio
- BCME (CCME)
- Cadmio
- Cromo
- CVM (?)
- IPA (catrame, fuliggine, pece)
- Iprite (gas mostarda)
- Nichel
Sierose
- Amianto
Vie urinarie
(vescica)
-amine aromatiche (4-ABP, benzidina, 2-NA)
- IPA (?) (gas di carbone)
App. emop.
- benzene
- ossido di etilene
Fegato
- CVM
- As
ATTIVITA’ PROFESSIONALI CANCEROGENE
PER ORGANO BERSAGLIO
(Gruppo 1-IARC)
Pelle
- Produzione di gas dal carbone (IPA?)
- Produzione di coke (IPA?)
Cavità nasali
- Produzione di scarpe e stivali
- Produzione di mobili (legni esotici?)
- Produzione di alcol propilico
Polmone
- Produzione di alluminio
- Produzione di coke (IPA?)
- Estrazione di ematite (radon?)
- Fonderia di ferro e acciaio
- Esposizione ad acidi (H2SO4)
- Verniciatura
Vescica
- Produzione di alluminio (IPA?)
- Produzione di auramina e fucsina (aa?)
- Produzione di gas dal carbone (IPA?)
- Industria della gomma
- Verniciatura
DIAGNOSI EZIOLOGICA DI
TUMORE PROFESSIONALE
E’ sempre di probabilità, mai di
certezza, e si basa su:
1. Valutazione qualitativa e quantitativa
dell’esposizione
2. Valutazione della plausibilità
biologica del tumore (tipo istologico e
sede, periodo di latenza, incidenza)
3. Presenza di altri segni di patologia
professionale nello stesso individuo o di
altri tumori nello stesso gruppo (facolt.)
4. Fattori di rischio extra professionali,
genetici o acquisiti (facolt.)

5. Determinazione della probabilità
della causalità (o concausalità)
CLINICA DEL TUMORE POLMONARE
PROFESSIONALE
Requisiti per la diagnosi:
Anamnesi: Modalità e durata dell’esposizione prof. e
del fumo
Sintomi: Tosse, emottisi, perdita di peso, stanchezza,
dispnea, segni da compressione (laringeo, frenico, ecc.)
Segni: massa all’Rx/TAC torace, infiltrato polm.,
atelettasia, adenopatia ilare/mediastinica.
Diagnosi: citologia escreato, broncoscopia, biopsia
transtoracica, toracotomia.
Diagnosi precoce: efficacia non dimostrata (Rx e/o
citologia periodici non migliorano la sopravvivenza)
Suscettibilità: attivazione di oncogeni (ras, mic, ecc.),
inattivazione di geni soppressori (p53, rb, ecc.), e
polimorfismo del cit. P450 (CYP1A).
Esami di laboratorio poco indicativi e aspecifici.
Istologia:
1. Ca. epidermoide
(a cellulesquamose)
2. Adenocarcinoma (amianto?)
3. A piccole cellule (BCME)
4. A larghe cellule
Terapia: Come per le forme comuni (chirurgia,
radioterapia, chemioterapia
Sopravvivenza media: 10-13% a 5 anni
MESOTELIOMA DA AM IANTO
GENERALITA’
Incidenza: 1-10 casi/milione/anno (tutti i casi)
Sede: pleura, peritoneo, pericardio, mediastino
Istologia: (non distinguibile dalle forme spontanee)
- epiteliale
- fibroso
- bifasico
Esposizione: professionale o ambientale
Tempo di latenza medio: 30 anni (fino a 60 anni)
Fibre responsabili: crocidolite, amosite, crisotilo,
antofillite, tremolite, erionite
Dimensioni critiche: > 8 um (lunghezza) e < 1.5 um
(diametro)
Dose-risposta: non chiara o assente
Meccanismo:
-cancerogeno iniziante
-specie reattive dell’ossigeno
(radicali liberi)
-misto
CLINICA DEL MESOTELIOMA PLEURICO
Requisiti per la diagnosi:
Anamnesi: Modalità e durata dell’ esposizione
professionale
Sintomi: Dolore toracico persistente, tosse secca,
perdita di peso (dispnea, febbre, invasione/compressione,
sindr. di Horner).
Segni: sfregamento pleurico, emottisi (rara),
versamento pleurico all’Rx torace/TAC con ispessimenti o
noduli pleurici dopo toracentesi.
Diagnosi: biopsia transtoracica o
toracotomia/toracoscopia con biopsie multiple. Citologia
poco diagnostica.
Diagnosi differenziale: talora difficile (metastasi
pleuriche, adenoca.).
Suscettibilità: non dimostrata.
Esami di laboratorio non indicativi e aspecifici.
Terapia: Come per le forme comuni (chirurgia,
radioterapia, chemioterapia, instillazione pleurica di
composti radioattivi (oro) (fasi precoci).
Sopravvivenza media: 25% a 1 anno
Prognosi: migliore per le forme epiteliali, età < 65,
pz. chirurgici.
TUMORI VESCICALI DA AMINE AROMATICHE
Prima segnalazione: nel 1895 Rehn osservo’ che 4
suoi pazienti con tumore lavoravano nella stessa fabbrica
 tumori da “anilina”
Prima evidenza sperimentale: cancerogenicità del 4ABP nel ratto (Walpole et al. 1952) e nel cane (Walpole et
al. 1954).
Successivamente anche benzidina, 2-NA ed altre aa
furono dimostrate essere cancerogene nell’animale.
Prima evidenza epidemiologica: cancerogenicità di
benzidina e 2-NA (Case, 1954) e di 4-ABP (Melick, 1955)
.
Selettività d’organo: - vescica (uomo, cane, coniglio e
hamster)
- fegato (ratto e topo)
Meccanismo:
cancerogeno genotossico indiretto
Attivazione metabolica (N-idrossilazione) dell’aa da parte
del sistema delle ossidasi a funzione mista-MFOS
(citocromo P450)

coniugazione dell’N-idrossilamina con l’acido glucuronico
ed escrezione renale

idrolisi acida (o via -glucuronidasi) del
coniugato con liberazione dell’idrossilamina

trasformazione dell’idrossilamina nell’intermedio
elettrofilo (cancerogeno finale) ed attacco del
DNA
Duplice ruolo dell’N-acetiltransferasi (NAT):
1. Detossifica l’aa nel fegato (N-acetilazione)
2. Attiva l’idrossilamina nella vescica (0-acetilazione)
CLINICA DEL TUMORE VESCICALE
DA AMINE AROMATICHE
Requisiti per la diagnosi:
Anamnesi: Modalità e durata dell’esposizione prof. e
del fumo
Sintomi: ematuria macroscopica (80%) e sintomi
vescicali (disuria, poliuria, nicturia)
Segni: ematuria micro. (anemia)
Diagnosi: citologia, urografia, cistoscopia, biopsia
transuretrale
Diagnosi precoce: citologia Latenza: > 20 anni
Suscettibilità: espressione di oncogeni ras e mic,
mutazione del p53, ecc.
Esami di laboratorio poco indicativi e aspecifici.
Istologia: squamoso(8%), adenoca.(2%) e di
transizione(90%)
Terapia: - resezione transuretrale + chemioter.
intravescicale
(carc. in situ e forme superficiali)
- resezione vescicale parziale o totale (ca.
vescicale)
- chemioteratia (forme metastatiche)
(radioterapia preoperatoria controversa)
Sopravvivenza media: (dipende dallo stadio piu’ che
dall’istologia)
-buona nelle forme superficiali
-40-50% nelle forme con invasione muscolare
-10-17 % nelle forme pelviche
- bassa in quelle metastatiche
ANGIOSARCOMA EPATICO DA CVM
Prima segnalazione: nel 1974 si osservarono i primi
casi a Luisville (Kentucky, USA) tra addetti alla
polimerizzazione del cloruro di vinile monomero
(CHCl=CH2).
Successivamente fu dimostrato essere cancerogeno
nell’animale.
Latenza: 20 anni
Selettività d’organo: fegato nell’uomo (fegato ed altri
tessuti nell’animale)
Meccanismo: cancerogeno genotossico indiretto
Attivazione metabolica (epossidazione) del CVM
nell’epatocita da parte del sistema delle ossidasi a
funzione mista-MFOS
(citocromo P450, CYP2E1)

passaggio dell’epossido (o di altro metabolita elettrofilo)
nella cellula endoteliale*

attacco dell’epossido (o altro metabolita
elettrofilo) al DNA e trasformazione
della cellula endoteliale

angiosarcoma
* Reattività/stabilità ottimale del cancerogeno
CLINICA DELL’ANGIOSARCOMA EPATICO
Requisiti per la diagnosi:
Anamnesi: Modalità e durata dell’esposizione a CVM,
As e Thorotrast (1930-1955)
Sintomi: dolore all’addome superiore destro, perdita
di peso
Segni: epatomegalia e dolorabilità (ascite, ittero,
splenomegalia, cachessia, angiomi ragniformi). All’Rx
varici esofagee, alterazioni diaframmatiche a dx
(innalzamento, atelettasia polm., versamento, ecc.)
Diagnosi: arteriografia epatica, biopsia epatica
(ecografia, scintigrafia)
Diagnosi precoce: TAC/ecografia (obiettività e funz.
epatica poco sensibili e specifici),
Esami di laboratorio: fuzionalità epatica alterata ( FA,
GOT, GPT, LDH,  albumina), anemia ipocromica,
leucocitosi, trombocitopenia. Antigeni embriofetali e virali
negativi.
Terapia: Come per le forme comuni
- epatectomia parziale (in assenza di fibrosi)
- hemioterapia (regressione temporanea)
- trapianto
Sopravvivenza media/prognosi:
- 6 mesi alla diagnosi
> 50% delle diagnosi sono post-mortem
TUMORI EMATOLOGICI PROFESSIONALI
Agenti: benzene, radiazioni ionizzanti, ossido di etilene ?)
Radiazioni ionizzanti:
Prime segnalazioni: anni ‘30-’50 nei radiologi.
Aumento dose-dipendente delle leucemie mieloidi,
acuta e cronica, in esposti (radiologi e sopravvissuti a
esplosioni atomiche)
Rischio: 1-2 casi/milione/anno/centigray (400 cGy sono
letali)
Periodo di latenza: 8-18 anni
Benzene:
Prima segnalazione: nel 1928 descritto il primo caso di
leucemia acuta non linfoblastica.
A concentrazioni di 100-200 ppm induce pancitopenia e
anemia aplastica in 10-20% dei soggetti. La leucemia è
spesso preceduta da citopenia o anemia.
Non è sicuro che il benzene possa causare forme
croniche, linfatiche o mieloidi.
Meccanismo: attivazione metabolica da parte del CYP2E1
a metaboliti emotossici.
Ossido di etilene
Alcuni studi segnalano un aumento di incidenza di
leucemie in professionalmente esposti durante la
produzione e in operazioni di sterilizzazione. Gruppo 1IARC.
NORMATIVA
E
CONSIDERAZIONI
FINALI
D.L.vo 626/94
Titolo VII
Art.60-72 Protezione da agenti cancerogeni
• Capo 1 (art. 60-61) Campo di applicazione e
definizioni
• Capo 2 (art. 62-68) Obblighi del datore di
lavoro
• Capo 3 (art. 69-72) Sorveglianza sanitaria
Concetti principali:
Sostituzione o sistema chiuso o riduzione
dell'esposizione "al piu' basso valore
tecnicamente possibile"
Valutazione del rischio
Misure tecniche, organizzative, procedurali
Misure igieniche
Informazione e formazione
Sorveglianza sanitaria
Registrazione dei tumori
Allegato VIII
Elenco di sistemi, preparati e
procedimenti
• Produzione di
auramina.
• Lavori che
espongono alle
polveri, fumi e
nebbie durante il
• Lavori che
raffinamento del
espongono agli
nichel a
IPA presenti nella
temperature
fuliggine, nel
elevate.
catrame, nella
pece, nel fumo o
nelle polveri di
• Processo agli
acidi forti nella
carbone.
fabbricazione di
alcol propilico.
Art. 71.
Registrazione dei tumori
• Obbligo, per tutti
i medici, di
trasferimento dei
dati clinici
all'ISPESL.
• Obbligo per
l'ISPESL di
tenere un
archivio
nominativo.
• Delega ai Ministeri
della sanità e del
lavoro per la
definizione dei
sistemi informativi
e delle modalità di
registrazione e
trasmissione dei
dati.
•
Informazione alla
CE, a richiesta,
sui dati del
Registro.
CONCLUSIONI
1. L'uso degli animali da esperimento
per la valutazione del rischio cancerogeno
per l'uomo presenta limiti oggettivi, ma
rimane l'unico modo per sostituire o
integrare i dati epidemiologici mancanti o
inadeguati. Inoltre, può essere applicato ai
nuovi composti molto prima che essi
diventino di rilevanza professionale.
2. E' possibile migliorare la valutazione
qualitativa e quantitativa del rischio
cancerogeno per i lavoratori mediante
un'attenta valutazione, caso per caso, di
tutti i dati di esposizione, epidemiologici e
sperimentali disponibili.
3. L'evidenza attualmente disponibile
dimostra che esistono diversi tipi di
cancerogeni, alcuni con dose-soglia, altri
no. I tumori professionali sembrano
appartenere prevalentemente alla
seconda categoria e pertanto è importante
limitare al massimo l'esposizione dei
lavoratori.