(ACE-I) nello scompenso

SCOMPENSO CARDIACO
►1-2% dell’intero costo sanitario del mondo occidentale. Lo scenario dello
scompenso può ben essere rappresentato come “fenomeno iceberg”. 22
milioni di persone soffrono di questa sindrome con una prevalenza del 2-5%
per gli over 45.
► Europa. In Europa ci sono circa 700 milioni di persone di cui almeno 10
milioni sono affetti da scompenso cardiaco. Circa la metà di loro moriranno
entro i prossimi 4 anni. Muoiono circa 300.000 persone ogni anno per
scompenso.
► ITALIA: 1 milione di persone affette da scompenso. Nel 30% dei casi
sono persone oltre i 65 anni e la maggior causa è la cardiopatia ischemica.
Ci sono circa 170 mila ospedalizzazioni ogni anno. Incidenza: 1 nuovo
caso ogni 1000 persone. Ogni anno la percentuale sale del 10%. In Italia il
costo totale a causa dello scompenso è stimato essere circa 1,4% della spesa
nazionale per la sanità.
Alcune cause dello scompenso
cardiaco
•
•
•
•
•
•
•
Danni cardiaci da postinfarto
Cardiomiopatie congenite
Valvulopatie
Coronariopatie
Aritmie cardiache
Pericarditi
Ipertensione
Lo scompenso è caratterizzato dall’incapacità
del cuore di soddisfare le richieste di
ossigeno dei vari tessuti dell’organismo.
SCOMPENSO CARDIACO – INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
Incapacità cronica del cuore di pompare sufficiente sangue in relazione alla
richiesta. Principali cause: IPERTENSIONE e MALATTIA CORONARICA
(nel post-infarto).
Ventricolo
ipertrofico
Nello scompenso diminuisce la capacità del ventricolo sinistro di pompare il
sangue ossigenato. Diminuisce anche la capacità del ventricolo destro di
pompare sangue nell’arteria polmonare. Questo “scompenso” porta a
cambiamenti morfologici del ventricolo sinistro: ipertrofia
Insufficienza
contrattile cardiaca
Decremento
gittata cardiaca
Incremento resistenze
periferiche
Iperattività adrenergica
compensatoria
Attivazione sistema
Renina-AngII
Ipofusione renale
Aumento
aldosterone
Incremento riassorbimento
tubulare di Na
Incremento pressione
diastolica ventricolare
Decremento filtrazione
glomerulare
Incremento pressione
venosa
Il ventricolo sinistro NON riesce a svuotarsi completamente
→ c’è ristagno di
fluidi a
livello polmonare → edema. Per superare questa carenza, si ha attivazione del
sistema simpatico → effetto cronotropo ed inotropo positivo → aumento del lavoro del
Circolo vizioso per attivazione del sistema simpatergico e del
sistema renina-angiotensina.
cuore;
Cambiamenti morfologici: ipertrofia venticolare sinistra che, progredendo, porta a
dilatazione del ventricolo = ↑ della tensione sulle pareti del ventricolo = il ventricolo si
stira = ↓ forza di contrazione sistolica = minore gittata = ↓ pressione sistolica = ↑
catecolamine = ↑ resistenze periferiche, post-carico e ritenzione idrosalina.
 Noradrenalina
 Angiotensina II
IPERTROFIA, APOPTOSI, ISCHEMIA,
ARITMIE, RIMODELLAMENTO, FIBROSI
Ipertrofia cellulare
Progressiva disfunzione del ventricolo
MORTALITA’
SCOMPENSO CARDIACO
INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
L’aumento dell’attività del sistema nervoso simpatico inizialmente
aiuta il mantenimento della pressione sanguigna e dell’ “output”
cardiaco aumentando il “rate” e la contrattilità cardiaca e le
resistenze vascolari sistemiche e diminuendo l’escrezione di sali
e acqua. Nel tempo però il perdurare di un’esaltata attività
simpatica contribuisce alla patofisiologia dello scompenso e alla
progressione delle correlate patologie miocardiche.
Normal
Compensatory
hypertrophy
Dilated
cardiomyopathy
Rimodellamento del ventricolo nel post-infarto
del miocardio e scompenso cardiaco
 Il
rimodellamento del ventricolo è una risposta al
danno cardiaco, nel post-infarto come nello scompenso
cardiaco
 L’ipertrofia
dei miociti insieme ad un’eccessiva
produzione di collagene, sono eventi chiave
 L’intervento
di segnali neuro-ormonali gioca un
ruolo importante nella progressione del rimodellamento
 Farmaci
che migliorano l’esito clinico sembra
agiscano, in gran parte, proprio sul rimodellamento
cardiaco, riducendo gli effetti neuroormonali
SINTOMI
Dispnea (sintomo cardine dello scompenso: sensazione
soggettiva di difficoltà respiratoria in seguito ad aumento del
lavoro respiratorio). La presenza ed il grado di dispnea da
sforzo definiscono la gravità dello scompenso.
Ortopnea, o respiro-corto da sdraiati
Astenia
Edema delle caviglie, gambe e mani, epatomegalia,
turgore giugulare (segni di congestione venosa)
Versamento pleurico
Affanno dopo uno sforzo (anche lieve)
Tosse secca
Cianosi, o labbra ed estremità delle dita bluastre per
carenza di ossigeno
Battito cardiaco veloce od irregolare
Comportamento alterato, come da mancanza di riposo,
confusione e diminuzione dell’attenzione e concentrazione
SINTOMI
 Dispnea (sintomo cardine dello scompenso: sensazione soggettiva di
difficoltà respiratoria in seguito ad aumento del lavoro respiratorio). La
presenza ed il grado di dispnea da sforzo definiscono la gravità dello
scompenso.
L’importantissima classificazione della New York Heart Association
identifica 4 Classi di scompenso cardiaco:
Classe I (NYHA I): nessuna limitazione all’attività fisica;
assenza di dispnea, astenia, palpitazioni
Classe II (NYHA II): lieve limitazione dell’attività fisica
con presenza di dispnea, affaticamento, palpitazioni, angina per le
attività abituali
Classe III (NYHA III): marcata limitazione dell’attività
fisica, con dispnea al minimo sforzo
Classe IV (NYHA IV): dispnea anche a riposo, aumento
dei sintomi ad ogni minima attività.
OBIETTIVI TERAPEUTICI NEL TRATTAMENTO
CRONICO DELLO SCOMPENSO CON FARMACI
CARDIOTONICI
1. Miglioramento della funzione cardiaca sia a
riposo che sotto sforzo
2. Miglioramento dell’efficienza cardiaca
3. Prevenzione delle complicanze in termini di
danno agli organi periferici
4. Miglioramento della qualità della vita
ma soprattutto…….
5. Aumento della sopravvivenza!!!
LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLO
SCOMPENSO CARDIACO
La terapia allo stato attuale permette nella maggior parte dei
casi una riduzione, completa o parziale, dei sintomi. In
aggiunta alla riduzione di morbilità (frequenza di una malattia in una
popolazione), si è ottenuta una significativa diminuzione di
mortalità.
L’eliminazione della causa, nei casi in cui ciò è possibile,
può normalizzare la disfunzione cardiaca, mentre il trapianto
cardiaco costituisce un’alternativa per una ristretta
minoranza di pazienti.
Gli approcci terapeutici allo scompenso cardiaco sono
potenzialmente multipli e includono misure generali, una
terapia farmacologica, device e interventi chirurgici.
Trattamento farmacologico dello
scompenso cardiaco
• Diminuzione del precarico: diuretici, ACE-I;
• Diminuzione del postcarico: ACE-I, sartani;
• Diminuzione della frequenza cardiaca con
miglioramento del riempimento: β-bloccanti;
• Aumento della forza di contrazione:
digossina ed altri inotropi positivi
Insufficienza
contrattile cardiaca
Decremento
gittata cardiaca
Incremento resistenze
periferiche
Iperattività adrenergica
compensatoria
Attivazione sistema
Renina-AngII
Ipofusione renale
Aumento
aldosterone
Incremento riassorbimento
tubulare di Na
diuretici
Incremento pressione
diastolica ventricolare
Decremento filtrazione
glomerulare
Incremento pressione
venosa
1
Riassorbimento del Na+ nel tubulo contorto prossimale
(Na/K-ATPasi)
2
Meccanismo dell’anidrasi carbonica: riassorbimento
dei carbonati nel tubulo contorto prossimale
3
Meccanismo a controcorrente: recupero di Na per
trasporto attivo nell’ansa di Henle
4
Cotrasporto Cl dipendente di ioni Na
e K nell’ansa di Henle (Na-Cl-2Cl)
5
Cotrasporto di ioni Na e Cl nel primo
tratto del tubulo contorto distale
Aldosterone stimola il riassorbimento
di Na e Cl nel tratto terminale del
tubulo contorto distale
6
Na
1
Na+
DIURETICI
Spironolattone
-
-
+
-
2
H+
5
Na+
Na+
K+
2Cl-
Na+
3
Risparmiatori
di K
(Amiloride)
Tiazidi
Inibitori
dell’anidrasi
carbonica
+
Diuretici osmotici e sali
acidificanti
Modificano il contenuto del
filtrato
Aldosterone
4
-
6
Cl-
-
K+
Na+
Diuretici
dell’ansa
7
H2 O
DIURETICI
 I diuretici aumentano la diuresi (escrezione di Na+ e
acqua) riducono l’edema
 Diminuendo la quantità di Na+ e acqua, i diuretici
riducono i sintomi dello scompenso come il fiato corto, il
gonfiore alle gambe, caviglie e piedi
 Diminuiscono il precarico (ritorno venoso al cuore)
diminuendo quindi la sintomatologia dello scompenso
 Attivazione neuroormonale di risposta: aumento
rilascio noradrenalina, Angiotensina II, renina
DIURETICI DELL’ANSA
FUROSEMIDE (LASIX)
 Sono i più potenti: 15-20% di escrezione di sodio presente nel filtrato
 agiscono sul segmento spesso del tratto ascendente dell’ansa di Henle
inibendo il trasporto di NaCl per inibizione del cotrasportatore
Na/K/2Cl
 Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale!
DIURETICI TIAZIDICI
IDROCLOROTIAZIDE
 Sono meno potenti della furosemide (max 5%): agiscono inibendo
il
cotrasportatore Na/Cl nel tubulo contorto distale.
 Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale!
 L’associazione di diuretici dell’ansa e tiazidici aumenta la diuresi e
può essere utile in pazienti con insufficienza cardiaca cronica severa ed
edema resistente (NYHA III-IV). NB: monitoraggio K
SPIRONOLATTONE
Lo spironolattone (ALDACTONE) è un antagonista
competitivo dell’aldosterone. Recentemente, un ampio
studio randomizzato e controllato verso placebo, il
Randomised Aldactone Evaluation Study (RALES), è stato
interrotto prematuramente per la riduzione di mortalità
statisticamente significativa riscontrata nel gruppo dello
spironolattone (Aldactone).
CHI DOVREBBE ESSERE MESSO IN TERAPIA CON LO
SPIRONOLATTONE?
I pazienti già in terapia con un diuretico, un ACE inibitore ed
eventualmente digossina, che siano in classe III o IV NYHA,
dovrebbero essere valutati per il trattamento con basse dosi di
spironolattone (25 mg, per bocca, una volta al giorno). È essenziale un
attento monitoraggio della chimica plasmatica
CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIURETICI ?
Pazienti con segni di ritenzione idrica e di sodio, edemi
periferici, edema polmonare o con pressione venosa giugulare
elevata dovrebbero ricevere una terapia diuretica.
Anche i pazienti con affanno senza questi segni probabilmente
ottengono una risposta sintomatica con i diuretici rispetto a
qualsiasi altro trattamento.
Note:
Ogni paziente con disfunzione ventricolare sistolica sinistra
trattato con un diuretico dovrebbe essere anche trattato con un
ACE inibitore (in assenza di controindicazioni specifiche), anche
se i sintomi e i segni di insufficienza cardiaca si risolvono con la
terapia diuretica.
DIURETICI
Agiscono riducendo il “precarico” (volume & pressione ventricolare di
riempimento)
Dell’Ansa: furosemide, bumetanide, torsemide.
Tendono a dare iponatremia e ipokalemia
Tiazidici: agiscono a livello del tubulo convoluto distale. Usati in casi di
scompenso lieve. I tiazidici divengono inattivi ad una filtrazione
glomerulare al di sotto di 30 ml/minuto. I tiazidici manifestano effetto
sinergico con i D. dell’ansa.
Risparmiatori di K+: agenti a livello del dotto collettore, sono:
Inibitori dei canali del Na- amiloride, triamterene
Aldosterone antagonisti- spironolattone, canrenone (LUVION).
Piuttosto che da soli sono utilizzati in associazione con gli altri diuretici
per limitare le perdite di Mg2+ e K+.
La maggioranza dei pazienti richiede i D. per mantenere una adeguata
volemia. L’uso dei D. deve essere ben valutato in caso di insufficienza
renale. Spesso per uso cronico di D. si può andare incontro a fenomeni
di resistenza dovuti a varie cause.
Effetti Indesiderati: iponatremia, ipokalemia, alcalosi metabolica, ipo-Mg.
Insufficienza
contrattile cardiaca
Decremento
gittata cardiaca
Incremento resistenze
periferiche
Iperattività adrenergica
compensatoria
Incremento pressione
diastolica ventricolare
ACEI
Attivazione sistema
Renina-AngII
Ipofusione renale
Aumento
aldosterone
Incremento riassorbimento
tubulare di Na
Decremento filtrazione
glomerulare
Incremento pressione
venosa
ACE-Inibitori (ACE-I) nello scompenso

ACE: enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (AngII).
Presente nel letto capillare soprattutto polmonare.
Renina: enzima proteolitico presente in vari organi, soprattutto rene.
Sintetizzata da cellule muscolari lisce modificate dell’arteriola afferente: apparato
Iuxta-glomerulare. Aumenta in seguito a stimolo b1 adrenergico, diminuzione
pressione arteriosa, diminuito riassorbimento di Na dal tubulo distale.
Angiotensina II
• Potente
vasocostrittore: sia azione diretta su cellule
muscolari lisce vascolari che indiretta per aumento
liberazione noradrenalina (effetto pregiunzionale).
• Stimola anche la sintesi di noradrenalina. ↑ uptake di
NA.
• Potente agente del rimodellamento vascolare e
cardiaco = Ipertrofia dei miociti e muscolari vascolari.
• RENE: vasocostrizione arteriola EFFERENTE;
inibisce il rilascio di renina. Stimola liberazione
aldosterone
 ANG II
ACE-I
RIMODELLAMENTO
VASCOLARE
RIMODELLAMENTO
CARDIACO
ACE-I NELLO SCOMPENSO
Responsabili del rimodellamento
ventricolo sx
Chininasi II
bradichinina
VASODILATAZIONE
PROSTAGLANDINE
tPA
frammenti inattivi
ACE-I NELLO SCOMPENSO
Se aggiunti ad una terapia con diuretici, gli ACE-inibitori riducono i sintomi
e i segni dell’insufficienza cardiaca e migliorano la capacità di lavoro del
cuore. Inoltre rallentano la progressione dell’insufficienza cardiaca da uno
stadio sintomatico o gravemente sintomatico ad uno asintomatico (NYHA I).
Un grande numero di studi controllati e randomizzati hanno evidenziato che
gli ACE-inibitori riducono il numero di ricoveri ospedalieri dovuti al
peggioramento dell’insufficienza cardiaca e l’ospedalizzazione per altre
cause.
ACE-I NELLO SCOMPENSO
Mortality
Trial
ACEI
Controls
RR (95% CI)
CONSENSUS I
39%
54%
0.56 (0.34–0.91)
SOLVD (Treatment)
35%
40%
0.82 (0.70–0.97)
SOLVD (Prevention)
15%
16%
0.92 (0.79–1.08)
Chronic CHF
IMPORTANTE: gli ACE-inibitori migliorano la sopravvivenza in
pazienti con diversi gradi di insufficienza cardiaca (SOLVD-T,
CONSENSUS-1).
CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON ACEI?
In assenza di specifiche controindicazioni, tutti i
pazienti
con
insufficienza
scompenso
ventricolare
cardiaco
dovuto
sistolica
a
sinistra
dovrebbero essere presi in considerazione per il
trattamento con ACE-inibitori.
Nota: questa raccomandazione include i pazienti
asintomatici e quelli resi tali dopo terapia con
diuretici. Il trattamento con ACE-inibitori è indicato
oltre che per i benefici sui sintomi
miglioramento della prognosi.
anche per il
ACE-I NELLO SCOMPENSO
ACE-I: agiscono sull’enzima ACE che converte l’angiotensina I in
angiotensina II. Angiotensina II ha attività vasocostrittive e promuove la
ritenzione di Na e acqua, regolando conseguentemente l’emodinamica
renale e il release di aldosterone.
Angiotensina II stimola inoltre, direttamente/indirettamente, il release di
catecolamine (> eff. aritmogenico), la morte dei miociti ed i fenomeni di
rimodellamento cardiaco tipici dei pazienti con scompenso.
ACE-I: captopril, enalapril, ramipril, lisinopril, quinapril, fusinopril.
Gli ACE-I inducono vasodilatazione venosa e arteriosa. Si ha riduzione
delle resistenze arteriose polmonari e sistemiche, la pressione media
arteriosa rimane inalterata o diminuisce mentre generalmente non è
modificato il ritmo cardiaco.
Gli ACE-I, diversamente da altri vasodilatatori, limitano l’abilità renale di
regolazione della pressione di filtrazione glomerulare a causa di un loro
selettivo effetto sul tono delle arteriole efferenti.
Si può avere una moderata iperkalemia.
Insufficienza
contrattile cardiaca
Decremento
gittata cardiaca
Incremento resistenze
periferiche
Iperattività adrenergica
compensatoria
Incremento pressione
diastolica ventricolare
Sartani
Attivazione sistema
Renina-AngII
Ipofusione renale
Aumento
aldosterone
Incremento riassorbimento
tubulare di Na
Decremento filtrazione
glomerulare
Incremento pressione
venosa
SARTANI
LOSARTAN
VALSARTAN
IRBERSARTAN
CANDESARTAN
Antagonisti NON peptidici
selettivi
• Losartan
è prototipo degli
antagonisti AT1. Antagonista
competitivo. Si lega con alta affinità al recettore ed è molto selettivo.
•FARMACOCINETICA: 34% biodisponibilità, Legame proteine
98%, Tempo di picco plasmatico 1 ora, Emivita 2 ore: metabolita
attivo (emivita 6-9h). Escrezione per entrambi: renale e biliare
• Insufficienza cardiaca: effetti benefici emodinamici per trattamenti
brevi e prolungati. Benefici sulla mortalità e morbidità.
Es. studio ELITE: 50mg/die Losartan vs 50mg x 3/die captopril in
pazienti over 65 con scompenso II-IV.
Funzione migliorata per entrambi (sovrapponibile)
Minori effetti collaterali per Losartan (tosse, angioedema)
CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON ANTAGONISTI DELLA AngII?
I pazienti indubbiamente intolleranti agli ACE inibitori (soprattutto
a causa della tosse) dovrebbero essere considerati per il
trattamento con un antagonista dei recettori dell’angiotensina II.
Insufficienza
contrattile cardiaca
Decremento
gittata cardiaca
b-bloccanti
Incremento resistenze
periferiche
Iperattività adrenergica
compensatoria
Attivazione sistema
Renina-AngII
Ipofusione renale
Aumento
aldosterone
Incremento riassorbimento
tubulare di Na
Incremento pressione
diastolica ventricolare
Decremento filtrazione
glomerulare
Incremento pressione
venosa
BETA BLOCCANTI
L'iperattività
del sistema simpatoadrenergico, insieme a quella del
sistema renina-angiotensina, protratta nel tempo, causa il progressivo
peggioramento dell'insufficienza cardiaca.
 L'attivazione simpatica svolge un ruolo diretto nella fisiopatologia della
disfunzione cardiaca, tanto da influenzarne la mortalità.
La terapia beta-bloccante nel tempo permette un miglioramento della
funzione di pompa e quindi del decorso clinico.
 Il carvedilolo è uno dei beta-bloccanti di terza generazione che insieme
al celiprololo, labetalolo e bucindololo svolge anche un'azione vasodilatatrice
periferica.
Antagonista b1
CARVEDILOLO
Antagonista selettivo a1
BETA BLOCCANTI
Sebbene quasi inaspettatamente, l’uso dei b-BLOCCANTI ha fatto riportare una
serie di importanti successi nella cura dello scompenso. Benchè all’inizio
della somministrazione i b-BLOCCANTI inducano una riduzione della
funzionalità sistolica (Frazione di Eiezione EF), entro i 4 mesi successivi
l’EF ricupera oltre i livelli iniziali. Ciò potrebbe dipendere non tanto dagli
effetti emodinamici diretti dei b-BLOCCANTI ma piuttosto dalla prevenzione
degli effetti avversi, b-mediati, di noradrenalina sul miocardio.
I b-BLOCCANTI inducono miglioramento della sintomatologia, decremento
della progressione clinica, riduzione della ospedalizzazione, della
mortalità e della mortalità per morte improvvisa.
Tali risultati probabilmente dipendono da:
1. Azione antiaritmica.
2. Azione anti-rimodellamento
3. Miglioramento del metabolismo miocardico.
4. Riduzione stress ossidativo nel miocardio
Carvedilolo: antagonista b-/a1-adrenergico non selettivo/selettivo. Approvato
FDA.
Bisoprololo, metaprololo
I b-BLOCCANTI sono farmaci di prima scelta in pazienti con EF < 35% e NYHA
II/III.
b-bloccanti NON
selettivi
PROPANOLOLO
b1-bloccanti
selettivi
b-bloccanti NON
selettivi con
ISA
ATENOLOLO,
PINDOLOLO
METOPROLOLO
BETAXOLOLO
  resistenze periferiche (vasorilasciamento)
 contrasta gli effetti aritmogeni dell’aumentata
attivazione simpatergica
 inibizione liberazione renina
 effetto antiossidante ed antiproliferativo
b-bloccanti
vasorilasciamento
periferico
LABETALOLO
CARVEDILOLO
NEBIVOLOLO
1. Antagonismo b1
2. Antagonismo a1
3. altro
CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON B-BLOCCANTI?
Al momento le evidenze dei trial clinici suggeriscono che i pazienti già trattati
con diuretici e/o digossina e un ACE inibitore con insufficienza cardiaca da
lieve a moderata (NYHA Classi II-IV), clinicamente stabile, causata da
disfunzioni del ventricolo sinistro, beneficiano del trattamento con b-bloccante.
I pazienti clinicamente instabili, che hanno necessità di terapia endovena (es.
diuretici, isotropi) non dovrebbero generalmente essere presi in considerazione
per essere trattati con un b-bloccante.
B-BLOCCANTI
REAZIONI
AVVERSE
Insufficienza
contrattile cardiaca
Inotropi,digitalici
Decremento
gittata cardiaca
Incremento resistenze
periferiche
Iperattività adrenergica
compensatoria
Attivazione sistema
Renina-AngII
Ipofusione renale
Aumento
aldosterone
Incremento riassorbimento
tubulare di Na
Incremento pressione
diastolica ventricolare
Decremento filtrazione
glomerulare
Incremento pressione
venosa
Glucosidi cardioattivi (digitalici)
digossina
Digitalis purpurea
Digossina (LANOXIN)
Effetti della digossina
Blocco della Na+-K+ATPasi e conseguente scarsa attività scambiatore
Na+/Ca2+
3Na+
Ca 2+
Scambiatore Na+/Ca2+
La digossina
si lega al sito
del K+
3Na+
ATP-asi
2K+
Ca 2+
Aumento
contrazione
Blocco Na+/K+ATP-asi = aumento Na+ = scambiatore Na+/ Ca2+inibito = aumento Ca 2+ intracellulare= aumento forza contrazione
DIGITALE
Inibizione
Na/K ATPasi
a. Aumento della forza di contrazione con aumento della funzione sistolica del
ventricolo sinistro.
b. L’aumento della contrazione miocardica porta a diminuzione del volume diastolico
e migliora così l’efficienza della contrazione (aumento della frazione di eiezione).
c. Il conseguente miglioramento della circolazione porta a riduzione dell’attivazione
del sistema adrenergico e di quello renina-angiotensina-aldosterone con riduzione
delle resistenze periferiche. Presi nel loro insieme questi effetti provocano
riduzione della frequenza cardiaca.
d. Aumento dell’attività colinergica a livello del nodo del seno e del nodo atrioventricolare con bradicardizzazione e riduzione della richiesta di ossigeno del
cuore.
FARMACOCINETICA
Biodisp
orale
T 1/2
Legame
prot
Escrez
extrarenale
Digitossina
90-100%
5-7gg
95%
70 %
Digossina
70-80%
36 h
25%
30 %
NB: la digossina è anche un metabolita della digitossina
Digossina (LANOXIN)
 Il 75% della dose somministrata per via orale è assorbita rapidamente. Ha
rapido inizio di azione quindi può essere utilizzata nelle emergenze
 Si lega poco alle proteine plasmatiche
 Ha elevata liposolubilità: passa la barriera ematoencefalica
 pochissimo metabolizzata; escrezione renale
 La digossinemia non deve superare i 2 ng/ml. In caso contrario si ha la
comparsa di una sindrome da intossicazione digitalica. Basso indice
terapeutico
Effetti collaterali della digossina
Gastroenterico
Anoressia, nausea, vomito, diarrea
Nervoso
Malessere, affaticamento, confusione, insonnia, disturbi della
visione (aloni intorno agli oggetti scuri)
Cardiaco
Palpitazioni, aritmie, sincope
• La tossicità da digitale è una delle reazioni avverse da farmaci che si riscontrano
più frequentemente
• L’indice terapeutico della digossina è molto stretto (1,0-2.0 ng/ml nel plasma,
dose 0.125-0.25 mg die)
• Fattori che influenzano la tossicità da digitale sono il rapporto massa
muscolare/peso corporeo e l’insufficienza renale.
• La tossicità della digossina può provocare morte per aritmie legate al
meccanismo d’azione (accumulo di Ca2+ intracellulare e rallentamento fino al
blocco della conduzione atrioventricolare) ed è aumentata in caso di ipokaliemia
• L’intossicazione da digossina si tratta con anticorpi antidigitalici; si può
somministrare K+ (in caso di ipokaliemia) o atropina (anti muscarinico).
CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIGOSSINA?
 Tutti i pazienti con scompenso cardiaco e fibrillazione atriale che devono
controllare la frequenza ventricolare
 Pazienti con scompenso cardiaco sintomatico severo o moderatamente
severo (NYHA Classe III o IV) che:
1. Rimangono sintomatici nonostante trattamento con diuretici e
ACE-inibitore
2. Sono stati ricoverati più di una volta per scompenso cardiaco
 Pazienti con scompenso cardiaco, in trattamento con diuretici ma che non
possono tollerare l’ACE-inibitore o l’antagonista dell’angiotensina II
Nota: è importante sottolineare che, nello scompenso, la digitale non è
un’alternativa all’ACE-inibitore, negli studi comparativi la digitale ha minor
efficacia sui sintomi e sul numero di ricoveri ospedalieri rispetto all’ACEinibitore. L’ACE-inibitore riduce la mortalità mentre per la digitale non c’è
questa evidenza.
DIG TRIAL: New Engl J Med, 1997
DIG trial
Il
trattamento
con
digossina NON aumenta la
sopravvivenza dei pazienti
trattati, ma diminuisce
l’ospedalizzazione
e
migliora la qualità della
vita (studio DIG , 1997)
Altri inotropi nel trattamento dello
scompenso cardiaco
• Sono stati sviluppati molti agenti inotropi, alcuni dei quali
anche con attività vasodilatativa. Tale farmaci danno un
miglioramento nella funzione emodinamica, nella
sintomatologia e nella capacità di compiere un esercizio
ma sembrano associati ad un aumento della mortalità,
probabilmente associata ad una attività proaritmica.
Dobutamina (β1-agonista, DOBUTREX),
• dopamina ad alte dosi (β1-agonista),
• inibitori delle fosfodiesterasi (milrinone, inamrinone,
vesnarinone );
Altre classi di farmaci nel trattamento
dello scompenso cardiaco
ANTICOAGULANTI: warfarin è raccomandato in pazienti con
fibrillazione atriale o pregressi fenomeni embolici, se esiste l’evidenza di
un trombo ventricolare sinistro o se la disfunzione ventricolare sinistra è
severa ed i ventricoli sono marcatamente dilatati.
ANTIARITMICI: Sebbene tali farmaci risultino efficaci nel prevenire le
aritmie ventricolari in pazienti con scompenso, questi sembrano associati
ad un aumentata mortalità, probabilmente in relazione ad un effetto
inotropo negativo. Amiodarone (CORDARONE) può rappresentare forse
l’unica eccezione in quanto unisce all’attività antiaritmica un effetto di
soppressione b-adrenergica.
VASODILATATORI DIRETTI A RAPIDA AZIONE: Sodio nitroprussiato
(vasi a capacitanza)
NYHA
Class
I
II
IV
III
Severe HF
Diuretici
ACE-I
b-Bloccanti
Consider use
Consider use
Digossina
Atrial fibrillation
Digossina
Consider use
Sinus rhythm
Spironolattone
Consider use
ARBs
Intolerant of ACE-I-cough or angioedema
Idralazina
Nitrati
Intolerant of ACE-I
Warfarin
Atrial fibrillation
Warfarin
Consider use in patients at high-risk of thromboembolism
Sinus rhythm
Da: Goodman&Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics
TRATTAMENTO PARENTERALE DI PRIMO INTERVENTO
DIURETICI- furosemide, dopamina
VASODILATATORI- nitroprusside di Na+, nitroglicerina
AGONISTI b-ADRENERGICI e DOPAMINERGICI- dopamina, dobutamina
INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI- inamrinone, milrinone