Sindrome Mieloproliferativa Acuta

DIAGNOSI E TERAPIA DELLE LEUCEMIE
ACUTE
e
DELLE SINDROMI MIELODISPLASTICHE
Giovanni Martinelli, MD
Istituto di Ematologia e Oncologia Medica
L. & A. Seràgnoli, Università degli Studi di Bologna
Definizione
Cos’è la leucemia acuta?
DEFINIZIONE
È una neoplasia maligna che origina nel midollo emopoietico da cellule staminali della
serie mieloide. Nel midollo esistono due grandi categorie (o serie ) di cellule:
la linfoide (che comprende un tipo di globuli bianchi, i linfociti, e le plasmacellule che da
essi originano) e
la mieloide ( detta anche non linfoide) che comprende in pratica tutti gli altri tipi di cellule
(globuli rossi, globuli bianchi, piastrine e loro precursori). Le cellule più immature di
entrambe le serie vengono chiamate blasti ed in condizioni normali sono meno del 5% di
tutte le cellule midollari.
Il termine acuta si riferisce alla rapidità di insorgenza dei sintomi e della progressione
della malattia che, se non curata, può condurre a morte in breve tempo, a differenza della
leucemia cronica il cui decorso è in genere molto meno tumultuoso. Esso non implica un
giudizio negativo. Il termine Leucemia proviene dal latino “Leucos” = BIANCO
Leucemia mieloide
ACUTA:
sangue periferico di una
donna di 22 anni che
mostra un grosso
aumento del buffy coat
(Hb 6.1 g/dL; GB 532 x
109/L, Plt 6 x 109/L)
Cos’è la leucemia acuta linfoide o mieloide?
DEFINIZIONE
A. Se la trasformazione tumorale riguarda i blasti della
serie linfoide si parla di leucemia linfoblastica acuta
(ALL);
B. Negli altri casi si parla di leucemia di leucemia
mieloide acuta (AML);
altri sinonimi per questa malattia sono leucemia mieloblastica acuta (AML)
o non linfoblastica acuta (ANLL) Nelle leucemie acute i blasti midollari sono in genere
superiori al 30%.
Cos’e una Sindrome Mielodisplastica (SMD)
Le Sindromi Mielodisplastiche (SMD) rappresentano un gruppo
eterogeneo di disordini ematologici acquisiti senza nessuna causa
apparente, caratterizzati da quadri clinici diversi tutti accomunati da
un'alterazione clonale irreversibile e progressiva della cellula staminale
totipotente che produce elementi finali funzionalmente e strutturalmente
deficitari
Sul piano clinico-laboratoristico sono caratterizzate da:
Anemia, leucopenia o piastrinopenia singola o combinate.
Quadri midollari in genere normo o ipercellulati con tipiche
alterazioni morfologiche (dismielopoiesi).
Elevata incidenza d'evoluzione in leucemia acuta.
Non rientrano nelle SMD
le condizioni morbose nelle quali le alterazioni dell'emopoiesi sono
collegate ad altre patologie ematologiche
•anemia megaloblastica da deficit di B12
•anemia megaloblastica da deficit di Ac. Folico
•anemie emolitiche, ecc..
e non
•anemia nelle malattie croniche quali artrite reumatoide e polimialgia
reumatica,
•malattie renali, epatopatie, le neoplasie, l'infezione da HIV,
l'esposizione a metalli pesanti
•l'abuso d'alcool
Varie Forme Di MDS
anemia refrattaria (AR),
anemia sideroblastica idiopatica acquisita (ASIA),
anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB),
anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (AREBt)
leucemia mielomonocitica cronica (LMMoC).
Come si presenta una
Sindrome Mieloproliferativa Acuta (AML o ANLL)
Le Sindromi Mieloproliferative acute(AML) rappresentano un gruppo
apparentemente omogeneo di disordini ematologici acquisiti senza
nessuna causa apparente ( Radiazioni ionizzanti, pregressa
chemioterapia, Radioterapia, Mutageni, etc) caratterizzati da quadri
clinici diversi tutti accomunati da:
1) un'alterazione clonale irreversibile e progressiva della cellula
staminale totipotente
2) che produce elementi finali funzionalmente e strutturalmente
deficitari
3) e che si accumulano nel midollo (blastosi)e/o nel sangue periferico.
ALL
DANNO GENETICO
ANLL o
AML
Come si presenta una
Sindrome Mieloproliferativa Acuta (AML o ANLL)
Le Sindromi Mieloproliferative acute(AML) si presentano:
Sul piano clinico-laboratoristico sono caratterizzate da:
1. Anemia,
2. Leucopenia, neutropenia, o leucocitosi (blasti) anche
elevatissima
3. o piastrinopenia singola o combinate associata o non
a DIC (diffuse intravascular coagulopathy)
4. Quadri midollari in genere ipercellulati con
sostituzione midollare totale da parte della
popolazione leucemica.
ASPETTI CLINICO MORFOLOGICI
ALL’ESORDIO
ANEMIA
ANEMIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Tachicardia
Tachipnea
Soffio sistolico
Pallore mucoso-cutaneo
Astenia
Angina
Etc.
PIASTRINOPENIA
PIASTRINOPENIA
Emorragia retinica in un paziente con LEUCEMIA MIELOIDE
ACUTA eD importante trombocitopenia.
Leucemia acuta:
papilloedema
causata da
malattia
meningeale.
Si osserva
indefinitezza del
margine del disco
con slargamenti
venosi ed
emorragie
retiniche
PIASTRINOPENIA + CID + infezione
Setticemia da meningococco: tipiche lesioni cutanee purpuriche
intorno alla caviglia in malattia acuta fulminante con coagulazione
intravascolare disseminata
PIASTRINOPENIA
Trombocitopenia: porpora cutanea addominale in sindrome
mielodisplastica. Le piastrine sono spesso funzionalmente anormali,
così come ridotte nel numero.
PIASTRINOPENIA
Leucemia
mieloide acuta:
petecchie
emorragiche che
ricoprono la
parte superiore
del torace e la
faccia in una
piastrinopenia
grave.
PIASTRINOPENIA
+ CID
Leucemia
mieloide acuta:
ecchimosi
marcate,
petecchie
emorragiche e
lividi sull’inguine
e sulla coscia
LEUCOPENIA-NEUTROPENIA
= INFEZIONI
(Batteriche e Funginee)
LEUCOPENIA-NEUTROPENIA
= INFEZIONI
Leucemia mieloide
acuta: sindrome di
Sweet (dermatosi
acuta febbrile) in
un uomo di 62 anni
con LAM M4:
pioderma bolloso.
Leucemia mieloide
acuta: (a) lesione
bollosa color
violaceo-nero con
eritema
circostante
causata da
infezione da
Pseudomanas
pyocyanea del
piede; (b) simile
infezione, ma
meno marcata, sul
dorso della mano
LEUCOPENIA-NEUTROPENIA
= INFEZIONI
LEUCOPENIA-NEUTROPENIA
= INFEZIONI
Leucemia mieloide acuta:
è stato isolato
Staphylococcus aureus
(a) da un'infezione
dell’orbita destra e
tessuto circostante e (b)
da un'ulcera necrotica
eritematosa della cute
LEUCOPENIA-NEUTROPENIA
= INFEZIONI
Leucemia mieloide
acuta: estesa cellulite
del collo e del mento
risultante da infezione
mista da streptococco e
candida, da prolungato
periodo di neutropenia
precedente alla
chemioterapia.
LEUCOPENIA-NEUTROPENIA
= INFEZIONI
ASPERGILLOSI
Leucemia mieloide acuta: questa
donna di 32 anni ha ricevuto
ripetuta chemioterapia per
malattia refrattaria. Sono visibili
tre cavità micotiche: (a)
radiografia; (b, c) scansioni di
tomografia computerizzata (TC).
[(b, c)
LEUCOPENIA-NEUTROPENIA
= INFEZIONI
ASPERGILLOSI
Leucemia mieloide acuta:
scansione TC che mostra
una lesione capsulata del
cervello nella zona
frontale destra, causata
da infezione da aspergillo
circondata da un'area
ipodensa causata
dall'infiammazione
Leucemia mieloide
acuta: (a) placche
di Candida albicans
della bocca, con
una lesione da
herpes simplex del
labbro superiore;
(b) placca da
candida nel palato
molle.
Leucemia mieloide acuta: (a, b)
immagini di risonanza magnetica
nucleare (RMN) che mostrano
multiple piccole opacità. La
paziente, una giovane ragazza di
23 anni, lamentava mal di testa e
diplopia. È stata diagnosticata
toxoplasmosi e la paziente (c) ha
risposto rapidamente alla terapia
anti-toxoplasma.
LEUCOPENIA-NEUTROPENIA
= INFEZIONI
(Batteriche e Funginee)
LEUCOCITOSI-NEUTROPENIA
= INFEZIONI + INFILTRAZIONE
INFILTRAZIONE LEUCEMICA
Leucocitosi:
Meningosi Leucemica
Leucemia acuta:
quest’uomo di 59 anni
ha un'asimmetria
facciale causata da
una paralisi del
motoneurone inferiore
destro del settimo
nervo cranico
(FACIALE) per
infiltrazione
meningeale
leucemica.
INFILTRAZIONE LEUCEMICA
Ipertrofia gengivale
Leucemia
mieloide acuta
tipo M5: (a, b)
infiltrazione
leucemica delle
gengive dà
origine al loro
ingrossamento e
ispessimento e a
parziale copertura
dei denti.
INFILTRAZIONE LEUCEMICA
CUTE: LEUCEMIDI
Leucemia mieloide
acuta sottotipo M5:
(a) multiple,
rilevate lesioni
eritematose
cutanee causate da
infiltrazione
leucemica
INFILTRAZIONE LEUCEMICA
LINFADENOPATIA
Leucemia
linfoblastica
acuta: marcata
linfoadenopatia
cervicale in un
bambino di 4
anni.
INFILTRAZIONE LEUCEMICA
LINFADENOPATIA
Leucemia acuta,
sottotipo a cellule T:
radiografie del torace
di un bambino di 4
anni che mostrano
(a) slargamento
mediastinico causato
da ingrossamento
timico;
INFILTRAZIONE LEUCEMICA
TESTICOLARE
Leucemia acuta:
tumefazione testicolare
ed eritema del lato
sinistro dello scroto
causati da infiltrazione
testicolare
CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE
1.
2.
3.
4.
5.
Morfolocici
Citochimici
Immunologici
Citogenetici
Molecolari
CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE
1.
2.
3.
4.
5.
Morfolocici
Citochimici
Immunologici
Citogenetici
Molecolari
CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE
1. Morfolocici
M0
M1
M2
M3 apl
M4
M5
M6
M7
Classificazione FAB
SOTTO
TIPO
NOME COMUNE
%
CASI
PEROX
M0
AML A MINIMA
DIFFERENZIAZIONE
3
NEG
M1
AML SENZA
MATURAZIONE
15-20
M2
AML CON
MATURAZIONE
LEUCEMIA ACUTA
PROMIELOCITICA
M3
M4
M4 Eo
LEUCEMIA ACUTA
MIELOMONOCITICA
LEUCEMIA ACUTA
MIELOMONOCITICA
Con eosinofili
SUDAN
NERO
GENI
ESTERASI
ASPECIFICA
CITO
GENETICA
NEG
NEG (*)
INV(3Q26)
T(3;3)
EVI 1
POS
POS
NEG
25-30
POS
POS
NEG
T(8;21)
T(6;9)
AML1-ETO
DEK-CAN
20
POS
POS
NEG
T(15,17)
T(11;17)
T(5;17)
PML-RARa
PLZF-RARa
NPM-RARa
11q23
INV(3q26)
T(3;3)
T(6;9)
MLL
DEK-CAN
EVI 1
INV(16)
T(16;16)
CBFb-MYH11
11q23
T(8;16)
MLL
MOZ-CBP
T(1;22)
NON
NOTI
20
POS
POS
POS
5-10
POS
POS
POS
M5
LEUCEMIA ACUTA
MONOCITICA
2-9
NEG
NEG
POS
M6
ERITROLEUCEMIA
3-5
POS
POS
NEG
M7
LEUCEMIA ACUTA
MEGACARIOCITICA
3-12
NEG
NEG
POS (**)
INTERESSATI
(*) le cellule sono positive per gli antigeni mieloidi CD13 e CD33.
(**) le cellule sono positive per l’a naftilacetato esterasi, per la glicoproteina IIb/IIIa, per l’antigene correlato al fattore VIII e sono negative
per l’a butirato esterasi.
M1
M3
M2
M4
M5
M6
M7
Normal BM
Leucemia
mieloide acuta,
sottotipo M0
Leucemia mieloide
acuta, sottotipo M1
aspirati midollari che mostrano blasti
con nuclei grandi, spesso irregolari,
con uno o più nucleoli e con quantità
variabile di citoplasma situato
eccentricamente. Non sono presenti
granulazioni definite (blasti di tipo I)
oppure si possono trovare pochi
granuli azzurrofili e rari corpi di
Auer. Almeno il 3% delle cellule si
colorano con il nero di Sudan o
mieloperossidasi.
Leucemia
mieloide acuta,
sottotipo M2
: aspirati midollari che
mostrano (a) blasti
promielociti con granuli
azzurrofili; (b) blasti con
nuclei clivati, uno o due
nucleoli, < 20 granuli
azzurrofili (blasti di tipo II) o
> 20 granuli azzurrofili
(blasti di tipo III) per cellula
e rari corpi di Auer.
Leucemia mieloide
acuta, sottotipo
M2:
sono presenti nei blasti
inclusioni non tipiche, grandi e
vacuolate (pseudo ChédiakHigashi).
Leucemia
mieloide acuta,
sottotipo M2
rara differenziazione basofila
(sangue periferico).
Leucemia
mieloide acuta,
sottotipo M2:
ultrastruttura dei blasti
mostrati nella Fig. 8.36.
I granuli citoplasmatici
mostrano aspetto
punteggiato.
Leucemia mieloide
acuta, sottotipo M2
E0:
tre mieloblasti e quattro eosinofili
atipici con granuli metacromatici;
(b) mielocita neoplastico con
grossolane granulazioni basofile ed
eosinofile. [(a, b)
Leucemia mieloide
acuta, sottotipo M3:
promielociti che contengono
grossolani granuli azzurrofili e
ammassi di corpi di Auer
(fastelli) in (a). I nuclei
contengono uno o due nucleoli.
Il sottotipo è associato con la
traslocazione cromosomica
15;17
Leucemia
mieloide acuta,
sottotipo M3:
variante microgranulare. Le
tipiche cellule bilobate
contengono numerosi piccoli
granuli azzurrofili.
Leucemia
mieloide acuta,
sottotipo M4:
ML Eos with inv (16)
CLASSIFICAZIONE DELLE
MIELODISPLASIE
1.
2.
3.
4.
5.
Morfolocici
Citochimici
Immunologici
Citogenetici
Molecolari
CLASSIFICAZIONE DELLE
MIELODISPLASIE
1.
2.
3.
4.
5.
Morfolocici
Citochimici
Immunologici
Citogenetici
Molecolari
Sindromi mielodisplastiche:
classificazione franco-americano-britannico (FAB).
L’anemia refrattaria con sideroblasti ad anello è anche
conosciuta come anemia sideroblastica primaria acquisita.
ANEMIA
Sindrome
mielodisplastica:
striscio di sangue
periferico in AR
che mostra
anisocitosi e
poichilocitosi. [Hb
7.9 g/dl, GB 5.4 x
109/L (neutrofili
1.8 x 109/L); plt
120 x 109/L].
Sindrome mielodisplastica: strisci di sangue periferico in anemia sideroblastica acquisita (ASIA) che
mostrano (a) marcata anisocitosi e poichilocitosi delle emazie. Sebbene la maggior parte delle cellule
siano fortemente ipocromiche c’è una seconda popolazione di cellule normocromiche. A più forte
ingrandimento
(b) un globulo rosso mostra due piccole inclusioni basofile (corpi di Pappenheimer). La colorazione di
Perls dimostra che tali inclusioni sono blu di Prussia positive (granuli siderotici). Questi granuli sono
più numerosi dopo splenectomia
Sindrome
mielodisplastica:
striscio di sangue periferico di
un'anziana donna di 75 anni con
sindrome del 5q- che mostra
macrociti,
neutrofili
iposegmentati
e trombocitosi
Sindrome mielodisplastica: frammento midollare in ASIA che mostra (a) aumentato
deposito di ferro e (b) a più alto ingrandimento sideroblasti ad anello patologici
(colorazione di Perls).
Sindrome mielodisplastica: biopsie ossee in AREB che mostrano (a) accumuli di
elementi blastici e molti macrofagi carichi di emosiderina. (b) Il forte incremento dei
depositi di ferro reticoloendoteliali è confermato dalla colorazione di Perls.
Metamielociti giganti
INFEZIONI
Sindrome mielodisplastica:
radiografia del torace di un
uomo di 62 anni con
legionellosi. C’è un diffuso e
irregolare processo
cicatriziale in tutto il polmone
destro.
INFEZIONI
Sindrome mielodisplastica:
(a) infezione cutanea che si diffonde dalle palpebre; (b) eruzioni estese da herpes simplex che si
diffondono dai margini labiali alla cute adiacente. Entrambi i pazienti hanno un'anemia refrattaria
con eccesso di blasti (AREB).
Sindrome
Mielodisplastica:
ECCHIMOSI
(a)estesa porpora
cutanea della
mammella di una
donna di 35 anni con
anemia refrattaria
(AR);
(b)(b) estese ecchimosi e
porpora cutanea sul
dorso della mano
(stessa paziente). (Hb
8.0 g/dL; GB 4 x
109/L; Plt 20 x 109/L).
CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Morfolocici
Citochimici
Immunologici
Citogenetici
Molecolari
Fattori prognostici
CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Morfolocici
Citochimici
Immunologici
Citogenetici
Molecolari
Fattori prognostici
Fattori prognostici negativi
SCARSA RISPOSTA ALLA TERAPIA
DI INDUZIONE
FATTORI ASSOCIATI A RICADUTA
ETA’ > 60 ANNI
ETA’ > 60 ANNI
AML SECONDARIA
RISPOSTA TARDIVA ALLA TERAPIA
DI INDUZIONE
PERFORMANCE SCORE BASSO
SESSO FEMMINILE
CARIOTIPO SFAVOREVOLE
CARIOTIPO SFAVOREVOLE
MULTIDRUG RESISTENCE
MULTIDRUG RESISTENCE
LEUCOCITOSI > 20.000
LEUCOCITOSI > 20.000
IMMUNOFENOTIPO SFAVOREVOLE
LDH ELEVATO
CD34 POSITIVITA’ (criterio minore)
CRESCITA AUTONOMA DELLE
CELLULE LEUCEMICHE
CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE
1.
2.
3.
4.
5.
Morfolocici
Citochimici
Immunologici
Citogenetici
Molecolari
CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE
1.
2.
3.
4.
5.
Morfolocici
Citochimici
Immunologici
Citogenetici
Molecolari
Casi di AML: gruppi prognostici
PROGNOSI FAVOREVOLE
PROGNOSI INTERMEDIA
ETA’ < 60 ANNI
PROGNOSI SFAVOREVOLE
ETA’ > 60 ANNI
ANOMALIE CITOGENETICHE
DI DUE O PIU’ CROMOSOMI
T(15;17)
T(8;21)
INV(16)
CARIOTIPO NORMALE
ANOMALIE
CITOGENETICHE NON
INCLUSE NEGLI ALTRI
GRUPPI
MONOSOMIA 5
MONOSOMIA 7
DEL5Q
ANOMALIE DEL BRACCIO
LUNGO DEL CROMOSOMA 3
21%
12%
3%
12%
35%
1%
2%
7%
none
PML-RARa PLZF-RARa
DEK-CAN
CBFb-MYH11
AML1-ETO
7%
random
MLL-AF9
NPM-MLF1
EVI1
Leucemia M3 APL O PROMIELOCITICA
t(15;17)(q22;q21)
IDENTITA’
t(15;17)(q22;q21) G- banding (sinistra e centro)
Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”, Università di Bologna
Come si cura una leucemia acuta?
< 60 anni
> 60 anni
> 75 anni
Chemioterapia (ablativa)
1.
2.
3.
4.
INDUZIONE
CONSOLIDAMENTO
INTENSIFICAZIONE
MANTENIMENTO
<50 anni
>60 anni
5. Salvataggio o II linea (Sperimentale)
INDUCTION
STANDARD THERAPY 3+7
"Standard therapy" includes
remission induction regimens,
commonly referred
to as
"3 + 7“
3 days of anthracycline
(Doxorubicin, Daunorubicin,
Idarubicin, Adriblastin)
7 days of cytarabine (Ara-C)
Antranthracycline
• Daunorubicin
Signaling pathways activated by daunorubicin
Guy Laurent and Jean-Pierre Jaffrézou
Blood, Vol. 98, No. 4, pp. 913-924
Terapia di Induzione intensificata
ICE protocol
as induction chemotherapy
ANTRACICLINA
Idarubicin
10 mg/sqm/day e.v.
Days 1-3-5
ANALOGO PURINICO
Aracytin
100 mg/sqm/day e.v.
Days 1 to 10
INIBITORE DELLE TOPOISOMERASI
Vepesid
100 mg/sqm/day e.v.
Days 1 to 5
Institute “Seragnoli”
Terapia di Consolidamento
Novia protocol
as consolidation chemotherapy
ANTRACICLINE
Mithoxantrone
(Novantrone)
12 mg/sqm/day e.v.
Days 4, 5 and 6
ANALOGO PURINICO (INTERMEDIATE / HIGH DOSE)
Aracytin
500 mg/sqm/day e.v. Days 1 to 5
Institute “Seragnoli”
Terapia di Consolidamento intensificata
FLAI protocol
as consolidation chemotherapy
ANALOGO PURINICO (INTERMEDIATE / HIGH DOSE)
Fludarabine
30 mg/sqm/day e.v.
Days 1 to 5
ANALOGO PURINICO (INTERMEDIATE / HIGH DOSE)
Aracytin
2 g/sqm/day e.v.
Days 1 to 5
ANTRACICLINE
Idarubicin
12 mg/sqm/day e.v.
Days 1, 3, 5
Institute “Seragnoli”
Chemotherapy Planing
INDUZIONE
CONSOLIDAMENTO
ICE
<1994
Novia
BM collection
ABMT/ or BMT
D
ICE
>1994
INTENSIFICAZIONE
FLAI
FLAI
PBSC col. BM col. ABMT
G-CSF
D
Institute “Seragnoli”
STANDARD INDUCTION/CONSOLIDATION CHEMOTHERAPY
When managing an young patient with untreated acute myeloid leukemia (AML de novo), our
primary goal is to induce a complete hematological remission
•
•
•
standard induction/consolidation chemotherapy treatment in AML results in a median
remission duration of 15 mths
5 years DFS of less than 30% (Zittoun et Al. NEJM 1995, 332: 217; Mayer et Al. NEJM 1994,
335: 896)
ABMT and BMT are still under evaluation, but relapse is the most frequent cause of
treatment failure.
Intensification of induction
Intensification of consolidation
"Standard therapy" includes remission induction regimens, commonly referred to as "3 + 7,“
3 days of anthracycline
(Doxorubicin, Daunorubicin, Idarubicin, Adriblastin)
7 days of high dose cytarabine (Ara-C)
Topo-II inhibitors (e.g. Mitoxantrone(MTX), VP16, etc…)
INTENSIFICATION OF INDUCTION
STANDARD THERAPY 3+7
"Standard therapy" includes remission
induction regimens, commonly referred
to as "3 + 7,“:
3 days of anthracycline
(Doxorubicin, Daunorubicin,
Idarubicin, Adriblastin)
7 days of cytarabine (Ara-C)
INTENSIFIED THERAPY
ICE
“Intensified" includes remission
induction regimens, commonly referred
to as “ICE“:
•
•
•
3 days of anthracycline
(Idarubicin 10 mg/ sqm i.v. push per day
on day 1, 3 and 5)
10 days of cytarabine (Ara-C, 10 days of
100 mg/sqm/day by continuous infusion
(+ push))
5 days Topo-II inhibitors
(Etoposide,VP16) 100 mg/sqm/day i.v. on
days 1 to 5)
INTENSIFICATION OF CONSOLIDATION
INTENSIFIED CONSOLIDATION
THERAPY
CONSOLIDATION THERAPY
NOVIA X1*
FLAI(N) X2
1. 3 days Mitoxantrone
(12 mg/sqm/day on days 4-6)
•
2. 6 days of Cytarabine,
(Ara-C) 500 mg/sqm/ twice a day on
days 1-6
•
3. G-CSF (10 microgr/Kg/day)
•
4. PBSC collection
•
3 days Mitoxantrone (6 mg/sqm/day ason
days 4-6) as a 30 min infusion, 2 h after
the end of cytosine arabinoside, days 1, 2,
3.
5 days of Cytarabine,
(Ara-C) 2 g/sqm/day for 5 days over 5 h
i.v. infusion, 4 h. after the end of
fludarabine
5 days Fludarabine (Fludarabine,
30mg/sqm/day by 30 min i.v. infusion
PBSC collection impared**.
Visani et al. BMT 2001, 27, 829-835
*Visani et al. BMT 1999, 24, 467-472
**Visani et al. Br. J. H. 1999, 105, 775-779.
How to treat older patients
with AML
standard treatment, investigational treatment, or palliative care?
When managing an older patient with untreated acute myeloid leukemia (AML), our primary
goal is to determine whether:
•
standard treatment, “3+7”
•
investigational treatment,
•
palliative care (HU, 6-MP, VP16,…)
is most appropriate.
"Standard therapy" includes remission induction regimens, commonly referred to as "3 + 7,"
Blood, Vol. 96, No. 5, pp. 1670-1673
•
•
3 days of anthracycline
7 days of cytarabine (ara-C).
A. Two to six cycles of the same drugs at equivalent or reduced doses are given should complete
remission (CR) ensure.
B. Although the regimens vary, for example, in choice of anthracycline or dose of ara-C, I
believe the similarities outweigh the differences.
AGE INCREASED = worst results
•
The outcome in adults worsens continuously as age increases.
•
Patients are, for practical purposes, generally considered "older" if
above age 55. I will adhere to the 55-year-old criterion here.
•
In such patients, the median time from treatment with 3 + 7
regimens to death is 5 to 10 months.
•
CR rates are about 50%,
•
Remissions are usually transient (rarely more than 8-12 months).
PROBABILITY OF REMAINING IN REMISSION
•
The probability of remaining in remission 3 years after is less than
10%.
•
To a significant extent, these results reflect the association between
older age and factors ("covariates") discussed below that themselves
are associated with resistant AML or with early death following
initiation of treatment.
•
Nonetheless, multivariate analyses generally demonstrate that older
age is prognostically adverse, even after accounting for these
covariates.
MECCANISMO ONCOGENETICO E DANNO
MOLECOLARE NELLE LEUCEMIE ACUTE
Istituto di Ematologia ed Oncologia Medica “Seràgnoli”, Bologna
CLASSIFICAZIONE GENETICA
APPLICABILITA’
DELL’ANALISI MOLECOLARE
NELLA AML
• Cariotipo normale
• Cariotipo alterato
30%
70%
• Biologia Mol alterata 40%
Istituto di Ematologia ed Oncologia Medica “Seragnoli”, Bologna
Biologia Molecolare delle AML
significato prognostico favorevole
RAR
t(15;17)
PML- RAR
+
51 (56%)
t(11;17)
PLZF-RAR
+
no (1%)
Istituto di Ematologia ed Oncologia Medica “Seragnoli”, Bologna
Alterazioni citogenetiche associate
RARE
In alcuni rari casi vi sono, associate al fenotipo APL, alcune
traslocazioni che coinvolgono il cromosoma 17.
Il breakpoint e’ posizionato alla banda q21, quindi all’interno
del gene RARa .....ma fuso con differenti partner:
• t(11;17)(q23;q21), fuso con PLZF,
• t(5;17)(q32;q12), fuso con NPM, e
• t(11;17)(q13;q21), fuso con NUMA.
Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”, Università di Bologna
4 geni di
fusione
2
sindromi
Le quattro traslocazioni cromosomiche associate alla APL danno origine a 4 proteine di fusione tutte
coinvolgenti la stessa porzione del gene RARa localizzato sul cromosoma 17 alla banda q21.
RARa
RARa è una proteina con funzione di “nuclear
receptor” cioè trasferisce un segnale dalla
superficie della cellula al nucleo favorendo la
“trascrizione” di geni.
RARa forma un eterodimero con un’altra proteina
chiamata RXR.
Una parte di RARa si lega in maniera specifica
all’ATRA mentre il suo partner si lega al 9-cis
retinoic acid.
Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”, Università di Bologna
RARa e il complesso contenente l’ enzima Istone Deacetilasi (HDAC)
PML-RARa fusion protein
Il nucleosoma = DNA + Istone acetilato
LEUCOPENIA (M3) - LEUCOCITOSI
VITAMINA A
(ATRA)
Cytoplasmic
RETINOIC ACID
All-Trans
Retinoic
Acid
RARa
(ATRA)
RARa
RXR
Retinoic
9-cis
acid
RXR
Nella cellula
normale
Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”, Università di Bologna
PLZF-RARa
Il gene PLZF è stato inizialmente identificato in un
paziente con APL di Shanghai con la traslocazione
t(11;17)(q23;q21).
PLZF è una proteina che si lega al DNA (DNA binding
protein).
PLZF anche lui interagisce con un sistema complesso
multi proteico contenente i
corepressors N-CoR,
SMRT, Sin3A e l’enzima istone deacetilasi (HDAC1).
Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”, Università di Bologna
Attualmente sono in studio vari tipi di inibitori dell’enzima
istone deacetilasi:
Trichostatin A
DEPAKIN Ac. VALPROICO
SAHA – Suberaylanilide
Hydroxamyc acid
Trapoxin
Chlamydocin
HC-Toxin
FK228
Butyrate
Phenylbutyrate
Depsipeptide
Oxamflantin
Chap1
Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”, Università di Bologna
CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE
1.
2.
3.
4.
5.
Morfolocici
Citochimici
Immunologici
Citogenetici
Molecolari
CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE
1.
2.
3.
4.
5.
Morfolocici
Citochimici
Immunologici
Citogenetici
Molecolari
Diseases
Chromosomal
Abnormality
Activated gene
Mechanism of
activation
Predominant structural feature
*
Invertebrate
Homologue
References
AML(granlocytic)
t(8,21) (q22;q22)
AML1-ETO
Gene fusion
Runt homology (AML1)
runt (D)
145,146,297,2
98
myelodisplasia
t(3,21) (q26;q22)
AML1-EAP
Gene fusion
Runt homology (AML1)
runt (D)
147
CML (Blast crsis)
t(3,21) (q26;q22)
AML1-EVII
Gene fusion
Runt homology (AML1)
runt (D)
148
AML
(undifferentiated)
inv(3)(121,q26)
EVI 1
Aberrant
expression
Zinc finger
evil(D)
299,300
AML
(myelomonocitic)
inv(16)(p13;q22)
CBFb-MYHI 1
Gene fusion
Complex with AML1 (CBFb)
158
AML (promyelocitic)
t(15;17)(q21;q21)
PML-RARa
Gene fusion
Zinc finger (RARa)
164166,301,302
AML (promyelocitic)
t(11;17) (q23q21)
PLZF-RARa
Gene fusion
Zinc finger (RAR)
303
AML (promyelocitic)
t(5;17) (q32;q12)
NPM-RARa
Gene fusion
Zinc finger (RAR)
304
AML
t(16;21)(p11;q22)
FUS-ERG (TLSERG)
Gene fusion
Ets-like (ERG)
305
AML
t(12;22)(p13;q11)
TEL-MN1
Gene fusion
Ets-like (TEL)
306
AML
t(16;21)(q24;q22)
AML1-MTG16
Gene fusion
Runt homology
307
AML
inv(8)(p11,q13)
MoZ-TIF2
Gene fusion
Nuclear receptor coactivator
308,309
AML
t(8;16) (p11;p13)
MOZ-CBP
Gene fusion
Nuclear receptor coactivator
310
AML
t(11;16)(q23;p13)
MLL-CBP
Gene fusion
Nuclear receptor coactivator
311,312
AML
t(2;11)(q31;p15)
NUP98-HOXD13
Gene fusion
Homeotic gene
313
AML
t(7;11)(p151;p15)
NUP98-HOXA9
Gene fusion
Homeotic gnene
314,315
AML
inv(11)(p15;q31)
NUP98-DDX10
Gene fusion
RNA helicase
316
Good target +good drug= optimal therapy
Good target ?
MICROARRAYS
L’analisi molecolare:

Identifica gruppi di pazienti con diversa prognosi

Anomalie genetiche non citogeneticamente identificate o
caratterizzate

Significato clinico diverso della persistenza di MMR

Livelli di malattia minima residua assai piccoli.

Suggerisce la risposta alla chemioterapia

Meccanismi molecolari sconosciuti.
•
Geni non di Fusione
Si definiscono geni non di fusione gli oncogeni associati
a traslocazioni cromosomiche specifiche, generati dalla
ricombinazione tra due geni.
Danno origine a m-RNA neoplastici, il cui prodotto e’
spesso over espresso ed e’ oncogeno anche se solo
uno dei due geni e’ funzionante.
Un tipico esempio e’ l’oncogene Myc associato alla
traslocazione t(8;14)
Istituto di Ematologia ed Oncologia Medica “Seràgnoli”, Bologna
GENI NON DI FUSIONE
A
C
R
B
R
R
C
C
Geni di Fusione
Si definiscono geni di fusione gli oncogeni associati a traslocazioni
cromosomiche specifiche, generati dalla ricombinazione tra due
geni.
Danno origine a m-RNA chimerici il cui prodotto e’ espresso ed e’
neoplastico se entrambi i due oncogeni sono funzionanti.
Un tipico esempio e’ l’oncogene BCR-ABL associato alla traslocazione
t(9;22) ed alla Leucemia Mieloide Cronica, oppure l’oncogene PMLRAR alfa associato alla t(15;17) ed alla Leucemia Acuta a
promielociti.
Istituto di Ematologia ed Oncologia Medica “Seràgnoli”
GENI DI FUSIONE
A
R
B
R
C
R
C
C5’
C3’
GENI NON DI FUSIONE
A
C
R
B
R
R
C
C
GENI DI FUSIONE
A
R
B
R
C
R
C
C5’
C3’
MECCANISMO ONCOGENETICO E DANNO
MOLECOLARE PREVALENTE NEI VARI TIPI DI TUMORE
Geni di fusione
AML
Geni non di fusione
ALL
Mutazioni puntiformi
TUMORI Solidi
Istituto di Ematologia ed Oncologia Medica “Seràgnoli”, Bologna
NEL MECCANISMO ONCOGENETICO DELLE AML SI
RICONOSCONO TUTTI I TIPI DI DANNO
MOLECOLARE
MUTAZIONI
C-KIT
PUNTIFORMI
K- Ras
DELEZIONI
FLT3
DUPLICAZIONI
MLL1
Istituto di Ematologia ed Oncologia Medica “Seràgnoli”, Bologna
Overview: Targeted Therapies
Antireceptor
Antibodies
± Toxins
Tyrosine Kinase
Inhibitors
Farnesyltransferase
Inhibitors
Immune System
Activation (Vaccines,
Monoclonal antibodies)
Growth Tumor
Factor
Receptors
Intracellular
Signaling
Molecules
Cell
Nucleus
Apoptosis
Agonists
Hormone Agonists/
Antagonists
Antisense
Metalloproteinase
Inhibitors
Matrix Degradation
(Collagenases,
Gelatinases &
Stromelysins)
Angiogenesis Inhibitors
(Angiostatin, Endostatin
& Anti-VEGF)
Biologia Molecolare delle AML
significato prognostico indeterminato
MLL
•11q23
MLL1
13 (14%)
CAN-TEK
no (1%)
CAN-TEK
•t(6;9)
Istituto di Ematologia ed Oncologia Medica “Seragnoli”, Bologna
Biologia Molecolare nelle AML
significato prognostico sfavorevole
MLL1 (AMLL1/Htrx/Hrx/ALL-1)
•11q23
different fusion partner
13 (1% )
Istituto di Ematologia ed Oncologia Medica “Seragnoli”, Bologna
t(1;11)
t(11;19)
t(4;11)
t(11;22)
t(6;11)
t(X;11) (q13;q23)
t(9;11)
t(X;11)(q24;q23)
MLL
t(10;11)
t(11;17)
del 11 (q11q23)
del 11 (q21q23)
Breakpoints in MLL
5 6
7 8
10
9
11
12
13
centromere
telomere
Zn fingers
A-T hooks MT
MLL
fusion point
ENL
MLL
ENL
der 11 chromosome
MLL and Fusion Patners in Leukemia
ENL
MLL
AF10
AFA
CALM
AF17
AF6q21
ELL
AF19
Eps15
AF5q31
AFX
ABI
MSF
ENN
AF3q21
AMLL1/Htrx/Hrx/ALL-1
AT
PHD
MTase
BP??