I Tumori neuroendocrini Gastro-Duodenali

UNIVERSITA’ degli Studi di PADOVA
I TUMORI
NEUROENDOCRINI
GASTRO-DUODENALI
Soc. Triveneta di Chirurgia
Grado 2007
Vista
Odore
Masticazione
Distensione
GI-NETs (CARCINOIDI)
(EC Cell Series)
CELLULE EC
GI-NETs
Ubiquitarie
CELLULE
ECL
(CARCINOIDI)
Stomaco
I Tumori neuroendocrini
Gastro-Duodenali
NETs del
Duodeno
NETs dello
Stomaco
circa l’1.77 % di tutti i
tumori gastrici
Dal 2.4 all’8.7% dei
GI-NETs.
Aumento dell’800% nelle
donne negli ultimi 50 anni
1-3% di tutti i tumori
duodenali
2-6.3% dei GI-NETs
10,3% nei giapponesi
Modlin IM et Al. Am J Gastroenter. 2004
Biologia dei NETs Gastrici
Forma attiva
(BAC-ECL cells)
“Sindrome del carcinoide gastrico”
Forma rara
è caratterizzata da normali livelli di
gastrina circolante
(forma normogastrinemica)
Forma inattiva
(BIC-ECL cells)
È la forma più frequente
è caratterizzata da elevati livelli di
gastrina circolante
(forma ipergastrinemica)
Classificazione dei NETs Gastrici
1. - Tipo 1: tumore associato a gastrite
cronica atrofica. Costituisce l'80% dei casi di
NETs gastrici;
2. - Tipo 2: tumore associato a Sindrome di
Zollinger-Ellison in paziente con MEN 1;
3. - Tipo 3: sporadico.
Tipo 1
Caratteristiche
Tumore endocrino dello stomaco associato
a gastrite
cronica atrofica e/o ad anemia perniciosa.
■



forma più frequente di NET dello stomaco
lesioni multiple, inferiori a 1-2 cm, a livello della
mucosa del corpo-fondo dello stomaco.
Crescita estremamente lenta.
Non da metastasi a distanza.
Tipo 1
Fisiopatologia
atrofia gastrica
iperincrezione di gastrina
effetto trofico sulle
cellule ECL dello stomaco
sviluppo
di iperplasia
displasia
neoplasia endocrina
dello stomaco
Tipo 2
Caratteristiche
Tumore associato a Sindrome ZES-MEN 1

Tumori rari, spesso multicentrici, da pochi mm. a 1.5
cm.

13-30% dei pazienti con ZES-MEN 1 e 0.6% dei
pazienti senza MEN 1.

Metastasi a distanza in circa il 10% dei casi.
Tipo 2
Evoluzione clinico-morfologica
• Nella ZES, l’ipergastrinemia non è sufficiente a provocare
iperplasia delle cellule ECL.
• Sono necessari altri fattori genetici per la
carcinoidogenesi.
fattore di crescita circolante
come quello che stimola l’iperplasia delle
paratiroidi nei pazienti con MEN 1
Tipo 3
Caratteristiche Morfologiche
Tumore sporadico





Si sviluppa a livello dell’antro gastrico;
singolo, di dimensioni variabili tra 2 e 5 cm;
non si associa ad ipergastrinemia;
presenta un comportamento aggressivo con metastasi ai
linfonodi locali nel 30% dei casi circa e metastasi a
distanza in circa il 50% dei pazienti.
sopravvivenza eccellente, anche in presenza di
metastasi.
Tipo 3
Caratteristiche Cliniche
Tumore sporadico

Nel 30-50% dei pazienti è
presente la sindrome da
carcinoide “atipica”

ipotensione, scialorrea,
sudorazione, lacrimazione,
rinorrea e reazione
orticarioide pruriginosa
flush cutaneo di lunga
durata,
di tonalità purpurea,
vasodilatazione,
edema del collo
e del volto
Facies leonina
GI - NETS
Derivaz. Embriologica e differente produzione ormonale
Intestino Cefalico
(Foregut) Cell.ECL
Intestino Medio Intestino Caudale
(Midgut) Cell. EC
Bronchi, Stomaco, Vie
biliari, 1°porzione
Duodeno, Pancreas
Da 2° porz. Duodeno a
Flessura splenica del
Colon
Istamina, 5HTP, ACTH
Serotonina, Bradichin.
Tachichin., Prostagland.
SINDR. TIPICA
SINDR. ATIPICA
(Hindgut) Cell. EC
Colon sinistro
Retto Ano
Istamina e 5HTP
Eccezionalmente
Aspetti Clinici
Tipo I
Tipo II
Tipo III
50-60 a.
50-60 a
50-60 a
M<F
M=F
M>F
Fondo/corpo
Fondo/corpo
Associazione
Gastrina
Numero
Dimensioni
Gastrite cronica
atrofica
aumentata
MEN-1/ZES
Fondo/corpo
o antro
Sporadico
aumentata
Normale
multipli
<1-2cm
polipoide
multipli
<1-2cm
polipoide
Solitario
>2cm polipoide,
Metastasi
Decesso Tumore-
<5%
7-10%
<10%
0%
10%
25-30%
Rindi, 1993; Gough, 1994;
Rappel, 1995;
Borch, 2005; Ruszniewski,
2006
Età
Sesso
Sede
correlato
ulcerato
2
5
3
0
%
Diagnostica Biochimica
NETs Gastrici
Gastrina a digiuno
Gastrina
Gastrina
pH >4
pH <1
Tipo I
Tipo II
Tipo III
NETs Duodenali
Maggiore incidenza nel sesso maschile
 Età media alla diagnosi: circa 66 anni
 Circa il 20% si verifica nell’area periampollare

Gastrinoma (66.6% dei NETs)
Somatostatinoma; (15-20%)
Non funzionanti (19%)
Paraganglioma gangliocitico;
Carcinomi scarsamente differenziati
NETs Duodenali

Gastrinomi
piccole dimensioni.

metastasi linfonodali: 30-70%.

multifocali nelle forme associate a MEN 1

sindrome da carcinoide rara e presente
solo in pazienti con malattia metastatica
MARCATORI ENDOCRINI GENERALI

NSE (Neuron-specific-enolase)

Cromogranina A
P53 immunoespressione: utile per distinguere il
Tipo1(assente) dal Tipo 3 e capace di predire
una più breve sopravvivenza
Proliferazione delle cellule ECL
Immunocitochimica di un ECLoma umano (tipo 3)
in cultura cellulare
NETs Gastro-Duodenali
Diagnosi di sede
EGDS
Aspetto endoscopico degli ECL-NETs
Tipo 1 (ACAG)
Tipo 1 (ACAG)
Tipo 1 (ACAG)
Tipo 1 (ACAG)
Tipo 1 (ACAG)
Tipo 3 (nonACAG)
NETs Gastro-Duodenali
Valutazione Estensione Malattia
Eco-endoscopia
Interessam. parete gastrica
Localizzazione del tumore
Octreoscan
Tubo Digerente
TAC; RMN; PET;
Octreoscan/CT di un ECL-NETs
(tipo 3) con un linfonodo metastatico
Octreoscan/CT con una
metastasi epatica
Trattamento NETs Gastrici
Tipo I e II
Tipo III
<1cm
>1cm
<3-5 lesioni
>5 lesioni
Endoscopia
Antrectomia ed
escissione locale
R. dopo 6 mesi di
follow-up
Antrectomia ed
escissione locale
Completam.
gastrectomia
En bloc con
linfadenectomia
NETs
Fattori Prognostici







Sede del NETs
Dimensioni del tumore
Invasione parietale
Presenza della sindrome
Presenza di metastasi
Multicentricità
Associazione con altre neoplasie
NETs
% di metastasi e S. da carcinoide nelle varie sedi








SEDE
Appendice
Ileo
Retto
Stomaco
Duodeno
Colon
Meckel
METASTASI S. da Carc.
0 –2,0%
2,0- 4,0%
35 – 45%
60 – 70%
10 – 15%
0,5 – 1,0%
10 – 20% 2,0 – 6,0%
10 – 15%
1,0 – 4,0%
40 – 60% 2,0 – 4,0%
10 – 20% 0,5 – 2,0%
NETs
Rapporto tra dimensioni e metastasi
Tumore < 1 cm
2%
meta linfatiche
ed epatiche
Tumore da 1 a 1,9 cm 29%
meta linfatiche
ed epatiche
Tumore > 2 cm
70-100% meta linfatiche
ed epatiche
Paradigma
Tumori
Paradigma Tumori
Paradigma NETs
Metastasi
Meta
stasi
Linfonodi
Tumore primitivo
Linfonodi
Tumore
primitivo
NETs
Invasione Parietale
Profondità
d’interessamento
%
Metastasi
Sopravviv.
a 5 anni
Limitata alla sottomucosa
0%
-
Invasione muscolaris
8%
85%
69%
5-20%
Interessam. sierosa
Trattamento della malattia metastatica con
gravi sintomi ormonali







Chirurgia
Radiofrequenza
Perfusione epatica ipertermica
Analoghi della Somatostatina
Chemioterapia
Radioterapia mediata dai recettori della Somatostatina
Blocco dei recettori istaminici
Recidiva dell’ ECL-Net tipo 1 18 mesi dopo
antrectomia + escissione locale del tumore e linfadenectomia
Wängberg et al, Surgery
1990;
Hyperthermic liver perfusion chemotherapy in a man with
a severe histamine syndrome (melphalan, cisplatinum)
methylimidazoleacetic acid
Prognosi

Sopravvivenza globale a 5 anni dei
NETs gastrici: 51-63%

Sopravvivenza a 5 anni
Tipo I >95%
Tipo II = 60-75%
Borsch, Ann Surg, 2005
Ichikawa, Endosc, 2003
Modlin et Al, 2006
Rindi et al, 1999
NETs Duodenali


Trattamento
Rimozione sia endoscopica che chirurgica
L’uso routinario della duodenotomia in pazienti
con gastrinoma non-familiare aumenta il numero
di tumori duodenali trovati ed il tasso di
guarigione immediato ed a lungo termine
J. Norton 2006
Recommendations by the Swedish MRC
group for abdominal endocrine tumours
(1994)
Type 1

Tumor diameter < 10 mm
<5 tumors: endoscopic removal
 >5 tumors: antrectomy

Tumor diameter > 10 mm: antrectomy with excision of tumors > 10mm
 Serosal involvement/extragastric spread: gastrectomy with radical resection
Type 2
Treatment of gastrinoma and:
 Tumor diameter < 10 mm: endoscopic removal
 Tumor diameter > 10 mm: laparotomy with local resections
Type 3&4
Laparotomy with resections according to radiologic and surgical findings

Ahrén et al. Eur J Surg 1995
*
ENETs* Guidelines on ECLomas
*Società EuropeaTumori Neuroendocrini
Diagnostic procedures




Gastroscopy with biopsies from the largest tumors, extratumoral
corpus/fundus and antrum for small type 1 & 2 tumors
EUS for tumors > 10 mm
CT, MRI and SRS are only required in larger and invasive tumors
Minimal biochemical testing in type 1 & 2 tumors is s-gastrin and pchromogranin A. These tests may also be used at follow-up.
Surgical and endoscopic treatment
Tumors <10 mm should undergo surveillance
 For larger tumors: local endoscopic ablation following EUS, endoscopic
mucosal resection for lesions without invasion of muscularis propria
 Deep gastric wall invasion: Local resection and antrectomy in type 1
tumors
 Positive lymph nodes: radical surgery
 Type 2 tumors: local excision
Presence of multiple tumors does not per se influence surgery

*Società Europea Tumori Neuroendocrini
ENETs Guidelines on ECLomas
Medical therapy
Biotherapy is not recommended in type 1 and 2 tumors except in
functioning tumors
 Exceptions may be made in metastatic disease at reference centers
 Chemotherapy or somatostatin receptor mediated radionuclide therapy
may be considered in metastatic disease
Follow-up
 Gastroscopy every 2 years (type 1) or yearly (type 2)
 In type 3 tumors follow-up depend on subtype. Well-differentiated and
after curative resection: imaging and chromogranin A every 6 months
for 2 years and then yearly

Ruszniewski et al, Neuroendocrinology 2006
Conclusioni


Identificare i pazienti a rischio di sviluppo di NETs
gastrici
La diagnosi deve determinare il tipo (I, II, III) e
l’estensione della malattia

Il trattamento dei NETs gastrici deve principalmente basarsi
sull’analisi del sottotipo tumorale

Considerare la terapia endoscopica per i Tipi I e II in
piccolo numero e per i piccoli gastrinomi duodenali
Accurato follow-up endoscopico
Gli altri NETs duodenali, per la loro frequente
malignità, vanno trattati in maniera aggressiva


Trattamento
NETs gastrici

Tumori
di piccole dimensioni tipo 1 e 2:
escissione endoscopica
Se recidiva
chirurgia resettiva

Tumori > di 1 cm o tumori tipo 3:
chirurgia aggressiva
Trattamento Medico
Metastasi e Tumori Funzionanti
streptozotocina, 5-fluorouracile,
doxorubicina, etoposide e cisplatino
GI-NETs


EnormeEnorme
potenzialità
potenzialità
secretiva
secretiva
Caratteristiche Funzionali
NETs Biologicam.
Attivi (BIC)
Sintomi specifici
Segni clinici che
correlano con
l’effetto biologico
Sindrome da Carcinoide
Atipica
Tipica
Caratteristiche Funzionali
NETs Biologicam.
Inattivi (BIC)
Segni clinici che non
correlano con
l’effetto biologico
Sintomi aspecifici
Sindromi diverse
Terapia Medica

Somatostatina (Octreotide, Lanreotide):
inibisce la moltiplicazione cellulare

Interferone : inibisce la secrezione ormonale
e controlla la crescita tumorale
mediante blocco del ciclo
cellulare
NETs Duodenali

Presentano una maggiore incidenza nel sesso
maschile.

L’età media alla diagnosi è di circa 66 anni.
NETs Duodenali

Clinica
Riscontro generalmente occasionale a seguito di una
EGDS eseguita per screening (15% dei casi) o

sintomatologia aspecifica, quale dispepsia (41% dei casi
circa) o dolore addominale (48% dei pazienti).

La sindrome da carcinoide è rara e presente
unicamente nei pazienti con malattia metastatica
Rapporto tra profondità del tumore e
metastasi nei NETs gastrici di tipo 1
Borch et al, Ann Surg 2005;242:64