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Sito: http://www.unibo.it/docenti/federico.licastro Tel: 051 20 9 4700 Mail: [email protected] FACEBOOKlaboratorio Immunologia UNIBO Immunità innata E’’ costituita da una serie di meccanismi di difesa non antichi, individuo. specifici, presenti Questi fin sono evoluzionisticamente dalla nascita presenti già di un prima dell’esposizione all’antigene e rappresentano la prima vera barriera di difesa dell’organismo agli agenti patogeni. Cellule dell’ Immunità Innata •Granulociti (Fagocitosi ) •Monociti •Macrofagi (Fagocitosi ) •Cellule dendritiche Cellule Natural Killer (NK o LGL) Riconoscimento dei microrganismi da parte di neutrofili e macrofagi I neutrofili e i macrofagi esprimono recettori di superficie torrente che riconoscono ematico e nei i microrganismi tessuti, stimolano nel la fagocitosi e la loro eliminazione. I meccanismi microbicidi sono confinati nelle vescicole intracellulari. Il primo passo della fase di ingestione è costituito dal riconoscimento dei microbi. Recettori per i patogeni sulle cellule dell’immunità innata • Esistono numerose famiglie di recettori. • Queste molecole recettoriali riconoscono motivi molecolari comuni a molte sostanze presenti sulla superficie dei patogeni. • Il riconoscimento non è limitato o specifico per una sostanza ma allargato a gruppi di sostanze o molecole presenti sui microrganismi. PAMP (1) •La gamma di molecole riconosciuta dall'immunità innata, è nota come profili molecolari associati ai patogeni (PAMP, Pathogen Associated Molecular Patterns) •è tuttavia limitata, ridotta a circa un migliaio di strutture differenti PAMP (2) Alcuni dei PAMP più comuni sono il lipopolisaccaride (LPS) espresso da molti batteri, gli RNA a doppio filamento virali, i peptidi contenenti N-formilmetionina esclusivi dei batteri (e delle proteine mitocondriali), le sequenze CpG non metilate, alcuni oligasaccaridi ricchi di mannosio e fucosio delle membrane batteriche o acido teicoico. Recettori per i patogeni sulle cellule dell’immunità innata Downloaded from: StudentConsult (on 23 September 2008 02:30 PM) © 2005 Elsevier Riconoscimento Recettori dei fagociti Recettori del Mannosio: sono delle lectine che legano residui terminali di oligosaccaridi come as esempio il mannosio e/o il fucosio presenti sulle glicoproteine esposti solo sulla parete dei batteri. Recettori per il riconoscimento dei microrganismi impiegati dai macrofagi e fagociti. Downloaded from: StudentConsult (on 23 September 2008 02:30 PM) © 2005 Elsevier The mannose receptor contains eight C-type lectin domains involved in binding to mannosylated carbohydrates and related glycoconjugates. It is related to a more broadly expressed endocytic receptor, ENDO 180. A distinct lectin domain located in the distal (C terminal) segment binds sulfated glycoconjugates. The β-glucan receptor (dectin-1) contains a single lectin domain and an intracellular immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM). DC-SIGN (another mannose-binding C-type lectin) has four associated lectin domains. © 2005 Elsevier Recettori delle opsonine: promuovono la fagocitosi di microrganismi rivestiti da varie proteine. Il processo di rivestimento di un microrganismo che deve essere fagocitato è detto OPSONIZZAZIONE Le principali opsonine sono gli anticorpi (porzione Fc), alcune proteine del complemento e alcune proteine plasmatiche. Downloaded from: StudentConsult (on 23 September 2008 02:44 PM) © 2005 Elsevier Recettori scavenger: sono una famiglia di molecole, che reagiscono con le lipoproteine contenute nel siero. Alcune di questi recettori sono ben conosciuti e hanno anche la capacità di legare particolari strutture presenti sulla superficie di agenti infettivi e contemporaneamente di proteggere l'ospite da eventuali endotossine batteriche. Si conoscono due famiglie di scavenger, denominate A e B. Il tipo B è maggiornmente rappresentato ed è una glicoproteina di 88 kD, conosciuta come CD36, la quale risiede su numerosi tipi di cellule, tra cui l'endotelio e i macrofagi. Il ruolo degli scavenger è di legare le sostanze di degradazione di accumulo metabolico tra cui LDL (Low Density Lipoprotein) e I prodotti terminali glicosilati Downloaded from: StudentConsult (on 23 September 2008 02:44 PM) © 2005 Elsevier Trasduzione del segnale dei recettori scavenger Recentemente, è stato dimostrato che la proteina fibrillare b-amiloide, che tipicamente si accumula nelle pareti vascolari cerebrali dei malati di Alzheimer, si associa a una ridotta espressione di CD36 nella microglia, analogamente a quanto si verifica per l'accumulo di LDL nelle placche ateromasiche. Recettori 7 alfa eliche: sono espressi dai leucociti, riconoscono microbi e alcuni mediatori prodotti in risposta alle infezioni. I recettori di questa classe riconoscono piccoli peptidi che contengono residui N-formil- metioninici. Poiché tutte le proteine batteriche iniziano con Nform-met, questo recettore consente ai neutrofili di riconoscere batteriche. e rispondere alle proteine Recettori 7 alfa eliche Recettori Toll-like: Ci sono diversi tipi di questa famiglia di recettori che riconoscono vari componenti microbici, fra cui LPS, proteoglicani , nucleotidi persenti CpG non metilati prevalentemente nei (tutte molecole microrganismi), doppia elica di RNA. Questi recettori, una volta attivati, stimolano la produzione di sostanze battericide. I recettori toll-like costituiscono la prima linea di difesa: Dopo la loro stimolazione possiamo ritrovare: •produzione di ossigeno nascente e intermedi dell’ossigeno •attivazione della cascata del complemento •attivazione dell'interferone •attivazione delle cellule natural killer •produzione di citochine e di chemochine •produzione di molecole di adesione •produzione delle proteine della fase acuta •produzione di peptidi di vario tipo Struttura dei vari toll like Recettore Toll Like TLR1 TLR2 Ligandi Patogeni coinvolti/malattia Soltanto segnali, come un dimero, quando combinati con TLR2; riconosce la Borrelia burgdorferi Malattia di Lyme OspA; richiesto per risposte adattive immuni Lipopeptidi triacilici (Mycobacterium Neisseria meningitidis tuberculosis) Fattori solubili Associato con CD11, CD18, CD14, MD-2, TLR1, TLR6, dectina I; lipoproteine, lipopeptidi Peptidoglicani dei batteri gram positivi Acido lipoteicoico Lipoarabinomannano (micobatteri) Proteina emagglutinina del virus del morbillo selvaggio M. tuberculosis Apoptosi delle cellule di Schwann nella lebbra Morbillo Recettore Toll Like TLR4 TLR5 TLR7 Ligandi Lipopolisaccaridi da germi intestinali gram-negativi Taxolo delle piante Virus respiratorio sinciziale Ligandine aggiuntive: proteina 60 dell'heath shock delle clamidie Patogeni coinvolti/malattia Germi gram negativi Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae Alcuni virus, come il RSV M. tuberculosis Vaccino del vaiolo Flagellina monomerica dei batteri gram positivi Batteri flagellati, come le salmonelle Risponde all'imidazolchinolina, un agente antivirale Loxoribina Bropirimina Ligandina esogena ed endogena sconosciuta RNA a elica singola Può essere utile come adiuvante nella terapia del cancro Infezioni virali I recettori toll-like e i loro ligandi Trasduzione del segnale
