LAUREA TRIENNALE
IN TECNICHE DI NEUROFISIOPATOLOGIA AUDIOMETRICHE E
AUDIOPROTESICHE
Anno accademico 2007-2008
C.I. SCIENZE BIOMEDICHE II
PATOLOGIA GENERALE
Prof. Lina Matera
Lezione 4
.
L’omeostasi tissutale
le risposte adattative
Le principali risposte adattative cui alcuni
tipi cellulari possono andare incontro sono:
¾ cambiamento del programma proliferativo
¾ modifiche della funzione
¾ deposito intracellulare
Laureea triennale
Tecnici Neurofisiopatologia e Audiometrist
Patologia Generale
Prof. Lina Matera [email protected]
Anno accademico 2007-2008
cambiamento del loro
programma
Crescita
differenziamento
La fase G1 del ciclo è cruciale
A seconda del tipo la cellula può:
1. "riciclare" e impegnarsi in un altro ciclo di
replicazione del DNA e di divisione
2, "deciclare" ed entrare nella fase Go
3. Uscire permanentemente dal ciclo e
programmarsi per funzioni
incompatibili con la replicazione
CELLULE PERMANENTI
Cellule che perdono (per convenzione) la
capacità replicativa nel period post-natale
(cellule della linea germinale femminile,
neuroni).
Completamente programmate verso funzioni
differenziate
La loro perdita equivale a perdita di funzione
CELLULE A RINNOVO CONDIZIONATO
•La maggioranza delle cellule di queste
popolazioni
è in fase Go.
• A fronte di una domanda quale
perdita, danno o incrementata funzione
queste cellule entrano in G1 e proliferano finchè
la causa è rimossa e ritornano di nuovo in Go.
(Esempi: epatociti e fibrociti)
CELLULE CONTINUAMENTE PROLIFERANTI
• Tessuti in cui vi è una frazione funzionalmente
differenziata a termine.
• Vi è la richiesta continua di rinnovo cellulare
• Queste popolazioni devono sempre essere
•formate di 3 compartimenti
proliferanti - automantenenti
maturanti
- è ancora attivabile il programma
proliferazione
funzionali - totalmente differenziate
Stato incompatible con
la proliferazione
Esempi:
midollo osseo
epiteli di rivestimento
tessuti linfoidi
Riproduttivi maschili
Rinnovo epiteliale nell’intestino
Death
Non proliferanti
completamente differenziate
rapidamente proliferanti
Compartimento staminale
a lenta crescita
Fibroblasti specializzati
che migrano verso il compartimento
staminale
iperplasia
Le principali risposte adattative cui alcuni
tipi cellulari possono andare incontro sono:
¾ cambiamento del programma proliferativo
¾ modifiche della funzione
¾ deposito intracellulare
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Anno accademico 2007-2008
Differenziamento
Importante per conferire la
specializzazione
Prodotto genico
Funzione
Tipo cellulare
emoglobina
Trasporto di
ossigeno nella
corrente sanguigna
eritrociti
Involucrina
Precursore
dell’involucro corneo
che fornisce il
rivestimento
protettivo per la
pelle
Cheratinociti
Cristallino
Trasmissione della
luce alla retina
Cellule epiteliali del
cristallino
Pepsinogeno
Digestione delle
proteine nello
stomaco
Cellule zimogeniche
Le cellule dei mammiferi si adattano al
danno sospendendo le funzioni
differenziative e ritornando ad
attività funzionali finalizzate
esclusivamente alla loro sopravvivenza
La risposta adattativa da parte di cellule, tessuti,
organi …
…può dare luogo a
•
•
•
•
Atrofia
Ipertrofia
Metaplasia
Displasia
Neoplasia
ATROFIA
• Diminuzione delle dimensioni e della funzionalità di
un organo.
• Può riflettere un’atrofia cellulare reversibile o una
perdita irreversibile di cellule.
• La cellula risponde allo stress (risposta
adattativa) riducendo il volume e sospendendo le
funzioni differenziate
• E’ repressa l’espressione dei geni che determinano
il fenotipo differenziato di ogni cellula, mentre è
mantenuta l’espressione dei geni housekeeping
necessari per il mantenimento e la sopravvivenza di
ogni cellula
• Quando vengono ripristinate le condizioni normali
le funzioni differenziate ritornano ai livelli
originari
Cause di atrofia
Patologiche
• Perdita di innervamento
Solitamente fisiologiche
• Ridotta richiesta funzionale (es. immobilizzazione di un arto)
• Insufficiente apporto di ossigeno
• Insufficienza di elementi nutritivi (alimentazione
insufficiente -- > riduzione muscolatura scheletrica
• Interruzione di segnali trofici (ablazione di ipofisi determina
atrofia di tiroide e surrene perché sono interrotti i segnali
TSH e ACTH, rispettivamente; ablazione neurologica porta a
denervazione muscolareÆ es. paraplagia su base traumatica)
• Danno cellulare persistente (es. atrofia gastrica che insorge
a seguito di gastrite cronica)
IPERTROFIA
Aumento del volume di un organo o tessuto
dovuto a ipertrofia cellulare. Aumento dell’attività dei
geni che regolano la differenziazione
e.g. utero in gravidanza
IPERPLASIA
Aumento del volume di un organo o tessuto
dovuto ad incremento del numero delle singole
cellule --> aumentata proliferazione
Cause
• Aumento di
– Segnali trofici: es. ghiandola mammaria
nell’allattamento
– Richiese funzionali: es. Iperplasia dei
precursori eritrocitari da alta quota
• Presenza di
– Danno cronico: scarpa stretta Æ callo
METAPLASIA –
sostituzione di un tipo cellulare
con un altro
METAPLASIA
Due situazioni frequenti:
esposizione persistente dell’epitelio bronchiale
nei fumatori
esposizione persistente della endocervice uterina a pH acido,
infezioni, liquido seminale --> metaplasia squamosa
Squamous metaplasia
Epitelio squamoso nuovo
Rimpiazza
l’epitelio ghiandolare
originale
Risposta a danno persistente
Reversibile – se si rimuiove l’insulto il tessuto ritorna
all’assetto normale
DISPLASIA
Crescita e maturazione disordinate
delle componenti cellulari di un tessuto
Considerata parte dello spettro dei
cambiamenti che conducono alla neoplasia
I cambiamenti indotti da displasia non
Necessariamente riportano l’organo alle condizioni
normali una volta che l’insulto sia stato rimosso
MORFOLOGIA DELLA DISPLASIA
• L’organizzazione dell’epitelio, di solito
regolare,
• è disturbata da variazioni della
forma e del
• volume delle cellule (ingrossamento,
irregolarità,
• ipercromasia nucleare)
• alterazioni della proliferazione
Le principali risposte adattative cui alcuni
tipi cellulari possono andare incontro sono:
¾ cambiamento del programma proliferativo
¾ modifiche della funzione
¾ deposito intracellulare
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Tipi di sostanze di accumulo
• Normali
– Nutrienti
• Immagazzinamento: grasso, glicogeno, vitamine, minerali
• Riciclo: fosfolipidi degradati (derivati da membrane e
• depositati nei lisosomi)
• Non metabolizzabili (lipofuscina e melanina)
• Eccesso (ferro, rame e colesterolo)
• Anomale
– Endogene
• Non metabolizzabili per difetto enzima (accumulo
lisosomiale)
• (corpi di Lewy nel morbo di Parkinson)
– Esogene: polvere di silicio o di carbone, pigmenti del
tatuaggio
Accumulo intracellulare
di grasso conseguene a patologie
• Normalmente gli acidi grassi liberi derivanti dalla
dieta o dagli adipociti sono captati dagli
epatociti, vanno incontro alla beta-ossidazione
nel mitocondrio e sono convertiti a trigliceridi nel
reticolo endoplasmatico. I trigliceridi di nuova
sintesi sono secreti sotto forma di lipoproteine.
• Quando si ha un aumentato trasporto degli acidi
grassi liberi al fegato (diabete) o alterazione del
metabolismo intraepatico dei lipidi (alcolismo) si
nota un accumulo di gocce di lipidi nel citoplasma.
• I depositi di grasso sono reversibili e non vi è
prova che interferiscano con la funzionalità della
cellula
Malattie da accumulo di glicogeno
(glicogenosi)
•
•
•
•
Polimero a forma lunga del glucosio, il glicogeno è largamente
immagazzinato nel fegato (come fonte da veicolare al cervello) o, in
misura minore, nel muscolo (come combustibile locale).
Questo viene depolimerizzato a glucosio al bisogno in varie tappe
da una serie di enzimi, ognuno dei quali può mancare come risultato
di un errore congenito del metabolismo (Fig. 6.31). A parte una
rara eccezione, queste malattie ereditarie sono autosomiche
recessive e con una frequenza da 1/100000 a 1/1000000 di nati
vivi. Colpiscono il fegato, il cuore il muscolo scheletrico e possono
variare da condizioni asintomatiche fino a quadri malattia
progressiva e fatale.
L’organo coinvolto dipende dalla specifica carenza enzimatica. Di
seguito due esempi:
Malattia di von Geirke (glicogenosi di tipo IA): glucoso-6-fosfatasi
Æfegato. Difetto porta e ipoglicemia, ma prognosi ora buona.
Malattia di Pompe (glicogenosi di tipo II): vie metaboliche sintesi
glicogeno sono normali, il difetto è nella carenza dell’enzima
lisosomiale alfa-glucosidasi acida (17q23) che porta all’accumulo
inesorabile di glicogeno non degradato nei lisosomi di cellule
diverse. Coinvolge tutti gli organi e porta a morte per insufficienza
cardiaca entro i due anni.
Malattie da accumulo lisosomiale
Origine:
Tutte le malattie da accumulo lisosomiale derivano da mutazioni
nei geni che codificano per idrolasi lisosomiali (più di 40
idrolasi acide).
Patogenesi:
il substrato indigerito comporta l’espansione a spese di altri
componenti cellulari critiche, in particolare nel cervello e nel
cuore, e può provocare un’insufficienza funzionale della
cellula.
Classificazione: è basata sul materiale tattenuto all’inteno dei
lisosomi quindi:
Sfingolipidosi: lipidi derivati da ricambio di membrane obsolete
(cerebrosidi, gangliosidi, sfingomielina e sulfatidi).
Mucopolisaccaridosi (mucopolisaccaridi o glicosaminoglicani)
Sono note 30 malattie da accumulo lisosomiale. Si accenna di seguito alle più importanti.
Malattia di Gaucher
• accumulo di glucosilceramide, principalmente nei lisosomi dei
macrofagi.
• Causa: carenza della glucocerebrosidasi, un tipo di βglucosidasi acida. Carenza riferibile a una serie di mutazioni
puntiformi nel gene, localizzato sul braccio lungo del
cromosoma 1(1q21).
• Tre varietà cliniche con pattern eterogeneo di mutazioni
• La glucocerebrosidasi interviene nella degradazione di
cerebrosidi di cui i leucociti sono ricchi. In sua assenza la
glucosilceramide si accumula nel fegato, milza, midollo osseo e
linfonodi, ricchi di queste cellule.
• la glucosilceramide accumulata nelle cellule di Gaucher del
cervello potrebbe originare dal ricambio dei gangliosidi della
membrana delle cellule del sistema nervoso centrale.
• Segno distintivo della malattia sono le cellule di Gaucher,
macrofagi infarciti di lipidi
Tipo 1: non cerebrale cronica
Tipo 2: cerebrale acuta
Tipo 3: cerebrale sub-acuta
Gangliosidosi GM2
• Gangliosidi: sfingolipidi consistenti di una
ceramide e di una catena oligosaccaridica
che contiene l’acido N-acetilneuraminico
presenti sulla faccia esterna della
membrana plasmatica dei neuroni cerebrali.
Il catabolismo lisosomiale di uno dei 12
gangliosidi cerebrali noti GM2 è dovuto
all’attività dell’esosaminidasi. La malattia di
Tay-Sachs deriva da circa 50 diverse
mutazioni del gene che codifica per l’unità α
dell’enzima.
Malattia di Niemann-Pick
• Accumulo di sfingomielina (fosfolipide di
membrana composto da fosforilcolina,
sfingosina e un acido grasso altamente
rappresentato in fegato, milza, cervello).
• Il difetto deriva da 12 diverse mutazioni
possibili a carico del gene che codifica per
la sfingomielinasi
• Il cervello è l’organo principalmente
coinvolto.
• Morte in genere a 2-3 anni di età.
Mucopolisaccaridosi
(MPS)
Accumulo di glicosasminoglicani (GAG). 1
• Tutti i tipi di MPS sono autosomiche recessive
(eccez. Hunter: recessiva legata all’X).
• I GAG accumulati (dermatansolfato, eparansolfato,
cheratansolfato e condroitinsolfato) sono derivate
dal clivaggio di proteglicani, costituenti importanti
della matrice cellulare.
• I GAG vengono degradati in una sequenza a catena
tramite rimozione dei residui di zucchero o di
gruppi solfato. Così la carenza in qualsiasi
glicosidasi o solfatasi provoca l’accumulo di GAG
non degradati. Un caso a parte è la carenza di Nacetiltransferasi che provoca deposizione di
eparansolfato nella sindrome Sanfilippo C.
Mucopolisaccaridosi
(MPS)
Accumulo di glicosasminoglicani (GAG) 2
• Morfologia: i GAG non degradati endono ad
accumularsi nelle cellule dei tessuti connettivi, i
fagociti mononucleati (comprese le celluel del
Kupfer), le cellule endoteliali, i neuroni e gli
epatociti.
• Lesioni: SNC, scheletro, cuore, epatosplenomegalia
e opacizzazione della cornea.
• In quasi tutti i casi morte nella seconda decade
• Diagnosi prenatale di routine per due forme
(Hurler and Hunter)
