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Cromosomopatie: incidenza
e rischio riproduttivo
Vincenzo Nigro
Laboratorio di genetica - Dipartimento di Patologia
Generale, Seconda Università degli Studi di Napoli
Telethon Institute of Genetics and Medicine, Napoli
Difetto congenito


una qualsiasi anomalia insorta tra il
concepimento e la nascita
genetico (ereditario e non ereditario)
– cromosomico
– genico
non genetico
Rischio riproduttivo generale
per una coppia per cui l’anamnesi
personale e familiare abbiano escluso un
incremento del rischio rispetto alla
popolazione è
 3-5% in caso di difetti congeniti
rilevabili alla nascita (a. crom 0.65%)
 8-10% rilevabili entro i 10 anni di età
Variazioni genetiche
CCCCAGCCTCCTTGCCAACGCCCCCTTTCCCTCTCCCCCTCCCGCTCGGCGCTGACC
CCCCATCCCCACCCCCGTGGGAACACTGGGAGCCTGCACTCCACAGACCCTCTCCTT
GCCTCTTCCCTCACCTCAGCCTCCGCTCCCCGCCCTCTTCCCGGCCCAGGGCGCCG
GCCCACCCTTCCCTCCGCCGCCCCCCGGCCGCGGGGAGGACATGGCCGCGCACAG
GCCGGTGGAATGGGTCCAGGCCGTGGTCAGCCGCTTCGACGAGCAGCTTCCAATAA
AAACAGGACAGCAGAACACACATACCAAAGTCAGTACTGAGCACAACAAGGAATGTC
TAATCAATATTTCCAAATACAAGTTTTCTTTGGTTATAAGCGGCCTCACTACTATTTTAA
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GTGTCCAGAAATAATCCAGGATATATCCAAAGACGTGGTTGATGAAAACAACATGAAT
AAGAAGTTATTTCTGGACAGTCTACGAAAAGCTCTTGCTGGCCATGGAGGAAGTAGG
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AAGAACCTGCTTTTTAATCCAAGTAAGCCATTCTCAAGAGGCAGTCAGCCTGCAGATG
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GTGTATTGTCACTCGGTTGAACTTCGAAATATGTTTGGTGAAACACTTCATAAAGCAG
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CTGCAGGAATAAATTTCTTCTTAAAAATAAGCAGGCAGATAGAAGTTCCTGTCACTTTC
Valutazione del rischio riproduttivo
nel periodo preconcezionale
momento ottimale (ma oltre la metà delle
gestazioni insorge inaspettatamente)
raccolta dei dati (visita, abitudini, terapie,
accertamenti lab)
 SCOPO: identificazione dei portatori
sani di malattie genetiche
– portatori che hanno un rischio riproduttivo a
prescindere dal partner
– portatori in cui il rischio si manifesta solo nel
caso di unione con un partner portatore
portatori che hanno un rischio
riproduttivo a prescindere dal partner

donne con
mutazioni legate
all’X (esempio:
Distrofia muscolare
di Duchenne)
portatori che hanno un rischio
riproduttivo a prescindere dal partner

portatori di una
traslocazione cromosomica
bilanciata
– scambio di materiale genetico
tra cromosomi non omologhi
– non vi è modificazione della
dose genica
– frequenza 1/520 nati
– fenotipicamente normale
reciproca
Traslocazioni bilanciate
(meiosi e fertilizzazione)
Segregazione
alternata
Traslocazione
bilanciata
Normale
Segregazione
adiacente 1
Traslocazione
Traslocazione
Segregazione
adiacente 2
Trisomia
Trisomia
portatori che hanno un rischio
riproduttivo a prescindere dal partner


mutazioni dominanti ad esordio tardivo (corea di
Huntington, atassie spinocerebellari)
mutazioni dominanti a penetranza incompleta
portatori in cui il rischio si manifesta solo
nel caso di unione con un altro portatore

mutazioni autosomiche recessive
– con familiarità (coppia già a rischio)
– senza familiarità (valutare la consanguineità)
fibrosi cistica

100
80
60
% di identificazione dei portatori sanicon un
test semplice e a basso costo
Ashkenazi Jewish
Northern European
%
African American
40
Southern European
Hispanic
20
0
Asian
ogni individuo è portatore sano di almeno
8 malattie genetiche recessive,
di cui 3 letali




fratelli, genitori-figli
fratellastri, zii-nipoti
cugini diretti (0.5%)
secondi cugini




1/4 omozigosi
1/8 omozigosi
1/16 omozigosi
1/64 omozigosi
i difetti congeniti hanno un rischio
empirico raddoppiato in caso di
coefficiente di consanguineità 1/16
non è utile l’esame cromosomico
coppia con familiarità per anomalie cromosomiche è
indicazione all’esecuzione di un cariotipo fetale e
l’estensione dell’indagine ai parenti

traslocazioni reciproche autosomiche
– maggiori sono le dimensioni cromosomiche
minore è la possibilità di una gravidanza a
termine

traslocazioni X-autosoma
– maschi sterili, rischio 20-40%

traslocazioni robertsoniane
– non 21 60% cariotipo bilanciato
– 21 15% rischio di Down

inversioni
– pericentriche varianti dell’1, 9, 16 e Y, in altri
casi il rischio è 5-10%
– paracentriche, rischi inferiore allo 0.5%
Traslocazioni
reciproca
Robertsoniana
inversioni
Paracentrica,
braccio corto
Paracentrica,
braccio lungo
Pericentrica
Un precedente figlio con
anomalie cromosomiche
Aumenta il rischio in caso di:
 tutte le trisomie non mosaico
 47, XXY (s. Klinefelter)
 riarrangiamenti strutturali
 marker cromosomi
Le alterazioni cromosomiche sono
più frequenti al crescere dell’età
materna, mentre le mutazioni
puntiformi sono legate al numero
di divisioni cellulari che
avvengono circa ogni 15 gg nella
linea germinale maschile
Tritest
interpretazione dei risultati
anomalia
fetale
Neural Tube
Defects*
AFP
hCG
uE
Normal
Normal
Trisomy
21
Trisomy
18
* NTD: anencephaly, spina bifada and encephalocele.
Patologia fetale
NTD - AFP solo
Trisomia 21 - Tritest
Trisomia 18 - Tritest
Sensibilità
75-80% spina bifida
95%
anencefalia
70% Down sindrome
80% sindrome di
Edward
Anomalie ecografiche maggiori
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
rischio di aneuploidia
idrope <17 settimane
igroma cistico
canale A-V
oloprosencefalia
onfalocele
idrope >24 settimane
difetti cardiaci
atresia duodenale
ostruzione vescicale
Ernia diaframmatica
Arti più corti
Idrocefalo
Piede torto
Schisi facciale
ecografia

“segni minori”
ispessimento plica nucale
valore predittivo (%)
6
5
Echogenic bowel
4
femore corto
3
focus ecogeno intracardiaco
2
1
pielectasia renale
0
donne a basso donne ad alto
rischio
rischio
cisti del plesso coroideo
Frequenza di anomalie cromosomiche
negli aborti spontanei (39.8%-40.9%)





trisomie autosomiche 49-52%
Turner (45, X) 15-19%
triploidia (69) 15-16%
tetraploidia (92) 5-6%
altre anomalie 6-14%
Trisomia 21
Il 70% delle
gravidanze
non giunge
a termine
Trisomia 21, S. di Down
in Italia 40.000 casi
Occhi inclinati verso l’alto
Ipotioidismo, ipotonia
iperlassità articolare
viso tondo e mento piccolo
ipotelorismo
macroglossia
brachidattilia
solco palmare trasverso
cardiopatie c.
leucemia
ritardo mentale
m. Alzheimer
Trisomia 13 (1/20.000)
Giunge a termine solo il 3% dei concepimenti
Di questi l’80% muore nel primo mese
Naso largo, punta ingrossata
Dita flesse e sovrapposte
Orecchie a impianto basso
Calcagno prominente
S. Klinefelter (47,XXY)
1:900 maschi



Il 50% delle gravidanze giunge a termine
Fenotipo maschile
Caratteristiche principali:
– Statura alta
– Ipogonadismo, bassi livelli di testosterone,
mancata produzione di spermatozoi
(azoospermia) e quindi sterilità
– Ginecomastia
– Sia l’intelligenza sia l’attesa di vita sono quasi
normali
Un precedente figlio con
anomalie cromosomiche
NON aumenta il rischio in caso di:
 47, XYY
 triploidia, tetraploidia
 sindrome di Turner
Monosomia X (45,X0)
1:2.500



Solo l’1% delle gravidanze giunge a termine
Errore nella spermatogenesi nell’ 80% dei casi e
non correla con l’età dei genitori
Caratteristiche principali:
–
–
–
–
–
linfedema periferico
pterigio del collo (collo corto “a tenda”)
bassa statura
amenorrea primaria
talvolta sono presenti anche cardiopatia, ipertensione
e anomalie renali.
– Sia l’intelligenza sia l’attesa di vita sono normali
TRIPLOIDIA
Frequenza alla nascita = 1/10.000
Frequenza negli aborti = 1/14
Cariotipo 69,XXY 57%
Cariotipo 69,XXX 40%
Cariotipo 69,XYY 3%
Tipo I, corredo sovrannumerario paterno
Feto microcefalico o normale
Placenta ingrossata
Tipo II, corredo sovrannumerario materno
Ritardo di crescita
Feto con macrocefalia relativa
Placenta poco sviluppata
Nati vivi
Basso peso
Asimmetria cranio-facciale e difetti di ossificazione del cranio
Microftalmia, ipertelorismo, micrognazia
Sindattilia cutanea, piedi torti
Anomalie genitali, ipoplasia delle surrenali
Cardiopatie
feto con anomalia
cromosomica (mosaicismo)




trisomie a mosaico 8, 9, 13, 18, 21
crescita in coltura di cellule materne
mosaicismo vero (livello III)
pseudomosaicismo (livelli II e I)
FISH
Sonde FISH
subtelomero
centromero
locus
intero
cromosoma
PAINTING
Fecondazione in vitro per la diagnosi preimpianto
Diagnosis: genetic defect
Cystic fibrosis
- life expectancy 20-30 yrs
- medical advances
- offspring will be carriers
Nuove possibilità


Cellule fetali in circolo
DNA fetale in circolo
Stable Transduction of multiple organs following delivery of AAV-2/5-CMV in utero
E15
Injection on
Embryonic
day 15 (E15)
GENE THERAPY STRATEGIES FOR INHERITED SEVERE PHOTORECEPTOR DISEASES
S.Jacobson, T. Aleman, A. Cideciyan
Ringraziamenti


Lucia Perone, Servizio di FISH TIGEM
Enrico Surace, Terapia genica
intrauterina, TIGEM