IMMUNITA’
ACQUISITA
INNATA
COSTITUTIVA
INDUCIBILE
ATTIVA
PASSIVA
ARTIFICIALE
NATURALE
ARTIFICIALE
NATURALE
VACCINI
MALATTIA
SIERI
MADRE FIGLIO
ANTIGENE
Qualsiasi molecola che intereagisce con gli elementi del
sistema immunitario,comprendendo sia sostanze
esogene che endogene (nel caso di patologie
autoimmuni). Principalmente gli antigeni sono di natura
proteica, polisaccaridica e complessi lipoproteici.
Un antigene
È in grado di indurre una risposta immunitaria (ovvero di
provocare la produzione di anticorpi o l'instaurarsi di una
risposta cellulo-mediata)
È in grado di reagire col sistema immunitario
Esiste una netta distinzione operativa tra antigene e
immunogeno:
•L’IMMUNOGENO è qualunque sostanza in grado di suscitare una risposta
immune (cioè si definisce IMMUNOGENICA).
•L’ANTIGENE è in grado di legarsi ad uno specifico anticorpo (oppure a un
linfocita T).
Tutti gli antigeni sono potenzialmente in grado di stimolare la produzione di
anticorpi specifici, ma solo alcuni sono in grado di farlo realmente, perché la
maggior parte si comportano da APTENI ovvero ci riescono solo se legati ad
una molecola (CARRIER) che li fa diventare immunogeni.
•EPITOPO o DETERMINANTE ANTIGENICO: parte di un antigene che entra in
contatto con il sito di legame di un anticorpo o col recettore per l’Ag delle
cellule T. (Gli epitopi sono praticamente le porzioni più importanti
dell’antigene, capaci di evocare la risposta immunitaria).
Vaccini
1776
Edward Jenner notò che:
• i mungitori si ammalavano raramente di vaiolo ma
contraevano il vaiolo bovino (meno grave)
• chi contraeva il vaiolo bovino non si ammalava mai di
vaiolo classico.
Cosa sono
• I vaccini sono preparazioni
farmaceutiche in grado di indurre
un’immunità protettiva con formazione
di cellule B di memoria.
Obiettivi
VERSO IL SINGOLO
• provocare una risposta immune nei confronti di
uno o più antigeni di un agente patogeno per
proteggere il soggetto dalla patologia da esso
causata.
VERSO LA COLLETTIVITA’
• limitare la diffusione di una patologia e ove
possibile eradicarla definitivamente (es. vaiolo)
Requisiti fondamentali
Immunogenicità: deve indurre livelli anticorpali elevati
nei confronti degli antigeni in esso contenuti.
Efficacia: gli anticorpi indotti devono proteggere il
soggetto dalla malattia per cui è sviluppato il vaccino e
tale protezione deve essere il più lunga possibile.
Sicurezza: alla sua somministrazione deve seguire una
percentuale minima di effetti collaterali, che deve essere
commisurata con la gravità della malattia.
Tipi di vaccini
• Batterici
• Virali
• Viventi attenuati: BCG,
antitifo orale
• Uccisi: antipertosse, colera
• Anatossine: antidifterico,
antitetanico
• Antigeni di superficie: Hib,
antipneumo e
meningococco
• Viventi attenuati: antipolio
orale, antirosolia,
antimorbillo, antiparotite,
antiamarillico
• Inattivati completi:
antinfluenzale, antipolio
iniettabile, antirabbico
• Antigeni di superficie: anti
HBV
Costituzione dei vaccini
• Vivi attenuati (virus o batteri).
Virali: vaccino orale di Sabin, MPR;
Batterici: BCG, Ty 21a
• Inattivati (virus o batteri) uccisi con mezzi
fisici o chimici rispettando l’integrità
antigenica.
Esempi: antirabbico, antipolio di Salk
antinfluenzale, antipertosse
• Frazioni di microrganismi: costituiti da virus
frammentati (SPLIT), così allestiti per
ovviare a reazioni indesiderate
• Antigeni purificati: i vaccini antinfluenzali a
subunità come EMOAGGLUTININA E
NEURAMINIDASI.
Esempio: antimenigo e pneumococco, anti
Hib
• Anatossine: esotossine trattate ma che
mantengono potere antigene: bacillo
difterico e tetanico
• Antidiotipo: determinanti idiotipici degli
anticorpi che stimolano la produzione di Ab
mimando l’antigene originale
• Manipolazioni genetiche: HbsAg
Vaccini inattivati
• Contengono microorganismi
(virus o batteri) uccisi (inattivati)
• Privi di virulenza, patogenicità ed
infettività
• Conservano antigenicità
Alcuni vaccini inattivati
•
•
•
•
•
•
•
Anti-polio (IPV Salk),
Anti-Epatite A,
Anti-influenzali
Antirabico
Antitifico
Anticolerico
Anti-Ricketsia provazeki (tifo petecchiale)
Metodi di Inattivazione
• calore: causa estesa
denaturazione delle proteine,
alterando struttura antigeni =
induzione anticorpi bassa affinità;
• formaldeide: assieme all’uso di
altri agenti alchilanti è la tecnica
che ha maggior successo;
• beta-propionolattone
• raggi U.V .
Vantaggi
• Possono essere somministrati in soggetti a
rischio, in quanto non possono causare
infezione
• Sono facilmente conservabili anche in condizioni
ambientali sfavorevoli, tipiche delle regioni del
terzo mondo;
• Sono di facile allestimento e di costo contenuto.
• Difficile contaminazione durante la produzione
Svantaggi
• Non idonei per virus con genoma infettante (es.
Herpes simplex);
• Spesso conferiscono immunità breve e
scarsamente protettiva e richiedono frequenti
dosi di richiamo (specialmente antibatterici);
• Inducono solo IgM e IgG ma non IgA;
• Determinano attivazione della sola risposta di
tipo B, senza quella cellulo-mediata (risposta T)
che è essenziale nell’immunità antivirale.
• Maggior frequenza effetti collaterali
• Necessità di adiuvanti nella formulazione
• Somministrabili solo per via parenterale
Vaccini attenuati
Contengono batteri o virus vivi,
che, mantenendo inalterato il
potere antigene, e la capacità di
indurre anticorpi ad alta affinità,
sono caratterizzati da ridotta
virulenza e/o patogenicità
Alcuni vaccini attenuati
•
•
•
•
•
•
•
Anti-polio (Sabin)
Anti-Morbillo
Anti-parotite
Anti-rosolia
Antitubercolare (B.C.G.)
Antitifico (Salmonella typhi Ty21a)
Anticolerico
Metodi di attenuazione
• Isolamento di mutanti
naturalmente attenuati.
(Instabilità genetica e
possibile emergenza di
mutanti revertanti)
• Coltivazione per la
selezione di mutanti a
ridotta virulenza. (Instabilità
genetica e possibile
emergenza di mutanti
revertanti)
• Creazione di mutazioni
specifiche o delezioni di
geni indispensabili per la
virulenza mediante
tecniche di ingegneria
genetica. (Revertanti
improbabili)
Virus ricombinanti attenuati
•Identificazione di gene bersaglio
•Clonazione del genoma virale
•Mutazione/delezione del gene ed
espansione del clone virale
mutato
•Il virus attenuato si replica in vivo
ed è immunogeno
Mutazioni così estese molto
difficilmente possono
revertare al genotipo
selvatico
Vantaggi e Svantaggi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Quantità e numero dosi ridotto
Ridotta incidenza effetti collaterali
Induzione di immunità duratura e protezione elevata
Attivazione risposta umorale e cellulo-mediata (vaccini antivirali)
Attivazione immunità mucosale (IgA)
Effetto protettivo a rapida insorgenza
Possibile somministrazione topica
Somministrazione preclusa per immunocompromessi e
soggetti a rischio
Crono-termo-foto-labilità
Possibile emergenza di revertanti o ricombinanti virulenti
Possibile insorgenza di infezioni persistenti
Possibile diffusione nell’ambiente ed interazione con soggetti
immunocompromessi
Facilità di contaminazione durante la produzione
Vaccini con componenti purificate
Allestiti con componenti purificate
dell’agente patogeno, implicate nella
patogenicità e/o nella virulenza:
• Adesine
• Invasine
• Antigeni capsulari
• Esotossine detossificate (anatossine o
tossoidi)
• Proteine capsidiche e pericapsidiche virali
Modificazione della tossina in tossoide o
anatossina
Agenti chimici e/o fisici
Alcuni vaccini con componenti purificate
ANATOSSINE
• Vaccino antidifterico
• Vaccino antipertussico
• Vaccino antitetanico
POLISACCARIDI CAPSULARI
• Vaccino antimeningococcico
• Vaccino antipneumococcico
Vantaggi
• Stimolo diretto
contro specifico
bersaglio
• Induzione di titoli
anticorpali
specifici molto
elevati
• Riduzione di
reazioni avverse
causate da altre
componenti
antigeniche.
Svantaggi
Polisaccaridi spesso
scarsamente immunogeni,
specialmente nella prima età
pediatrica (vaccini antimeningococco ed antipneuomococco)
Necessaria aggiunta
adiuvanti peptidici
Estesa variabilità antigenica
Termolabilità
Costi produttivi elevati
Vaccini ricombinanti
• Vaccini ricombinanti a
subunità
antigeni proteici espressi
per via ricombinante in
sistemi eterologhi (batteri,
lieviti ecc.); sono
scarsamente immunogeni
• Vaccini vivi ricombinanti
antigeni proteici clonati in
ospiti batterici o virali
apatogeni (vettori) e fatti
esprimere in vivo,
permettendo uno stimolo
immunogenico efficace e
prolungato
Vaccini ricombinanti a subunità
Il gene che codifica per
l’antigene di interesse,
viene amplificato
(PCR), isolato, e
clonato in un vettore
plasmidico.
Il gene viene quindi
subclonato in un
vettore di espressione
(procariotico o
eucariotico)
La proteina ricombinante
viene purificata ed
utilizzata per allestire il
vaccino.
Vaccini con vettori ricombinanti
Vettore: virus o batterio apatogeno o reso non patogeno
ingegnerizzato per veicolare il gene di interesse del
microrganismo bersaglio
Il virus del vaiolo bovino è attualmente impiegato come
vettore per vaccini ricombinanti, tra cui vaccini sperimentali
anti-HIV
Mutanti di Salmonella enterica sono usati per lo sviluppo di
un nuovo vaccino anti-HBV
Vaccino antidifterico e antitetanico
Vaccino antidifterico
Anatossina adsorbita su adiuvante minerale (idrossido o
fosfato di allluminio). Metodica di Ramon: formalina allo
0,4% ed incubazione a 38°C-40°C per un mese. Reazione di
Schick: inoculazione intradermica della tossina per
valutare lo stato immunitario ed eventuale ipersensibilità.
Vaccino obbligatorio in Italia dal 1939.
Vaccino antitetanico
Anatossina adsorbita. Vaccinazione obbligatoria in Italia
per tutti i nuovi nati dal 1968 e per categorie dal 1963
Vaccino antipolio secondo Sabin e
Salk
Vaccino Sabin: Ceppi viventi attenuati che conservano l’originario
enterotropismo, avendo perduto la neurovirulenza. Composto da tre
ceppi (1,2,3) privi di immunizzazione reciproca. Somministrazione per via
orale in unica sospensione trivalente. Vaccinazione obbligatoria in Italia
dal 1966. L’adattamento dei virus poliomielitici a substrati non naturali
determina una perdita di virulenza per comparsa di particelle mutanti
scarsamente neuropatogene o non neuropatogene. Si saggia la perdita di
neurovirulenza con inoculazioni intracerebrali nella scimmia
Vaccino Salk : Vaccino inattivato che viene utilizzato in soggetti adulti o in
soggetti con controindicazioni al vaccino vivo (immunodeficienze,
patologie del sistema nervoso centrale convulsivanti) E’ un prodotto
trivalente. Viene ottenuto coltivando separatamente i 3 tipi di virus
poliomielitico il colture cellulari renali di scimmia ed inattivandoli con
formaldeide a 37°C e a pH 7
Vaccino antirubeolico, antitubercolare
e antimorbilloso
Vaccino antirubeolitico: Virus attenuati. Ceppi HPV/77, Cendehill e
RA/27/3 (quest’ultimo ceppo risulta il più immunogeno e l’unico
capace di indurre la formazione di anticorpi contro l’antigene intero
iota.
Vaccino antitubercolare (BCG) Micobatteri della tubercolosi di tipo
bovino (M.bovis). Attenuati mediante 230 passaggi (13 anni) su
terreno colturale. Vaccinazione obbligatoria in Italia dal 1970 per
categorie.
Vaccino antimorbilloso: Costituito da virus viventi attenuati. Ceppi
Scwarz o Moraten entrambi derivati da ulteriore attenuazione del
ceppo Edmoston.
Vaccino antitifico Ty21a
A base di Salmonelle viventi del ceppo thypi
Ty21a mutante stabile di S. thyphi ottenuto in
laboratorio e modificato nel corredo
enzimatico del metabolismo del galattosio.
Obbligatorio in Italia dal 1926 per categorie.
Dal 1980 anche per personale addetto alla
produzione preparazione manipolazione e
vendita di prodotti alimentari.
Vaccino antinfluenzale
Virus uccisi con la formalina, UV, o
betapropionolattone. Preparazioni bi o
trivalenti che includono uno o due ceppi di
tipo A (con caratterizzazioni di sottotipo in
base ad emoagglutinine e neuraminidasi)
scelti annualmente in base ai dati di maggior
diffusione.
Vaccino anti epatite B
Plasma derivati: HbsAg ottenuto dal plasma di
portatori cronici
DNA ricombinante: HbsAg ottenuto da cellule
di Saccharomyces cerevisiae nel cui DNA è
stato inserito il gene S del virus dell’epatite B
LA VACCINAZIONE
La vaccinazione è una misura di profilassi che ha lo scopo di
dare al bambino un’immunità attiva specifica nei confronti di
una determinata malattia infettiva, sovrapponibile a quella data
dalla malattia stessa
VACCINAZIONI
Per alcune vaccinazioni, la protezione immunitaria indotta dura
tutta la vita In
altri casi, per ottenere una immunità protratta, sono necessari
periodici richiami
VACCINAZIONI
Possono essere singole o multiple. Questi ultime, dette vaccini
combinati, sono utili poiché permettono di ridurre il numero
delle somministrazioni .
In alcuni vaccini combinati si determina un effetto di
potenziamento dell’azione dei singoli componenti.
ASSOCIAZIONI VACCINALI
• Vaccinazione combinata:
Difterite-tetano
Difterite-tetano-pertosse
Difterite-tetano-pertosse-polio inattivato
Morbillo-rosolia-parotite
• Vaccinazioni simultanee
Difterite-tetano+polio attenuato orale
Difterite-tetano-pertosse+ polio attenuato
Difterite-tetano-pertosse +
morbillo-rosolia-parotite
VACCINAZIONI
VIE di SOMMINISTRAZIONE
La via di somministrazione dei vaccini è di solito quella intramuscolare o
sottocutanea
La via intramuscolare si preferisce per la
vaccinazione contro difterite-tetanopertosse, epatite B, influenza,
infezione da pneumococco e meningococco
La via sottocutanea si preferisce per le
vaccinazioni contro il morbillo, la rosolia e la
parotite
VACCINAZIONI in ETA’ PEDIATRICA
Somministrazione di un VACCINO ESAVELENTE per difterite,
tetano, pertosse, polio, H.Influenzae b, epatite B
SEDE di SOMMINISTRAZIONE
Faccia antero-laterale della coscia
CALENDARIO DELLE VACCINAZIONI in ETA’ PEDIATRICA
3° mese 5°
mese
12°
mese
DTPa
DTPa
DTPa
IPV
IPV
IPV
HBV
HBV
HBV
Hib
Hib
Hib
Antimeningocco
coniugato
Antimeningoc
co
coniugato
Antimeningoc
c
coniugato
MPR
15°
mese
3°
anno
5-6
anni
11-12
anni
DTPa
dTpa (ogni
10 anni)
IPV
Oppure antimeningococco
coniugato : unica dose
> 12 anni
Anti-meningococco
non coniugato: unica
dose > 2 anni
Antimeningoc
occo non
coniugato:
unica
dose
MPR
14-15
anni
VACCINO anti-PNEUMOCOCCICO
Via di
somministraz
ione
Età
Dose
Richiami
23-valente
IM, SC
> 2 anni
Unica
Dopo 3-5 anni
in soggetti a
rischio
7-valente
IM
2-6 mesi
3 dosi ogni 6-8
settimane
2 dosi ogni 6-8
settimane
2 dosi ogni 6-8
settimane
1 dose a 12-15
mesi
1 dose a 12 -15
mesi
7-11 mesi
12-23 mesi
24 mesi o più
I dose
Reazioni indesiderate
•
•
•
•
•
Reazioni locali
Reazioni generali
Manifestazioni cutanee
Complicanze ematologiche
Manifestazioni neurologiche: convulsioni,
shock, encefalopatie, paralisi
VACCINAZIONI
COMPLICANZE
Sono spesso dovute non alle caratteristiche intrinseche del
vaccino, ma a particolari situazioni di alterata reattività del
soggetto vaccinato .
Le più gravi riguardano il sistema nervoso e sono le
convulsioni, le encefalopatie e le paralisi
L’insorgenza di manifestazioni cliniche dopo la vaccinazione
non deve indurre alla conclusione affrettata che il vaccino sia
stato la causa.
Il rapporto causa-effetto va valutato attentamente
Controindicazioni
• L’OMS ha individuato le seguenti
controindicazioni alle vaccinazioni:
A. Malattie acute febbrili
B. Disordini immunitari
Non costituiscono controindicazioni:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Allergie
Precedenti familiari di convulsioni
Trattamenti in corso con antibiotici
Dermatosi, eczema, infezioni cutanee localizzate
Affezioni croniche cardiache, polmonari, al fegato
e ai reni
Ittero neonatale
Malnutrizione
Allattamento al seno
Incubazione di una malattia
Vaccini e gravidanza
• Vaccini sicuri: tetano, influenza, polio
inattivato, epatite B
• Prescritti solo raramente: antipertosse,
antidifterica, antirabbica, BCG,
Antimeningococco, antitifo
• Sconsigliabili: polio orale, rosolia
IMMUNIZZAZIONE PASSIVA
Somministrazione diretta di anticorpi
circolanti pronti a giocare
immediatamente un ruolo anti
infettivo nel ricevente
Immunoglobuline iperimmuni
•
•
•
•
•
•
•
Morbillo
Rosolia
Parotite
Varicella-zoster
Epatite B
Rabbia
Tetano
Reazione indesiderate
• Locali
• Sistemiche
– Anafilattiche
– Artralgie, febbre, diarrea
Sieri immuni eterologhi
• Botulismo
• Morso di vipera
Reazione indesiderate
Malattie da siero
Shock analilattico
Controllo della efficacia e della sicurezza
dei vaccini
• Valutazione preregistrazione
STUDI DI FASE 1: sicurezza
nel volontario adulto
STUDI DI FASE 2:
immunogenicità e
reattogenicità in
popolazioni a rischio
Studi di fase 3: efficacia
protettiva
• Valutazione postregistrazione
Studi di sicurezza ed
efficacia:
• Controllo della
malattia
• Controllo sierologico
• Misura della copertura
vaccinica
Un vaccino è considerato efficace se diminuisce
l’incidenza della malattia nel gruppo di soggetti
vaccinati rispetto alla popolazione di controllo
La valutazione della sicurezza viene effettuata con
studi caso-controllo o a coorte, dove i sintomi
insorti nel gruppo di vaccinati sono confrontati
con quelli che si sono verificati nel gruppo di
controllo
Razionale per l’eradicazione della
Poliomielite
• La polio colpisce gli uomini e non ha serbatoi
animali
• Esiste un vaccino sicuro ed efficace
• L’immunità conferita dal vaccino è prolungata
nel tempo
• Non esistono portatori cronici
• Il virus sopravvive per poco tempo
nell’ambiente
STRATEGIE
•
•
•
•
Immunizzazione routinaria di massa
National immunization days
Attività di mopping-up
Sorveglianza
Infezioni eradicabili
MALATTIA
INTERVENTI DI PREVENZIONE
TBC UMANA
DIAGNOSI E TERAPIA PRECOCE,
SCOPERTA ED INATTIVAZIONE
DELLE SSORGENTI DI INFEZIONE,
AMBIENTI DI VITA NON AFFOLLATI
MALARIA
INATTIVAZIONE DEI VETTORI
COLERA, FEBBRE TIFOIDE,
SHIGELLOSI AMEBIASI
ACQUA POTABILE SICURA, IDONEO
SMALTIMENTO DEGLI ESCREMENTI
E DELLE ACQUE REFLUE,
CONTROLLO AALIMENTI
AIDS
DIFTERITE, POLIO, HAV,
MORBILLO, ROSOLIA E
PAROTITE
EDUCAZIONE SANITARIA CONTROLLO
DELLE EMOTRASFUSIONI ED
EMODERIVATI, USO STRUMENTI STERILI
IMMUNIZZAZIONE DI MASSA
RABBIA
• Eliminazione dei serbatoi selvatici
• Vaccinazione animali domestici
• Lotta al randagismo
VACCINAZIONI OBBLIGATORIE PER CATEGORIE
• Antitetanica: L.5 marzo 1963,n°292 categorie a rischio
Lavoratori agricoli ed addetti alla pastorizia,
allevatori, conciatori addetti allo smaltimento
dei rifiuti, addetti alla manutenzione stradale,
metallurgici, operai ferroviari, sportivi affiliati
CONI
• Vaccinazione antitubercolare (legge
1088/1970)
Studenti di medicina
Allievi infermieri
Personale sanitario impiegati in ospedali,
cliniche ed istituti psichiatrici
Reclute all’atto dell’arruolamento
• Vaccinazione antitifica ( obbligatoria o
raccomandata)
Addetti alla manipolazione di alimenti
Addetti ai servizi di disinfezione e di
lavanderia negli ospedali
Addetti alla raccolta trasporto e
smaltimento di rifiuti urbani solidi e liquidi
Militari
Viaggiatori in zone endemiche per febbre
tifoide
EPATITE B
• Deve essere offerta gratuitamente a tutte le
categorie di cittadini che per motivi sociali,
professionali o per stili di vita siano ad alto rischio
(Decreto Min. San. 4/10/1991)
• Dal 2003 dodici anni dopo l’attuazione
dell’obbligatorietà del vaccino tutti i soggetti di età
compresa tra 0-24 anni saranno protetti da HBV
• Vaccinazione antimeningococcica, categorie
a rischio:
Contatti di casi di meningite
Militari
Viaggiatori diretti in zone endemiche
Personale sanitario impiegato in reparti ad
alto rischio
Personale di laboratorio addetto alla
manipolazione di campioni biologici
