Diapositiva 1 - e

Metabolismo dello iodio
Sintesi degli ormoni tiroidei
T3 e T4
Due lobi congiunti da un istmo
situata anteriormente e caudalmente
rispetto alle cartilagini del laringe
Differenziazione cellulare (nel bambino)
Omeostasi termogenica e metabolica (adulto)
Patologie: ipotiroidismo, tireotossicosi, tumori
TIROIDE
La tiroide si sviluppa dal pavimento della faringe
inizia a sintetizzare gli ormoni verso la 11°settimana di gestazione
Lo sviluppo è controllato da:
fattori di trascrizione tiroidei
(TTF1 e TTF2)
PAX-8
Geni della:
Tireoglobulina (Tg)
Perossidasi tiroidea (TPO)
Simporter Iodio-Sodio (NIS)
Ipotiroidismo congenito: 1/4000 , screening neonatale
La ghiandola contiene numerosi follicoli sferici
costituiti da cellule follicolari tiroidee
che circondano la colloide
Facile e obbligatoria è la palpazione della tiroide
Quando la ghiandola è di dimensioni normali (o ridotte)
è difficilmente apprezzabile con la palpazione
IODIO:
apporto, metabolismo e trasporto
Fabbisogno minimo 50-70 g/die
1) Adulti: 150 g/die
2) Bambini: 90-120 g/die
3) Gravidanza: 200 g/die
Tiroide:
1) Immagazzina 95% I
2) Gradiente I sangue:tiroide= 1:25
può aumentare (1:250) in ipertiroidismo
o diminuire (1:5) in ipotiroidismo
Patologie da carenza ed eccesso
Metabolismo:
2) Concentrato dalla tiroide
3) Escreto dal rene
1) Assorbito dall’intestino
Fabbisogno:
Fonti:
1) Deiodinazione ormoni
tiroidei
2) Acqua
3)Sale
4) Alimenti
(pesce; carne; latte; uova)
5) Composti iodati
(farmaci; mezzi di contrasto)
Iodio entra nelle cellule follicolari
contro un gradiente di concentrazione
(azione del traspostatore Na/I NIS)
Viene trasportato (pendrina) verso il
versante apicale
Viene ossidato in iodio libero (2I- I2 + 2e-) (TPO)
Liberato nell’interfaccia cellula-colloide
Accoppiato a residui tirosinici della tireoglobulina (TG) (iodotirosine) (TPO)
TG: proteina dimerica di 2769
Dopo l’accoppiamento la Tg è ricatturata dalla cellula in endosomi (pinocitosi)
Gli endosomi fondono con i lisosomi (fagosomi)
Proteasi e peptidasi liberano iodotironine (T3 e T4)
La iodotirosina dealogenasi recupera I dalle iodotironine inattive
Tironina si forma da due molecole di tirosina
Le tirosine vengono iodate
MIT e DIT
TRH
•peptide costituito da tre aminoacidi
•raggiunge l’ipofisi col circolo portale
•stimola recettore accoppiato a proteine G e calcio
•stimola sintesi, processazione e rilascio del TSH
•T3 inibisce sintesi di TRH
•T3 riduce TRH recettore sul tireotropo
•Glicoproteina formata da due subunità  (crom. 6) e  (crom. 19).
•La subunità  è comune a LH e FSH, mentre quella  è specifica
•Gli zuccheri sono necessari per l’azione biologica e l’emivita
•Ritmo circadiano (picco notturno)
MAGGIORI REGOLATORI:
TRH = ↑ sintesi e rilascio TSH
T3= ↓espressione di subunità  e 
MINORI REGOLATORI
Somatostatina e Dopamina = ↓ secrezione TSH
Estrogeni = ↑ secrezione TSH
Glicocorticoidi = ↓ secrezione TSH
TNF e IL1= ↓ secrezione TSH
- ↑ cAMP e PKA
- ↑ del trasporto di iodio
- ↑ sintesi della tireoglobulina
-↑ iodotironine e iodotirosine
-↑ proteolisi tireoglobulina
- ↑ rilascio ormoni tiroidei
- ↑ del flusso ematico
- ↑ delle cellule follicolari
-↓ della colloide
TSH
T3 (emivita circa 1 giorno) e T4(emivita 8 giorni)
T3 è la forma più attiva e deriva da T4
5’-desiodasi (D2, D1)
T3
T4
30%
DESIODASI
5-monodesiodasi
40%
rT3
3,3’-T2
L’ormone libero è attivo biologicamente: T4 (0.04%) e T3 (0.4%)
T3 e T4 circolano prevalentemente legati a:TBG, TBPA e Alb
Coniugazione a livello epatico
L’ormone glicuronato idrosolubile viene escreto con la bile e
riassorbito a livello intestinale
(Circolo entero-epatico degli ormoni tiroidei)
T3
T4
Produzione (nmol/die)
50
100
% tiroide
20
100
% potenza biologica
100
30
Ormone sierico totale (nM)
1-3
50-140
Ormone sierico libero (pM)
5-10
9-24
% frazione libera
0.3
0.02
% legame TBG
80
68
% legame TTR
9
11
% legame albumina
11
20
Volume di disrtibuzione (L)
40
10
Emivita (giorni)
0.75
7
Gli ormoni tiroidei regolano l’espressione genica,
la crescita, lo sviluppo
e l’omeostasi delle cellule e dei tessuti attraverso specifici recettori
Gli ormoni tiroidei agiscono attraverso il legame
ai loro recettori nucleari  e .
Il recettore  è presente nel cervello,
rene, gonadi, muscoli e cuore
Il recettore  è presente
nella ghiandola pituitaria e nel fegato.
T3 lega il recettore con un’affinità 10-15
volte maggiore di T4
Resistenza agli ormoni tiroidei RHT
Malattia autosomica dominante caratterizzata da elevati livelli di ormoni tiroidei
Manifestazioni caratteristiche dell’ipotiroidismo
TR codificato da cromosoma 17
TR codificato da cromosoma 3
Superfamiglia omologa a v-erb A
TR1 e TR1 e TR2 biologicamente attivi
C-erbA- 2 non può legare T3, può funzionare da inibitore
C-erbA- 2
Sono necessari per lo sviluppo del sistema nervoso
centrale nel feto e nelle fasi postnatali
Importanti effetti sui processi di differenziazione
cerebrale, in particolare su sinaptogenesi, crescita
dei dendriti ed assoni, mielinizzazione e migrazione
neuronale (prime settimane di vita).
Sono necessari per lo sviluppo dello scheletro fetale
Sono indispensabili per la maturazione dei centri
epifisari di crescita (disgensia epifisaria)
Sono indispensabili per il normale accrescimento
corporeo nel bambino, e la maturazione dei vari
apparati, soprattutto quello scheletrico.
Azione termogenetica
Effetti sul metabolismo glucidico
Lipolisi e lipogenesi
Sintesi proteiche
Effetti sul sistema nervoso centrale
Effetti sul sistema cardiovascolare
• Anabolico a concentrazioni fisiologiche
• Catabolico a concentrazioni patologiche
• Anabolico
a concentrazioni fisiologiche
• Catabolico a concentrazioni patologiche
Effetti sul metabolismo glucidico
Inducono la produzione epatica di glucosio
aumentano la gluconeogenesi e glicogenolisi
Promuovono indirettamente l'utilizzazione del glucosio
aumentando la produzione di insulina e catecolamine
Lipolisi e lipogenesi
stimolano l'attività della lipasi ormono-sensibile → lipolisi
stimolano la sintesi e l'ossidazione del colesterolo e la sua conversione in acidi bilari lipogenesi :
favorita la sintesi di acidi grassi ( ↑sintesi di enzima malico)
effetto prevalente su lipolisi = aumenta la disponibilità di ac. grassi,
che possono essere ossidati e formare ATP, utilizzato per la termogenesi
Sintesi proteica
Aumento delle sintesi proteiche (proteine strutturali, enzimi, ormoni);
effetto trofico sul muscolo
T3 fondamentale per crescita e sviluppo del t. osseo
Stimolano l'ossificazione endocondrale, la crescita lineare e la maturazione dei centri epifisari.
Favoriscono la maturazione e l'attività dei condrociti nella cartilagine della lamina di accrescimento.
Gli effetti sulla crescita lineare sono in buona parte mediati dalla loro azione sulla secrezione
di GH e di IGF-1
Hanno azione sulla matrice proteica e sulla mineralizzazione dell'osso.
Nell'adulto, accelerano il rimodellamento osseo con effetto prevalente sul riassorbimento.
Gli osteoblasti posseggono recettori per T3
Effetto cronotropo e inotropo sul cuore
Effetti sullo sviluppo del SNC (specialmente in fasi precoci)
(proteina basica della mielina)
Crescita assonale e arborizzazione dendritica:
1) Corteccia (visiva e uditiva)
2) Cervelletto
3) Ippocampo
Patologie tiroidee di più frequente riscontro in un reparto specialistico endocrinologico
(Mayo Clinic)
Diminuita produzione di TRH
Diminuita produzione di TSH
Insufficiente stimolazione della ghiandola tiroidea
Deficit di TSH (lesioni ipofisarie)
Deficit di TRH (distruzione del nucleo paraventricolari)
Resistenza agli ormoni tiroidei
Mutazione puntiforme esone 9 o 10 TR
Tramiss. autosomica dominante (eterozigosi dominante neg.)
Gozzo con TSH = o  ma  attività biologica e comunque inappropriato per FT4
elevato
Nessun sintomo oppure ritardo di crescita,  BMI,  QI, deficit acustico,
tachicardia, osteopenia.
Descritti circa 600 pazienti
Gozzo
Ghiandola tiroidea ingrandita:
Crescita disordinata delle cellule
tiroidee accompagnata da fibrosi
Normofunzionante
Ipofunzionante
Iperfunzionante
(g. tossico)
Gozzo diffuso non tossico: senza noduli e ipotiroidismo, associato a carenza iodica, 5% della popolazione
Gozzo multinodulare non tossico: associato a carenza iodio, cause genetiche, autoimmuni e ambientali, 12% della popolazione
Gozzo multinodulare tossico: associato a ipertiroidismo o tireotossicosi
Nodulo solitario iperfunzionante: adenoma tossico
Congenito primario neonatale
1:4000 neonati
Italia : un caso su 3093 nati
Manifestazioni cliniche:
Prolungato tempo per la caduta del cordone, problemi
dell’alimentazione, ipotonia, lingua allargata, ritardato
accrescimento osseo, ernia ombelicale e danni
neurologici permanenti
Normali alla nascita
Danni irreversibili
nello sviluppo somatico e
a carico del sistema nervoso centrale
Screening neonatale: misura TSH e T4
Riflettono le alterazioni della funzionalità di numerosi sistemi
Stanchezza, debolezza
pelle secca
 sensibilità al freddo
perdita di capelli
difficoltà a concentrarsi,
perdita di memoria
stipsi
 peso nonostante scarso appetito
dispnea
raucedine
disturbi del ciclo mestruale
parestesie
difficoltà di apprendimento
Cause:
fattori ambientali, familiari, materni e iatrogeni
La ridotta sintesi di ormoni può essere riconducibile a :
difetti del trasporto dello ioduro
difetto nell’incorporazione dello ioduro
difetto dell’accoppiamento delle iodotirosine a formare T3 e T4
difetto dell’attività deiodasica e recupero dello iodio
Sintesi di iodoproteine anomale
Ipotiroidismo giovanile
Dovuto a un lieve deficit dell’ormogenesi tiroidea
Si manifesta con nanismo disarmonico,
ipoevoluzione sessuale e
possibile deficit intellettivo
Ipotiroidismo primario dell’adulto
Può dipendere da:
reazioni autoimmunitarie, processi infiammatori o
degenerativi, cause alimentari e iatrogene.
Proporzioni donne/uomini è 4:1
Età 40-60
Peculiarità: accumulo di glicosaminoglicani,
particolarmente ac. Ialuronico,
nel tessuto interstiziale
MIXEDEMA
Caratteristiche: apatia, rilassatezza, astenia,
colorito giallastro-pallido, faccia gonfia con palpebre
edematose, cute secca e fredda, capelli fragili e ribelli,
crescita unghie rallentata e rilassamento psicomotorio.
Livelli di TSH alti e livelli di ormoni tiroidei bassi
Segni:
• diminuzione dei riflessi
• pelle secca, ruvida, gialla
• estremità fredde
• mixedema (viso, estremità)
• faccia, mani e piedi gonfi
• alopecia
• bradicardia
• edema periferico
• sindrome del tunnel carpale
• effusione sierose nelle cavità
Nota gli occhi gonfi e lo spessore della cute
Manifestazioni cardiovascolari dell’ipotiroidismo
Segni e sintomi:
• Bradicardia
• Polso debole e tardo
ECG
• Appiattimento/inversione onda T
• Riduzione diffusa dei voltaggi
• Anomalie della conduzione
Reperti ecografici/radiologici
• Cardiomegalia
• Versamento pericardico
• Cardiomiopatia ostruttiva
Dose: 1.5-2.1 g/peso corporeo
(75 g125 g/die). Controllo TSH
(Eutirox)
Si deve  dose:
 Gravidanza
 Ulteriore peggioramento
(T. Hashimoto; radioiodio)
 Farmaci che  assorbimento
(colestiramina, ferro solfato,
idrossido alluminio,
sulcraftato)
 Farmaci che  metabolismo
(fenitoina, carbamazepina,
rifampicina)
Si deve  dose:
 Recupero spontaneo Hashimoto
 Riattivazione Graves
 Nodulo autonomo
 Età avanzata
 Ingestione fatcitia
Conseguenza di una deficienza di Iodio
Malattia da adattamento
insufficiente iodio comporta ridotta sintesi di ormoni tiroidei
aumento di TSH
stimolazione cronica della tiroide
aumento diffuso del volume della ghiandola
Si possono associare: cretinismo, sordomutismo, paralisi spastica,
disordini neurologici
ed un aumento della natimortalità e della mortalità infantile
Eliminabile con un solo pasto con introito di iodio
Ridotta accessibilità al mare e frequenza di gozzo
Liguria
FVG
Cuneo
Sondrio
Val d’Aosta
Valtellina
Bergamasco
Bresciano
Regioni montane
In Africa centrale
Sud America centrale
Nord Asia
Alimenti gozzigeni:
Soia Brassica Farmaci
Mutazioni geniche delle proteine che trasportano lo iodio:
NIS (Na/I symporte e PENDRIN
M. Hashimoto
Malattia autoimmune organo-specifica
probabile base genetica (HLA-DR5 e HLA-DRwb3)
I linf T inducono i linf B a produrre autoanticorpi contro Ag tiroidei:
70% Ab anti Tg
80% Ab anti TPO
Alla distruzione della tiroide concorrono fenomeni di citotossicità
Può essere associato con gozzo
• semplice
• uninodulare
• multinodulare
Presenza autoAb anti-tiroide
• TPOAb 90-95%
• TgAb meno frequenti
• TSHRAb possono essere positivi
(stimolanti o bloccanti)
Quadro clinico di:
• eutiroidismo
• ipotiroidismo subclinico
• ipotiroidismo franco
• ipertiroidismo subclinico
• ipertiroidismo franco
(Hashitossicosi)
Infiltrazione diffusa linfociti e plasmacellule
Distruzione dei follicoli e fibrosi
Presenza di centri germinativi
Presenza di cellule epiteliali eosinofile, di Hurthle
Predisposizione genetica
Fattori ambientali
Rottura della tolleranza
Produzione di una grande quantità
di linfociti T helper autoreattivi
di linfociti t citotossici
di linfociti B producenti autoanticorpi
Donne:4/1000
Uomini:1/1000
Accumulo delle cellule immunitarie
nella tiroide
Risposta autoimmune mediata
principalmente dai Th1
ed
effetti citotossici di cellule Tc nella tiroide
Apoptosi dei tireociti
•
•
•
•
•
HLA B8, HLA DR3, DR4,DR5 e DR W53
Fas
FOXP3
IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, TNF-, INF-
CTLA-4
ECCESSO di IODIO
Specie reattive dell’ossigeno
Danno ai tessuti
Antigeni criptici
Induce nuovi epitopi
MACROFAGI, CELLULE DENDRITICHE,
LINFOCITI B eT
Infezione batterica
INFIAMMAZIONE
DEI TIREOCITI
Infezione virale
Infriltrato leucocitario ricco di
CD4: TNF, IL-1 e INF
CD8
linf B: produzione di anti-Tg e anti -TPO, marcatori di autoimmunità
Attivazione dei recettori di morte
Liberazione dei granuli
citotossici
Tireocita
Morte dei tireociti
Eccessiva funzione della tiroide
Tireotossicosi  ipertiroidismo
Somministrazione esogena di ormoni tiroidei
Ipersecrezione di TSH
Tireotossicosi = eccesso di ormoni tiroidei in circolo
1) Associata ad iperfunzione tiroide
-  produzione di stimoli anomali (ipertir. primitivo)
-
- Malattia di Basedow
Autonomia intrinseca della tiroide (ipertir. primitivo)
- adenoma e gozzo multinodulare tossico, Morbo di Plummer
Ipertiroidismo da iodio (ipertir. primitivo)
 produzione TSH (ipertir. secondario)
- adenoma ipofisario TSH secernente
- resistenza agli ormoni tiroidei (?)
 produzione HCG (ipertir. secondario)
- tumore secernente HCG
- tireotossicosi gestazionale
2) Non
associata ad iperfunzione tiroidea
 Da aumentata liberazione
- tiroidite subacuta di De Quervain
- tiroidite silente e/o post-partum
- amiodarone
- radiazioni
 Da assunzione esterna di ormoni
- tireotossicosi factitia
- tossicosi da hamburger
Manifestazioni metaboliche dell’ipertiroidismo
 metabolismo basale
 della produzione di calore (febbricola), intolleranza al caldo,
 sudorazione
calo ponderale, nonostante aumento dell’appetito
ipocolesterolemia
 catabolismo proteico
Manifestazioni gastro-intestinali
diarrea e/o
 frequenza alvo
Iperemesi (tendenza continua al vomito)
gozzo
Sintomatologia neuropsichica e muscolare:
E’ caratterizzata da uno stato d’ansia, di irrequietezza
psicomotoria, iperemotività, labilità neuropsichica e insonnia.
Segno caratteristico è il tremore, soprattutto a carico degli arti,
particolarmente evidente a braccia protese e divaricate
Manifestazioni cardiovascolari dell’ipertiroidismo
I sintomi cardiocircolatori figurano come le manifestazioni più salienti dell’ipertiroidismo.
Sono correlati all’ipertiroxinemia, sia per un’azione diretta su vasi e miocardio
che per azione indiretta, mediata dai meccanismi cardiocircolatori secondari alle alterazioni metaboliche e neurovegetative.
Segni e sintomi:
Tachirdiacardiopalmo
(Dispnea da sforzo)
Angina pectoris per  riserva coronarica
 gittata sistolica e  tempo di circolo
 PA differenziale
Polso ampio e celere
Scompenso cardiaco ad alta gittata
ECG
Tachiaritmia sopraventricolare
Tachicardia sinusale
Reperti ecografici/radiologici
Prolasso della mitrale
Dermopatia tiroidea
Cute:
sottile, calda, iperidrosica, soggetta a turbe vasomotorie con arrossamento a macchie
in corrispondenza di viso, collo, petto.
Caratteristica degli ipertiroidei è la minore tolleranza al caldo,
con scarsa adattabilità alle elevate temperature
Mixedema pretibiale (dermopatia infiltrativa)
è una dermopatia che insorge circa nel 5% dei
pazienti con malattia di Graves e si accompagna in
genere all’esoftalmo. Interessa la superficie inferolaterale degli arti inferiori ed è caratterizzata da un
aspetto della cute “a buccia d’arancia” , edematoso,
fino all’evoluzione in placche papulose e formazioni
nodulari
Mixedema pretibiale
Thyroid acropachy rigonfiamento delle dita vicino alle unghia
delle mani e dei piedi
Rappresenta 60-80% delle tireotossicosi
1-2% popolazione
10 volte più frequente nella donna
più frequente 20-50 anni
Elevato introito di IODIO è associato alla malattia
Malattia autoimmune organo-specifica
Geneticamente determinata (HLA e CTLA-4)
(associazione M. di Basedow e espressione di Ag HLA-B8 e DR3)
Fattori ambientali (stress, infezioni)
Anticorpi in circolo tireo-stimolanti
Lesioni di natura virale o batterica alterano HLA rendendolo reattivo
Infezioni da Yersina enterocolitica induce la sintesi di Ab
contro i determinanti omologhi TSH
Aumentati livelli di T3 eT4
Diminuzione di TSH
Esoftalmo
Gozzo iperfunzionante
di dimensioni variabili
Dermopatia:
Mixedema pretibiale
espressione “ansiosa” del volto,
dovuta soprattutto alle alterazioni oculo-palpebrali:
esoftalmo, segno di Dalrymple (ampliamento delle rime palpebrali),
segno di Stellwag (rarità dell’ammiccamento),
segno di Graefe (mancato abbassamento della palpebra superiore nello sguardo verso il basso),
edema palpebrale
Oftalmopatia basedowiana
Infiltrato linfocitario e
produzione di citochine
Attivazione dei fibroblasti
Aumentata sintesi di glicosaminaglicani
che intrappolano acqua
Caratteristico rigonfiamento del muscolo
Morbo di Graves
Adenoma tossico di Plummer o morbo di Plummer
Presenza all’interno della tiroide di un adenoma (tumore benigno) iperfunzionante,
il restante tessuto tiroideo è funzionalmente inibito per il controllo da parte dell’ipotalamo
e dell’ipofisi.
Per questo motivo non sempre compare ipertiroidismo,
solo quando l’adenoma "autonomo" provoca un ipertiroidismo clinicamente evidente
si parla di adenoma tossico.
Il paziente è spesso asintomatico e la diagnosi avviene casualmente
mediante l’esame obiettivo al collo,
dove si può apprezzare di regola un unico nodulo.
La diagnosi di adenoma tossico viene fatta mediante scintigrafia.
Numerose malattie gravi,
quali:
Malattie acute del fegato
Malattie psichiatriche
AIDS
Malattie renali
incidono sui livelli di
T3
T4
Gravidanza:
aumento dei livelli di hCG nel primo trimestre
spesso correlano con una caut di TSH che si protrae fino a metà gravidanza
Legame hCG al recettore per ilTSH
Ipotiroidismo 3% gravidanze
hCG può indurre cambiamenti nel funzionamento della tiroide con Ipertiroidismo
Amioradone:Agente antiarirmico
Strutturalmente relativo agli ormoni tiroidei
Contiene il 39% in peso di Iodio
Viene immagazzinato nel tessuto adiposo
(anche per 6 mesi dopo l’assunzione!)
Amioradone:
Inibisce la deiodinase
I suoi metaboliti antagonizzano
gli ormoni tiroidei
Tiroiditi non autoimmuni
T. Subacuta (T. granulomatosa o T.de Quervain)
Infiammazione dolorosa della tiroide
Eziologia: virale (coxsackie, influenza, parotite, morbillo, adenovirus)
Età tipica: 30-50 anni
Sesso: femmina 5:1 maschio
Istologia: infiltrati infiammatori, distruzione follicoli, c. giganti multinucleate
La risposta immunitaria non si automantiene, il processo si estingue.
Ingossamento ghiandola e dolore, elevati livelli T3 e T4, basso TSH.
Le alterazioni rientrano in 2-6 settimane
T. Piogenica (acuta)
Agenti batterici (Stafilo, Strepto, Enterococco)
Rara per via ematogen
Tiroide dolente, fluttuante + adenopatie + cute calda
VES e G. Bianchi molto alti + febbre
Funzione tiroidea spesso normale
Terapia antibiotica
T.silente e post-partum
Silente
Si può presentare sporadicamente (HLA-DR3),
Oppure 3-18 mesi dopo il parto (HLA-DR5)
Tireotossicosi seguita da ipotiroidismo
Elevata frequenza di noduli benigni
Tumori maligni: Carcinomi e Adenocarcinomi
9/100000 per anno, aumentano con l’età
Associazione con le radiazioni