Recettori accoppiati alle proteine G
PROPRIETA’
• Superfamiglia
STRUTTURA
AGONISTA
EFFETTORE
Adenilciclasi
(sost. P, angiot., Fosfolipasi C
IP3, Can. ionici
endotel., ecc.),
ormoni glicoproteici
(LH, FSH, TSH)
• * Org. molec. compl. Amine, peptidi
(singola cat. pept.
ripiegata 7 volte)
con 3 subunità
(, e ) e gruppo NH2
est. e COOH int.
• Trasduz. segn.
mediante prot. G*
Maggior parte dei
farmaci
(leganti nucleotidi
guaninici)
*
porz. extracell.: aminoterminale: sito di leg. per orm. glicoprot. e glutammato
?
: peptidi e citochine
porz. intramembr.: tasca
: neurotrasmettitori
porz. intracell.: carbossiterminale: sito di legame con la proteina G
*stimolanti (Gs) o inibenti l’Adenilciclasi
(Gi)
Prot. G
Agonista
(I messaggero)
R
GDP
R
R
GTP
GDP
canali ionici
Ca 2+
(2° messagg.)
(2° messagg.)
GDP
adenilato
ciclasi
GDP
GTP
GTP
fosfolipasi C
Pi
CAMP
proteinchinasi
(2° messagg.)
IP3
DAG
EFFETTO BIOLOGICO
substrati vari
Principali recettori accoppiati alle proteine G
• COLINERGICO MUSCARINICO
• ADRENERGICO
• TRIPTAMINERGICO
• DOPAMINERGICO
• ISTAMINERGICO
• PER GLI OPPIOIDI , ,
• PER PROSTANOIDI
• PER PURINE
• PER ANGIOTENSINA
• PER CANNABINOIDI
• PER ENDOTELINE
PER IMIDAZOLINE
Principali recettori accoppiati alle proteine G sede d’azione dei farmaci
Muscarinici
M1
SNC, stomaco
M2
cuore
M3
ghiandole esocrine, muscolo liscio, endotelio,
Adrenergici
Dopaminergici
D1; D2
vasi, SNC
Serotoninergici
5HT
SNC, vasi, apparato gastroenterico
H1
endotelio, cuore, muscolo liscio, SNC
H2
stomaco, cuore, SNC, utero
µ, , κ
midollo spinale
μ, κ
sostanza grigia periacqueduttale, nuclei
talamici, nucleo del rafe magno
Istaminergici
Per oppiodi
μ
μ
1-2;
1-2
vasi, cuore,SN, ecc.
n. tratto solitario, locus coeruleus, sostanza
ret. ponto-bulbare, n. motore dorsale del vago,
n. Eddinger-Westphal
continua
CTZ
Principali recettori accoppiati alle proteine G sede d’azione dei farmaci
Per prostanoidi
Purine
Angiotensina
continua
TXA2
piastrine, muscolo liscio, reni
PGE2
reni, stomaco, SNC
PGI2
piastrine, muscolo liscio, reni
PGF2
muscolo liscio
leucotrieni
muscolo liscio, capillari, polimorfonucleati
P1
SNC, cuore e vasi, rene, bronchi, stomaco
P2
come sopra e muscolo liscio
AT1/AT2
vari tessuti, in particolare muscolo liscio
vasale
rene
Vasopressina
V1/V2
Cannabinoidi
CB1/CB2
SNC, tessuto linfatico
Endoteline
Imidazoline
ETA/ETB
endotelio
SNC(midollo allung., n. tr.sol.)
MAOA, MAOB (modul. alloster.)
betacellule pancr.( secr. insul.)
I1
I2
I3
Esempi di recettori accoppiati alle proteine G
Colinergico (muscarinico) *
M1 (SNC, stomaco)
fosfolipasi C (IP3 e
DAG)
M2 (cuore)
adenilato ciclasi, < condut. Ca++
canali K+
M3 (gh. esocrine, musc. liscio,
endotelio)
fosfolipasi C
•Muscarina, composto ammonico quaternario,contenuto in funghi appartenenti
al genere Inocybe e Clitocybe)
continua
Recettori muscarinici: esempi di azione dei secondi
messaggeri
< Condut. K+
M1
IP3
depolarizzazione
rec. can.
sarcotubuli
>Ca2+
PC
DAG
M3
rilasciamento
ossido nitrico
M2
conduttanza
-
adenilciclasi
-
Ca2+
+ K+
- AMP ciclico
proteinchinasi
di membrana
Rilasciamento m. liscio vasale
cronotropismo
dromotropismo
inotropismo
negativi
Principali effetti degli agonisti e antagonisti colinergici
Organo
Effetto
Agonista Antagonista
Gh. lacrimali
secrezioni
+
-
Iride
sfintere
+
-
Musc. ciliare
visione da vicino
+
visione da lontano
+
Gh. salivari
secrezione acqua e muco
+
-
Cuore
cronotropismo/inotropismo
-
+
Bronchi
tono muscol. e secrezioni
+
-
Musc. intestinale
tono e motilità
+
-
tono sfinteri
-
+
secrezioni
+
-
Pancreas e vie biliari
secrez. esocrina ed endocrina
+
-
Vie biliari
contrazione
+
-
Vescica
detrusore
+
-
sfinteri
-
+
Ureteri
motilità/tono
(+)
-
Retto
Corpi cavernosi
defecazione
erezione
+
+
-
Vescicole seminali
eiaculazione
+
-
continua
Esempi di farmaci agonisti e antagonisti colinergici
Farmaco
agonista
antagonista
impieghi
Pilocarpina
glaucoma ad angolo aperto
Carbacolo
Betancolo
ritenzione urinaria
Atropina
Scopolamina
Orfenadrina
Triesifenidile
Pirenzepina
Ipratroprio bromuro
Oxitroprio bromuro
antispastico, antichinetosico, ecc
antiparkinsoniano
antiulcera
antiasmatico
Esempi di recettori accoppiati alle proteine G
continua
Adrenergico
1
fosfolipasi C (> condut. Ca++)
2
adenilato ciclasi
canali Ca++
canali K+
1
adenilato ciclasi
canali Ca++
2
Adenilato ciclasi *
* Il conseguente > di AMP ciclico comporta apertura dei canali di K+ , riduzione
di Ca 2+ intracellulare e rilasciamento della muscolatura liscia
Effetti degli agonisti ed antagonisti adrenergici
Organo
funzione
Agonista Antagonista
Occhio
musc. radiale
+
contrazione
musc. ciliare
rilasciamento
corpi ciliari
secr. umor acqueo
1
Gh. salivari
+
ispess. saliva
Vasi
vasocostrizione
+
vasodilatazione
+
Cuore
crono/inotropismo
+
Musc. scheletrico
glicogenolisi
+
2
Musc. bronchiale
rilasciamento
+
Musc. intestinale
+
e tono/motilità
continua
Effetti degli agonisti ed antagonisti adrenergici
Organo
continua
Agonista Antagonista
funzione
Fegato
glicogenolisi e
/
immissione in
+
-
circolo glucosio
Pancreas
2
secrezione insulina
+
-*
Rene
1
secrezione renina
+
-
Tessuto adiposo
3
lipolisi
+
Vie biliari
rilasciamento
+
Vescica
detrusore
-
+
trigono e sfintere
+
-
contrazioni
-
+
Utero (fine grav.)
* in diabetici
continua
Esempi di farmaci agonisti e antagonisti adrenergici
farmaco
agonista/antagonista 1 1 2
+ + +
+ (+)
NA
metossamina, nafazolina +
Adr
prazosina, doxazosina
impiego
2
+
shock anafilattico
collasso
vasocostrittore
-
apertensione
isoprenalina, salbutamolo
+
+/+
asma bronchiale
propranololo
-
-
ipertensione, angina
metoprololo
-
labetalolo
-
celiprololo
-
-
pectoris,
+
aritmie cardiache, ecc.
ipertensione
Recettori dopaminergici
Funzioni
continua
Dopaminergico
D1 (D1, D5)
striato, ippocampo,
amigdala
D2 (D2, D3, D4)
come sopra più
ipofisi
adenilato ciclasi motorie (via nigrostriatale) :
agenti dopaminergici (+);
emotivo/comportamentali/cognitive (via mesolimbica : al nucleo
accumbens, all’amigdala; via
mesocorticale : alla
corteccia prefrontale, al cingolo):
adenilato ciclasi antipsicotici (-);
endocrine (via tubero infundibolare): bromocriptina (+)
(+) = agonismo; (-) = antagonismo
continua
TYROSINA
BBB
TH
L-DOPA
Entacapone
Tolcapone
COMT
*
AAAD
DOPAMINA
MAO
Deprenil
3-OMD
Carbidopa
Benz
3-metossitiramina
MAO
* NA
DOPAC
* Adr
MAO
COMT
HVA
COMT
VMA
*Inibizione della riassunzione ad opera dei triciclici
PATOGENESI DEL MORBO DI PARKINSON
LeWitt PA. N Engl J Med 2008;359:2468-76
CORTECCIA
dir = via diretta
nodir = via indiretta
STRIATO
D1
D1
dir
D2
nodir
GLOBO
PALLIDO
MEDIALE
TALAMO
dir
VENTR.ANTER.
E LATERALE
GLOBO
PALLIDO
LATERALE
nodir
nodir
NUCLEO
SUBTALAMICO
nodir
PARS
Via Gabaergica
Via glutammatergica
Via dopaminergica
PARS
RETICULATA
COMPACTA
SUBSTANTIA NIGRA
Linea continua = aumento attività
Linea tratteggiata = diminuzione attività
D1 = eccitazione (facilita movimento)
D2 = inibizione (inibizione movimento
Effetti degli agonisti ed antagonisti dopaminergici
D1*
D2*
5HT
alfa
Levodopa
+
+
Apomorfina
+
+
Bromocriptina
+
+
+
Cabergolina
+
+
Pramipexolo
+
Ropinirolo
+
determina il rilasciamento e inibisce la ricaptazione di
Amantadina
DA; antagonizza l'azione del glutammato (?)
Carbidopa
inibiscono le dopadecarbossilasi
Benserazide
IMAO B (ostacola la biotrasformazione di DA)
Deprenil
inibisce le COMT (metilazione levodopa)
Entacapone
* D1 = stimolano l'adenilatociclasi; D2 = inibiscono l'adenilatociclasi
Azioni recettoriali di alcuni antipsicotici
D1
D2
Ach
H1
5HT2
alfa1
-
-
-
-
-
-
(-)
(-)
-
(-)
?
-
(-)
-
-
(aloperidolo) -
-
(-)
(-)
-
-
(flupentixolo) -
-
(-)
(-)
-
-
(sulpiride)
-
-
-
-
Fenotiazine
deriv. dimetilaminopropilici (cloropromazina) deriv. piperazinici
(flufenazina) deriv. piperidinici
(periciazina) Butirrofenoni
Tioxanteni
Benzamidi
Deriv. benzisoxazolo
(risperidone)
-
Azioni recettoriali di alcuni antipsicotici
D1
D2
Ach
H1
5HT2
alfa1
--
-
-
(-)
-
--
-
-
-
-
-
--
-
Der. indolo
sertindolo
-
Difenilbutilpiperidine
pimozide
-
(-)
-
-
Der. azepinici
clozapina
-
quetiapina
-
Altri
-1
aripiprazolo
-*
* blocca i recettori postsinaptici e stimola quelli presinaptici
Serotoninergico
Recettori serotoninergici
Funzioni
continua
5-HT1 (SNC)
adenilato ciclasi comportamento, umore, sonno
5-HT2 (SNC,
vasi,
piastrine)
fosfolipasi C
comportamento: antipsic.
atipici (-)
metisergide (-)
5-HT3 (SNP.)
canali cationici
Vomito (antiemetici):
ondansetron, ecc. (-)
(ansiolitici) buspirone (±);
vasomotricità: triptani (+)
5-HT4 (apparato adenilatociclasi procinetici:
gastroenterico)
cisapride (+)
(+) = agonismo; (-)= antagonismo; (±) agonismo parziale o agonismo/antagonismo
Principali farmaci antidepressivi
Classe
IMAO
RIMA
TCAs
SSRI
Farmaco
iproniazide,
fenelzina,
tranilcipromina
moclobemide
Meccanismo
inibizione
irreversibile MAO
AeB
inibizione reversibile
MAO B
imipramina, desipramina,
inibizione
amitriptilina, nortriptilina ricaptazione di NA e
5-HT
citalopram, fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina,
sertralina
inibizione
selettiva della
ricaptazione di 5HT
Principali farmaci antidepressivicontinua
Meccanismo
Classe
Farmaco
SNRI
venlafaxina
inibizione selettiva della
ricaptazione di NA e 5-HT
NRI
reboxetina
inibizione selettiva della
ricaptazione di NA
mianserina
blocco dei recettori 2,
5-HT2 e 5-HT3
NASSA
Serotoninergici
trazodone
blocco della ricaptazione di 5-HT e
dei suoi recettori
Dopaminergici
bupropione
blocco della ricaptazione di DA
(amineptina)
Considerazioni sul meccanismo
d’azione dei farmaci antidepressivi
Effetti acuti (minuti - ore)
• inibizione della ricaptazione di NA (triciclici)
• inibizione della ricaptazione di 5-HT
Effetti cronici (settimane)
• diminuzione dell’espressione dei recettori β-adrenergici
• aumento della produzione fattori neurotrofici (BDNF) e
dei livelli di fattori di trascrizione (neurogenesi e
rimodellamento cellulare)
Principali effetti dell’istamina
H1
Muscolo liscio
contrazione
Cuore
Vasi
SNC
ino/cronotropismo
aumento permeabilità
capillare, vasodilatazione
stato di veglia, alimentazione,
termoregolazione
Stomaco
Utero
H2
idem
effetti neuroendocrini
(liberazione prolattina)
secrezione acida
contrazione
Epidermide e derma prurito, dolore
Esempi di farmaci antistaminici e di loro impieghi
anti H1
(PC)
di I generazione
Clorfeniramina
Ciproetadina
appetito
Ciclizina, difenidramina
Prometaziona
di II generazione
Astemizolo
Cetirizina
Terfenadina
Loratidina
allergie
allergie
stimol.
vomito
antiprurito
anti H2 (adenilciclasi)
Cimetidina
Famotidina
Nizatidina
Ranitidina
ulcera peptica,
sindrome di Zoll-Elliso
Fisiopatologia dell’ulcera peptica
Vago
(ACH)
Stim. chim.
Stim. fisici.
H. pylori
(aminoacidi, peptidi) (distensione dello stomaco)
PGE2
PGI2
Muco,
bicarbonati
e perfusione
Rec. coinv.
Fatt. protett.
Fatt. aggress.
ECL:cel. similenterocromaffini
(ureasi)
Somatost.
-
Muc. antr. (cell. G)
gastrina
Somatos.
ECL
G
M1
Istamina
cAMP
M3
H2
H+/K+ ATPasi
Somatost.
cellule parietali
HCl
-
Farmaci che interferiscono con la liberazione di
istamina
Favorenti la liberazione
oppioidi (morfina)
curari (tubocurarina)
glicopeptidi
(vancomicina)
Inibenti la liberazione
cromoglicato
nedocromile
ketotifene
Recettori per gli oppioidi
Recettore Localizzazione
Funzioni
µ sostanza gelatinosa, sostanza grigia periacqueoduttale,
sostanza reticolare paragigantocellulare, CTZ, area limbica, nucleo di E-W, nuclei
ipotalamici, eminenza mediana
analgesia spinale e sopraspinale;
depressione respiratoria, inibizione
della tosse, rigidità muscolare, riduzione della motilità gastrointestinale e della secrezione gastrica;
nausea e vomito; miosi; comportamento e affettività; secrezione
ormonale ; diuresi (vasopressina)
midollo spinale, area limbica
analgesia spinale; comportamento e
affettività
ipotalamo,
eminenza mediana
nocicezione; effetti endocrini
Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi
Derivati fenantrenici
Agonisti
morfina
codeina
µ
+++
+
κ
++
+
+
+
Agonisti/Antagonisti
buprenorfina
+++
--
--
Antagonisti
naloxone
naltrexone
-----
---
-
+ = agonista; - = antagonista.
Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi
Derivati fenilpiperidinici
Agonisti
meperidina
alfentanile
fentanile
sufentanile
µ
++
+++
+++
+++
κ
+
+
+
+
+
Derivati difenilpropilaminici
Agonisti
metadone
+ = agonista; - = antagonista.
μ
+++
κ
Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi
Derivati del benzomorfano
Agonisti/antagonista
pentazocina
µ
+
κ
++
Derivati del fenicicloesanolo
Agonisti
tramadolo°
μ
+
+ = agonista; - = antagonista
° inibisce anche riassunzione 5HT e NA
κ
++
Meccanismo d’azione degli oppiacei
Agonista
AMPciclico
apertura
can. del K+
< eccitabilità
chiusura
can. del Ca2+
< lib. neurotr.
Fosfolipidi di membrana
Corticosteroidi
Fosfolipasi A2
(lipocortina)
+
-
liso-PAF
Ac. arachidonico
FANS
COX-2*
COX-1
(costitutive)
Zileuton
-
-
*presenti nelle cellule
infiammatorie (linfociti,
polimorfonucleati, ecc.)
Endoperossidi ciclici
Ac. idroperossieicoesatetraenoico
Prostaglandine
Trombossani
Prostacicline
Leucotrieni
Antag. dei rec.
dei leucitrieni
montelucast
e zafirlucast
(LTD4, LTD4 e LTE4)
Principali effetti dei prostanoidi
Funzione
Prostanoide
TXA2 PGE2 PGI2 PGF2 leucotrieni
Aggregazione piastrine
Tono muscolo liscio
Perfusione renale
Filtrazione glomerulare
Natriuresi
Secrezione gastrica
Liber. Neurotrasmett. SN auton.
Soglia dolorifica
Temper. corporea
Permeabilità vasale
Aggr., degran. chemiot. PMN
Endotelio
*= aumenta quella del muco; * Cox 2 dipendente
*
*
Principali FANS
Inibitori aspecifici delle COX
Derivati dell’acido salicilico
Acido acetilsalicilico (aspirina)
Derivati indolici
Indometacina
Derivati anilina
Paracetamolo
Derivati dell’acido fenamico
Acido mefenamico
Derivati arilacetici
Diclofenac
Derivati dell’acido propionico
Ketoprofene, ibuprofene, naproxene
Derivati sulfonamidici
Nimesulide
Oxicamic
Piroxicam, tenoxicam
Inibitori selettivi delle COX2
Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ecc.
Recettori per le purine
Funzioni
Adenosina
A 1 (cervello, grasso,
cuore, rene,
intestino)
A 2A (come sopra e
P1*
polmoni)
A 2B (intestino, vescica,
polmoni)
A 3 (polmoni, fegato,
aorta)
cAMP inibizione della neurotrasmissione,
PLC lipolisi e filtrazione glomerulare;
bradicardia
cAMP coronarodilatazione,
PLC inibizione dell’aggregazione
piastrinica
cAMP rilasciamento dei
PLC dell’infiammazione,
PLC
mediatori
rilasciamento della muscolatura
liscia
rilasciamento dei mediatori
dell’infiammazione (broncocostrizione ?)
* = bloccati competitivamente dalle metilxantine
continua
Recettori per le purine
Funzioni
ATP
P2
X 1 (muscolo
liscio)
X 2 (gangli
autonomi
e
sensoriali)
X 3 (neuroni
sensoriali)
X 4 (SNC)
X 5 (nucleo
trigeminale ?)
continua
Canali
cationici
contrazione della
muscolatura
liscia, nocicezione
Recettori per l’angiotensina II
Funzioni
• AT1
IP3
DAG
AT2
?
muscolo liscio
vasale (liberazione di
vasocostrizione
rene
sintesi e liberazione
di aldosterone
Ca 2+
dai sarcotubuli)
tessuti fetali
(midollare renale, cuore, reni,
fegato)
vasodilatazione,
inibizione della
proliferazione
cellulare, promozione
dell’apoptosi
aliskiren
Recettori per la vasopressina
Vasopressina
V2 * (membrana basolaterale ↑ Adenilciclasi
del tubulo collettore
renale: acquaporine)
* I recettori V1 (vasali) inducono vasocostrizione (↑ fosfolipasi C)
Recettori per i cannabinoidi
Funzioni
Ca2+
CB1 (SNC, intestino↑ Canali del
↓ Canali del K+
adipe)
(ligando endogeno:
anandamide)
> appetito (ipotalamo); >
motivazione a mangiare e a
fumare (n. accumbens); accumulo
di grasso negli adipociti
- rimonabant
< secrezione adiponectina
resistenza all ’ insulina,
< tolleranza al glucosio,
< HDL-C, > trigliceridi
CB2 (linfatico)
< NO
< risposte
immunologiche
Recettori per le endoteline
Endoteline
ETA * (endotelio)
Trombossano (?)
ETB (endotelio)
PGI2, NO
* bosentan (antagonista)
Recettori per le imidazoline
sottotipi
I1
I2
localizzazione
midollo allungato
vasodilatazione
nucleo del tratto
solitario
(diminuzione
dell’attività simpatica
centrale)
MAO-A
modulazione
allosterica della
loro attività
MAO-B
I3
funzione
betacellule
pancreatiche
promozione della
secrezione di insulina (per
azione sui canali del K)
Fisiopatologia dei recettori accoppiati alle proteine G
• Mutazione della sequenza aminoacidica
recettori attivi anche in assenza di agonisti
TSH adenomi tiroidei
LH
pubertà precoce
• Mutazioni inattivanti
Vasopressina
diabete insipido congenito
continua
Fisiopatologia dei recettori accoppiati alle proteine G
continua
• Tossina colerica *
inibizione att. GTPasica
stimolazione persistente
adenilato ciclasi
• Tossina della pertosse§ §
inibizione att. proteina G
blocco trasduzione segnale
* ribosilazione della subunità : perdita attività GTPasica
§ ribosilazione della subunità : ostacolo dell’attivazione della
proteina G da parte dei recettori
