STRUTTURA DELLE DNA TOPOISOMERASI II Regione ATPasica (omologa a GyrB) Regione catalitica Regione C-terminale (omologa a GyrA) (variabile) a.a.660 a.a.1200 NH2 COOH ATP Y 804 NLS PO4 MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLA DNA TOPOISOMERASI II MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLA DNA TOPOISOMERASI II ANTRACICLINE DAUNORUBICINA EFFETTI TOSSICI DELLE ANTRACICLINE • • • • • mielotossicità (neutropenia, trombocitopenia) mucosite alopecia cardiotossicità gravi lesioni tessutali da stravaso ALTRI AGENTI INTERCALANTI Actinomicina D EPIPODOFILLOTOSSINE EFFETTI TOSSICI DELLE EPIPODOFILLOTOSSINE • • • • • mielotossicità nausea, vomito (VM26 > VP16) alopecia reazioni di ipersensibilità mucosite (ad alte dosi) ALTRI “VELENI” NON INTERCALANTI MECCANISMI DI RESISTENZA AI VELENI DELLA TOPO II MECCANISMI DI RESISTENZA AI VELENI DELLA TOPO II • dei livelli di attività enzimatica • produzione di forme alterate dell’enzima (i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA (iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco (iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare • shift da isoforma a isoforma ALTRI MECCANISMI DI RESISTENZA A ANTRACICLINE E EPIPODOFILLOTOSSINE • espressione della P-gp • espressione della MRP-1 • espressione di LRP • limitatamente alle antracicline: dei livelli intracellulari di glutatione e/o dell’attivita di enzimi glutatione-dipendenti (glutatione transferasi; glutatione perossidasi) MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEI DANNI INDOTTI DAI VELENI DELLA TOPO II STRUTTURA DELLA DNA TOPOISOMERASI I 651 696 197 1 765 NH2 COOH NLS Y 723 Lys CYP3A4 APC CYP3A5 IRINOTECANO CYP3A4 hCE1 hCE2 NPC hCE2 UGT1A1 UGT1A6 UGT1A7 UGT1A9 GSTT M4 SN38 β-glicuronidasi SN38-G SN38 IRINOTECANO SN38 SN38-G ABCB1 OATP1B1 ABCG2 ABCC2 ABCC1 EFFETTI TOSSICI DELL’IRINOTECANO DIARREA acuta (di origine colinergica) ritardata (potenzialmente fatale) EFFETTI TOSSICI DELL’IRINOTECANO • • • • • • • diarrea mielotossicità (prev. neutropenia) debolezza alopecia febbre orticaria mucosite MECCANISMI DI RESISTENZA ALLE CAMPTOTECINE • dei livelli di attività enzimatica • produzione di forme alterate dell’enzima (i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA (iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco (iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare • dei livelli di attività della topo II • dei livelli di CPT11-converting enzyme (solo per irinotecano)