di fenilalanina.

TURBE DEL METABOLISMO DEGLI AMMINOACIDI
(AMMINOACIDOPATIE)
Nelle AMMINOACIDOPATIE si ha un’alterazione del metabolismo e della
utilizzazione di certi particolari amminoacidi per carenza o mancanza di enzimi
specifici (errori congeniti del metabolismo).
Quasi sempre sono malattie a carattere ereditario con meccanismo recessivo.
Questo deficit di enzimi indispensabili per la vita cellulare produce un duplice
danno perchè da un lato provoca un accumulo nel sangue e una eccessiva
escrezione urinaria di uno specifico amminoacido, e dall'altro una carenza dei
suoi metaboliti che sono indispensabili per la crescita corretta dei tessuti.
Queste deficienze congenite enzimatiche si manifestano con problemi a livello di
vari organi, come il cervello, il fegato e i reni dove si generano delle insufficienze
strutturali e funzionali.
Generalmente nelle amminoacidopatie il bambino nasce in buone condizioni, ma in
un secondo momento esso comincia a presentare turbe gastro-enteriche o
respiratorie che sono solitamente accompagnate da danni neurologici, variabili in
dipendenza di diversi fattori (gravità del deficit, apporto proteico ricevuto, tempo
intercorso tra nascita e scoperta della malattia).
Quasi sempre c'è un danno cerebrale grave, con deficienze mentali che si
evidenziano con il progredire dell'età, dal momento che il tessuto cerebrale
fin dai primi giorni di vita del neonato è molto sensibile alla mancanza dei
metaboliti degli amminoacidi di cui ha bisogno e sfavorevolmente
influenzato dall'eccessiva presenza degli amminoacidi come tali.
Oggi sono stati messi appunto metodi per il riconoscimento tempestivo,
anche pre-natale, di varie amminoacidopatie con lo scopo di un intervento
immediato sul neonato per evitare i danni, soprattutto neurologici, di queste
malattie (es. ritardo mentale) che purtroppo compaiono tardivamente.
Le più comuni amminoacidopatie sono:
- La IPERFENILALANINEMIA [deficit di Fenilalanina Idrossilasi (PH) e/o
di Tetraidrobiopterina (BH4) ],
- La Ipertirosinemia (deficit di fumarilacetoacetato Idrolasi o Tirosinammino
transferasi),
- L’Istidinemia (deficit di Istidasi)
In ogni caso la terapia è solamente dietetica e deve essere praticata molto
precocemente dopo la nascita per limitare, nei casi possibili, i danni più
gravi.
La dietoterapia deve essere fatta in strutture specializzate attuando
un'alimentazione con formule lattee costituite da idrolisati di proteine a
basso tenore dell'amminoacido difficilmente metabolizzabile o con
miscele di amminoacidi prive del sopraddetto amminoacido.
Le somministrazioni di miscele prive dell’amminoacido difficilmente
metabolizzabile sono utili nei neonati che soddisfano già il fabbisogno di
detto amminoacido attraverso l’allattamento al seno.
I moduli pronti hanno lo scopo di consentire un arricchimento della dieta
dei vari soggetti con un apporto amminoacidico il più possibile appropriato
da utilizzare sia per la preparazione di latti che di altre formulazione
nutritive (Es. Acistin, Ametionin, Astidin, Avalin, Atirosin ecc.).
Ora ci occuperemo della IPERFENILALANINEMIA
IPERFENILALANINEMIA di TIPO I
(o FENILCHETONURIA)
La Iperfenilalaninemia di tipo I, o fenilchetonuria (PKU), è dovuta alla carenza
dell’enzima fenilalanin idrossilasi (PH) necessario per il metabolismo della
fenilalanina. Si tratta di un errore congenito in cui si manifesta un elevato livello
plasmatico di fenilalanina (> 2 mg/dL) non giustamente metabolizzato dall’enzima.
Ha un’incidenza di circa 1:15.000 nati sani.
Nella maggior parte dei casi le iperfenilalaninemie rispondono positivamente alla
dietoterapia con l’ eccezione di quelle derivanti dal disordine della biosintesi di
BH4, tetraidrobiopteridina.
E’ necessaria la scoperta precoce, nelle prime settimane di vita, per prevenire le
alterazioni neuropsichiche che si manifestano in maniera invalidante.
E’ stato messo a punto un test di screening per la diagnosi precoce (test di Guthrie) sui
neonati in cui si fa il dosaggio della fenilalanina nel sangue. Se il dato è ≥ 2 mg/dL si
devono fare ulteriori indagini.
Un altro test precoce (ma meno sensibile) è il test urinario con cui si va a vedere sulle
urine la presenza di metaboliti anomali della fenilalanina, che sono:
fenilpiruvato, fenillattato, fenilacetato
In Italia l’incidenza della fenilchetonuria è risultata di 1:7849 nati.
La fenilalanina ha nell’organismo due destini metabolici:
1)
2)
incorporazione nelle proteine di nuova sintesi
trasformazione a tirosina per idrossilazione
La trasformazione a tirosina necessita dell’enzima fenilalanina idrossilasi (PH)
ed avviene nel fegato. Comunque la PH per agire ha bisogno di un cofattore, che è
la Tetraidrobiopterina (BH4), che viene biosintetizzato per intervento di ulteriori
sistemi enzimatici. La BH4 si ossida durante la trasformazione a diidrobiopterina qBH2. Nella Figura 1 è riportato lo schema del metabolismo della Fenilalanina.
COOH
H2N
COOH
H
CH2
fenilalanina
PH
H2N
H
CH2
OH
tirosina
I deficit di fenilalanina idrossilasi possono essere classificati in Tipo I, Tipo II e Tipo
III con le caratteristiche indicate nella Tabella 1.
Tabella 1. Classificazione delle iperfenilalaninemie da deficit di (PH)
Classificazione
Test
urinario
Attività
enzimatica
media
Fenilalaninemia Trattamento
(mg/dL) raccomandato
Tipo I
Positivo
< 1%
>_20
Sì
Iperfenilalaninemia
persistente MILD-PKU
Tipo III
Positivo /
Negativo
1-3%
6-20
Sì
Iperfenilalaninemia
persistente lieve
Negativo
> 3%
<6
?
Fenilchetonuria
classica
Tipo II
Esiste anche una Iperfenilalaninemia transitoria nel neonato, causata dal ritardo di
maturazione dell’enzima fenilalanil-idrossilasi
Nella Fenilchetonuria classica e nella forma MILD si osservano le seguenti principali
Alterazioni biochimiche:
1) Incremento della fenilalaninemia e diminuzione dei livelli plasmatici di tirosina per
blocco della idrossilazione
2) Abnorme escrezione urinaria di un composto a struttura fenilchetonica, il
fenilpiruvato. Esso deriva da un metabolismo alternativo della fenilalanina: in parte viene
escreto con le urine e in parte trasformato in fenillattato e in fenilacetato, anch’essi escreti
con le urine.
3)
Diminuita biosintesi di melanina
4) Diminuiti livelli plasmatici di dopamina, serotonina e GABA per inibizione di
decarbossilasi specifiche ad opera del fenilpiruvato.
L’eccessiva concentrazione di fenilalanina nel sangue produce direttamente un effetto
tossico sul sistema nervoso. In aggiunta è probabile che essa produca, con
meccanismo competitivo, anche un effetto inibente sul trasporto degli altri
amminoacidi dentro la cellula con conseguente riduzione della sintesi proteica
cerebrale. Grave sarebbe, in particolare, la riduzione degli amminoacidi tirosina e
triptofano, che sono implicati nella maturazione dei neuroni e nel processo di
mielinizzazione degli assoni.
Manifestazioni cliniche
Nei soggetti affetti da fenilchetonuria classica e mild, non trattati, si osservano varie
manifestazioni cliniche comprendenti il ritardo mentale progressivo, la
microcefalia, l’irritabilità, le convulsioni ecc. (vedere Tabella 2).
Inoltre il 62% dei soggetti ha caratteristiche somatiche peculiari: occhi chiari e
capelli biondi, il 34% soffre di eczema ipopigmentato per deficit di melanina e
inoltre il 65% ha un quoziente intellettivo medio di 40.
Tabella 2. Manifestazioni cliniche più frequenti nella
fenichetonuria non trattata.
Frequenza
di evento
% media
Manifestazione clinica
Ritardo nello sviluppo neuromotorio
psichico
Comportamento agitato
Alterazioni aspecifiche nell’ECG
Ipertonia muscolare
Microcefalia
Iperriflessia
Deficit di linguaggio
Movimenti involontari
Disturbi di deambulazione
Tremori
Autismo
Convulsioni
e/o
100
90
80
75
68
66
63
50
35
30
30
26
TERAPIA
La cura della fenilchetonuria si basa esclusivamente sulla dietoterapia la quale
limita l’apporto di fenilalanina alla quantità minima indispensabile per le richieste
strutturali dell’organismo, che sono quelle indicate dai fabbisogni (Tabella 3).
La fenilalanina, essendo un aminoacido essenziale, non può essere eliminato dalla
dieta. L’organismo deve essere opportunamente rifornito, nelle varie fasi della
crescita, con quantitativi che sono massimi nei primi 5 mesi di vita per poi dimezzarsi
verso i 12 mesi. Un’eccessiva restrizione provocherebbe ritardo di crescita, lesioni
ossee e ritardo mentale grave.
Per garantire un normale sviluppo del SNC occorre avviare la dietoterapia molto
precocemente (entro 3-6 settimane dalla nascita) e controllare i valori plasmatici di
fenilalanina che devono essere mantenuti entro 2-8 mg/dL riducendone
opportunamente l’introduzione con la dieta.
L’apporto di fenilalanina deve essere stabilito in base a diversi parametri:
- all’ età del paziente
- alle esigenze nutrizionali
- al livello iniziale nel sangue
- al grado di tolleranza individuale che, in genere, è pari a 300-350 mg/die nella PKU e
500-600 mg/die nella PKU Mild.
I fabbisogni giornalieri di fenilalanina variano con l’età e sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 3. Fabbisogno giornaliero di proteine e di amminoacidi
in funzione dell'età
A
Parametro
0-5 mesi
(mg/kg peso)
6-12 mesi
(mg/kg peso)
Proteine
Fenilalanina
Istidina
Tirosina
Leucina
Isoleucina
Valina
Metionina
Cisteina
Lisina
2200
47-900
16-340
60-800
76-150
79-110
65-105
20-450
15-500
90-120
1600
25-470
16-340
40-600
76-150
50-750
50-800
20-450
15-500
1600-2800
200-500
-----25-85
1000
1000
400-600
400-800
400-800
Treonina
Triptofano
45-870
13-220
90-120
45-870
13-220
1200-1600
800-1000
60-120
1-10 anni
(mg/die)
E’ raccomandato l’allattamento al seno materno sia perché il tenore di fenilalanina è
inferiore rispetto alle formule lattee adattate, sia per l’effetto protettivo esercitato da
questo tipo di latte.
Occorre controllare periodicamente il lattante in dietoterapia per monitorare la
fenilalanina, lo sviluppo staturo-ponderale e gli indici nutrizionali.
E’ molto importante intervenire precocemente con la dietoterapia. Se la dieta inizia
entro 3 mesi dalla nascita è garantito uno sviluppo psico-motorio nella norma.
Se invece la dieta viene iniziata tra 3 mesi e 3 anni di vita, lo sviluppo normale è
compromesso.
La dieta deve durare fino alla completa maturazione del SN (cioè fino alla pubertà)
e, se possibile, PROSEGUIRLA PER TUTTA LA VITA: infatti negli adulti, dopo
l’interruzione della dieta si sono osservati processi di degenerazione mielinica, disturbi
del comportamento e dell’attenzione.
Nelle donne con fenilchetonuria e in prospettiva di gravidanza occorre una
particolare attenzione: la raccomandazione è quella di non sospendere mai la
dietoterapia almeno fino della menopausa vista l’elevata incidenza delle alterazioni
embrionali.
I bambini che nascono da madri con valori di fenilalanina ≥ 20 mg / dL presentano un
alto rischio di ritardo mentale, microcefalia e cardiopatie in conseguenza di
alterazioni fetali nel grembo materno.
Le patologie indicate sono la conseguenza dell’esposizione, nell’utero materno, a forti
concentrazioni di fenilalanina.
Deficit di tetraidrobiopterina (BH4)
Si è scoperta una formula atipica di fenilchetonuria che è difficilmente risolvibile con
la dieta. E’ denominata Iperfenilalanina da deficit di tetraidrobiopterina (BH4), un
cofattore coinvolto nella trasformazione della fenilalanina in tirosina (vedi Figura 1).
Questa iperfenilalaninemia può essere causata dalla scarsa o mancata funzionalità di
diversi enzimi preposti alla sintesi della BH4.
I sintomi sono gravi: i soggetti presentano grave encefalopatia con disturbi della
deglutizione, convulsioni e progressivo deterioramente psicomotorio.
Mentre nei casi di deficit di fenilalanina idrossilasi la dietoterapia, se applicata
tempestivamente, è efficace per risolvere la patologia, nella carenza di BH4 il
trattamento dietetico sembra inutile.
Prodotti dietetici per i soggetti con iperfenilaninemia
Sono disponibili in commercio numerose formule specificamente studiate per i
portatori di fenilchetonuria, sia lattanti che adulti.
Formule per l’allattamento
Sono formule a base di amminoacidi liberi, bilanciate con gli altri nutrienti, con un
contenuto variabile di fenilalanina da nullo a ridotto.
Le formule senza fenilalanina servono per integrare i fabbisogni nutrizionali di un
neonato allattato al seno e quindi che riceve già una quota di fenilalanina
(l’integrazione deve essere calcolata in base al fabbisogno giornaliero di
amminoacidi).
Le formule a contenuto ridotto e noto di fenilalanina vengono utilizzate per lattanti
che non assumono latte materno e per i quali l’introduzione deve essere controllata e
rigorosa.
Prodotti per il divezzamento e per l’età adulta
Dal periodo del divezzamento in poi viene concessa l’introduzione con la
dieta di cibi naturali contenenti bassi o comunque noti quantitativi di
fenilalanina.
Nelle Tabelle 4, 5 e 6 sono riportati numerosi alimenti naturali, compresi frutta
e verdura, per i quali sono indicati i quantitativi contenenti definiti tenori di
fenilalanina (50 mg o 20 mg).
La dieta è assolutamente fondamentale fino all’adolescenza ma viene
consigliata per tutta la vita, anche in assenza di sintomi, per evitare la
comparsa precoce di malattie neurodegenerative.
In età adolescenziale e adulta per variare la dieta dei soggetti con PKU si
possono usare anche alimenti disponibili in commercio come i prodotti
dietetici ipoproteici o come i prodotti aproteici specifici per i fenilchetonurici,
tipo pane, pasta, biscotti ecc.
Comunque per mantenersi nei valori ideali di assunzione di fenilalanina, senza
andare incontro a malnutrizione, è spesso necessario compensare la dieta con
formule a base di amminoacidi liberi a contenuto nullo o ridotto (ma
definito) di fenilalanina.
Le donne con PKU in gravidanza devono seguire una dieta estremamente
controllata allo scopo di evitare i rischi di alterazioni morfologiche e
comportamentali nel neonato.
Sono disponibili per il loro stato prodotti specifici da utilizzare, sotto la guida di
personale qualificato, in base all’entità della fenilalaninemia. Sono formule a
base di miscele di amminoacidi, prive o a basso contenuto di fenilalanina,
opportunamente calibrate sulle necessità dello stato gravidico.
Tabella 4 Quantitativi di parte edibile di ALIMENTI
contenenti 50 mg di fenilalanina
30 ml
56 ml
70 gr
37 gr
28 gr
20 gr
45 gr
15 gr
22 gr
22 gr
22 gr
15 gr
7 gr
14 gr
25 gr
12 gr
200 gr
di latte
di latte doppia crema
di patate bollite
di patate arrosto
di patate fritte
di patate croccanti
di riso bollito
di riso crudo
di fagioli al forno in salsa di pomodoro
di piselli
di cioccolata fondente
di cioccolata al latte
di farina d’avena
di frumento soffiato
di tapioca
di pane integrale
di pane, pasta, biscotti aproteici
Tabella 5. Quantitativi di parte edibile della VERDURA contenenti 20 mg di
fenilalanina
Aglio secco
Asparagi
Barbabietole
Bietole
Broccoli
Carciofi
Cardi
Carote
Cavolfiore
Cavolini di Bruxelles
Cavolo rosso
Cavolo bianco 5
Cavolo verza
Cavolo rapa
Ceci
Cetrioli
Champignons coltivati
Chicchi di mais
Cicoria
Cipolla
Cipolline
Crescione
Crauti acidi sgocciolati
Fagioli freschi
Fagiolini di Lima secchi
Fagioli di soia
Fagiolini
Fave fresche
Fave secche sgusciate
Finocchi
Foglie di rapa
Funghi galletti freschi
gr 10
gr 35
gr 75
gr 30
gr 15
gr 30
gr 100
gr 65
gr 25
gr 15
gr 60
gr 65
gr 15
gr 45
gr 2
gr 140
gr 25
gr 10
gr 50
gr 55
gr 20
gr 35
gr 95
gr 5
gr 1
gr 1
gr 25
gr 10
gr 2
gr 40
gr 20
gr20
Funghi galletti secchi
Funghi
chiodini
freschi
Funghi porcini freschi
Funghi porcini secchi
Funghi prataioli
Indivia
Lattuga
Lenticchie
Lupini
Melanzane 5
Olive
Patate
Patatine chips
Patate fritte con sale
Peperoni dolci
Piselli freschi
Piselli secchi
Piselli verdi in scatola
Piselli surgelati
Pomodori
Pomodori pelati
Porri
Radicchio rosso
Radicchio verde
Rape
Ravanelli
Sedano
Spinaci freschi
Spinaci in scatola
Tartufi
Zucchine
Zucca
gr 2
gr 60
gr 20
gr 2
gr 30
gr 40
gr 35
gr 1
gr 1
gr 35
gr 60
gr 20
gr 10
gr 5
gr 50
gr 10
gr 1
gr 15
gr 10
gr 230
gr 60
gr 35
gr 55
gr 40
gr 110
gr 60
gr 30
gr 20
gr 20
gr 10
gr 55
gr 70
Tabella 6. Quantitativi di parte edibile della FRUTTA contenenti 20
mg di fenilalanina
Ananas fresco
Albicocche fresche
Albicocche secche
Anguria
Arachidi tostati
Arance
Avocado
Banana
Cachi
Castagne fresche
Castagne secche
Ciliegie
Cocco
Latte di cocco
Datteri secchi
Datteri freschi
Fichi freschi
Fichi secchi
Fragole
Limoni
Lamponi
Mandarini
Mango
gr 150
gr 65
gr 15
gr 135
gr 1
gr 605
gr 20
gr 45
gr 70
gr 15
gr 5
gr 90
gr 10
gr 15
gr 40
gr 35
gr 90
gr 25
gr 90
gr 910
gr 50
gr 690
gr 90
Mandorle dolci
Mele
Mele secche
Melone
Mirtilli
Nespole
Noci
Nocciole
Pere
Pesche
Pesche secche
Pesche noci
Pinoli
Pompelmo
Prugne
Prugne secche
Semi di zucca
Spremuta di arancia
Succo di arancia conservato
Spremuta di mandarino
Spremuta di pompelmo
Succo di ananas conservato
Uva
Uva pass (uvetta)
gr 1
gr 330
gr 75
gr 85
gr 90
gr 140
gr 3
gr 3
gr 200
gr 105
gr 20
gr 95
gr 5
gr 1111
gr 120
gr 200
gr 1
gr 220
gr 665
gr 330
gr 90
gr 200
gr 140
gr 40