Tumori Maligni

Patologia
17. Interazione ospite-tumore
(stadiazione e classificazione, meccanismi
di evasione e immunologia dei tumori)
Classificazione dei tumori
I tumori possono essere classificati in accordo a diversi criteri
di cui i piu’ largamente usati sono il comportamento e
l’istogenesi
In base al comportamento i tumori vengono suddivisi in
Benigni
Maligni
In base all’istogenesi si hanno i tumori generati
dalle cellule epiteliali
dal tessuto connettivo
delle cellule emopoietiche
La classificazione precisa del tumore è fondamentale per la
pianificazione del trattamento
Tumori benigni
Le caratteristiche principali dei tumori benigni sono:
La scarsa o nulla invasività e quindi rimanere localizzati
La crescita lenta
La somiglianza istologica alle cellule di derivazione con
scarso differenziamento
Limitatamente al loro luogo di origine, i tumori benigni possono
causare problemi clinici a causa di:
Pressione sui tessuti adiacenti (es. tumore benigno
meningeo che provoca l'epilessia)
Ostruzione al flusso di liquido (es. tumore epiteliale
benigno che blocca un condotto)
Produzione di un ormone (es. tumore benigno della tiroide
che causa tireotossicosi)
Trasformazione in una neoplasia maligna (es. polipi
adenomatosi che progrediscono in adenocarcinoma)
Tumori Maligni
I tumori maligni sono caratterizzati da
Invasività e quindi in grado di diffondere direttamente o tramite
metastasi
Crescita relativamente rapida
somiglianza istologica con il tessuto di origine variabile
La notevole morbilità e la mortalità associati con tumori maligni può
essere dovuta a:
Pressione e distruzione dei tessuti adiacenti
La formazione di tumori secondari (metastasi)
Perdita di sangue dalla superficie ulcerata
Ostruzione del flusso (es. tumore maligno del colon che causa
ostruzione intestinale)
Produzione di un ormone (es. ACTH e ADH da parte di alcuni
tumori del polmone)
Altri effetti paraneoplastici che causano perdita di peso e
debolezza
Diverso comportamento dei tumori
benigni e maligni
La crescita sulla superficie (ad esempio cute, parete intestinale) di tumori
benigni e maligni mostra le differenze principali delle loro caratteristiche
Principali caratteristiche dei tumori
benigni e maligni
Feature
Growth rate
Mitotic activity
Histological resemblance to
normal tissue
Nuclear morphology
Benign
Slow
Low
Good
Malignant
Relatively rapid
High
Variable, often poor
Often normal
Invasion
Metastases
Border
No
Never
Often circumscribed or
encapsulated
Rare
Rare
Usually hyperchromatic,
irregular outline, multiple
nucleoli and pleomorphic
Yes
Frequent
Often poorly defined or irregular
Necrosis
Ulceration
Direction of growth on skin or
mucosal surfaces
Often exophytic
Common
Common on skin or mucosal
surfaces
Often endophytic
Classificazione dei tumori
La classificazione istologica dei tumori comprende numerose suddivisioni in
base allo specifico tessuto di origine (soprattutto per quelli di origine
connettivale), ma le principali categorie di provenienza sono:
dalle cellule epiteliali
dal tessuto connettivo
Sono classificati a parte quelli di derivazione dalle cellule
ematopoietiche
Esempi
Epiteliali
Papillomi ed
adenomi
Connettivi
Lipoma,
angioma, etc
Epiteliali
Carcinomi e
adenocarcinomi
Connettivi
Sarcomi
Benigni
Tumori
Maligni
Differenziamento tumorale
Con il termine differenziamento si intende il grado in cui il tumore
istologicamente assomiglia alla sua cellula o tessuto di origine.
I tumori benigni di solito non sono ulteriormente classificati in questo
modo, perché quasi sempre molto simili ai tessuti di origine e la descrizione
del grado di differenziazione non offre alcuna ulteriore informazione utile
per il trattamento più appropriato.
Il grado di differenziazione dei tumori maligni è clinicamente utile sia
perché è strettamente correlato con la sopravvivenza del paziente
(prognosi), e perché spesso indica il trattamento più appropriato.
I tumori maligni sono di solito classificati come moderatamente o
scarsamente differenziati o numericamente, con criteri rigorosi, in grado 1,
grado 2 o grado 3.
I tumori scarsamente differenziati sono più aggressivi tumori ben
differenziati.
Nomenclatura dei tumori
Tutti i tumori hanno il suffisso “-oma”
I tumori benigni epiteliali sono denominati papillomi o adenomi
I tumori benigni del tessuto connettivo hanno un prefisso che denota la
cella di origine
I tumori maligni epiteliali sono denominati carcinomi o adenocarcinomi
I tumori maligni del tessuto connettivo sono denominati sarcomi
Alcuni tumori hanno mantenuto nomi comuni in base alla loro originale
descrizione piuttosto che alla descrizione istologica (Linfoma di Burkitt,
Sarcoma di Ewing, Sarcoma di Kaposi, tumore di Grawitz, ect)
Una altra serie di tumori in cui l’origine tissutale non ricade dentro questi
grandi gruppi mantiene nomi il più possibile descrittivi come i tumori di
origine embrionale (teratomi e blastomi), tumori misti (carcinosarcomi),
APUDomi, amartomi etc
Esempi di nomenclatura dei tumori
Type
Epithelial
Squamous cell
Transitional
Basal cell
Glandular
Mesenchymal
Smooth muscle
Striated muscle
Adipose tissue
Blood vessels
Bone
Cartilage
Mesothelium
Synovium
Benign
Malignant
Squamous cell papilloma
Transitional cell papilloma
Basal cell papilloma
Adenoma (e.g. thyroid
adenoma)
Squamous cell carcinoma
Transitional cell carcinoma
Basal cell carcinoma
Adenocarcinoma (e.g.
adenocarcinoma of breast)
Leiomyoma
Rhabdomyoma
Lipoma
Angioma
Osteoma
Chondroma
Benign mesothelioma
Synovioma
Leiomyosarcoma
Rhabdomyosarcoma
Liposarcoma
Angiosarcoma
Osteosarcoma
Chondrosarcoma
Malignant mesothelioma
Synovial sarcoma
Comportamento dei tumori
Gli effetti finali dei tumori maligni sono determinati dal comportamento
biologico delle cellule neoplastiche che lo formano, tra cui le proprietà più
importanti sono la capacità di invadere e di metastatizzare.
Quindi, gli effetti clinici che si osservano nei soggetti con tumori sono
attribuibili alla loro ubicazione, al tipo di cellula di origine ed al suo
comportamento.
Gli effetti possono essere:
Locali
Metabolici (sia tumore specifici che non-specifici)
Effetti locali dei tumori
I tumori maligni esercitano effetti locali attraverso la compressione e
spostamento dei tessuti adiacenti e attraverso la distruzione dei tessuti per
una invasione vera e propria. Questo può essere fatale se una struttura
vitale è erosa, per esempio una arteria polmonare da un carcinoma del
polmone.
I tumori maligni su superfici mucose sono spesso ulcerate. Il sangue può
fuoriuscire da queste lesioni, questo può comportare la perdita di sangue
occulto nel caso di tumori gastrointestinali, che può essere una causa
molto importante di anemia.
Superfici ulcerate anche esporre il paziente al rischio di infezione.
Effetti metabolici tumore-specifici
I tumori endocrini ben differenziati spesso conservano le proprietà
funzionali del tessuto di origine. Dal momento che tali tumori l’attività
delle cellule è relativamente autonomi e non controllata dai processi di
feedback tipici del controllo della produzione dell’ormone, gli effetti clinici
più comuni sono esempio:
* Tireotossicosi possono derivare da un adenoma tiroideo
* La sindrome di Cushing può risultare da un adenoma corticosurrenale
* Iperparatiroidismo possono derivare da un adenoma delle paratiroidi.
A volte le conseguenze metaboliche di un tumore sono impreviste ad
carcinomi a piccole cellule del polmone possono comunemente secernere
ACTH e ADH, anche se questo raramente dà luogo a conseguenze
clinicamente significative.
Effetti metabolici non-specifici
I tumori maligni disseminati sono comunemente associati a perdita di
peso malgrado una apparente nutrizione adeguata. Lo stato catabolico
clinico di un paziente malato di cancro, con grave perdita di peso e
debolezza è noto come cachessia e si pensa sia mediata da fattori umorali
derivati dal tumore che interferiscono con il metabolismo delle proteine.
La cachessia può verificarsi anche abbastanza presto nel corso della
malattia, in particolare in pazienti con carcinoma del polmone. La perdita
di peso può, naturalmente, anche a causa di interferenze con
l'alimentazione a causa, ad esempio, l'ostruzione esofagea, dolore o
malattia depressiva.
Neuropatie e miopatie sono spesso associate con la presenza di
neoplasie maligne, in particolare con carcinoma del polmone. Una
tendenza alla trombosi venosa è associata alla produzione di muco da
parte di adenocarcinomi, in particolare del pancreas. Danno glomerulare
può derivare da deposizione di immunocomplessi, in cui c’è il
riconoscimento di un antigene tumorale
Indici di prognosi
Uno dei maggiori sforzi in istopatologia continua ad essere la ricerca di
caratteristiche che più accuratamente possono predire il comportamento
dei singoli tumori.
Non è sufficiente limitarsi a diagnosticare un tumore come maligno e di
individuare l'origine. Il trattamento del paziente può essere mirata e più
accurato in base al:
* tipo di tumore (es. melanoma, carcinoma a cellule squamose,
leiomiosarcoma)
* Grado o di grado di differenziazione
* Stadio o alla portata di diffusione.
E 'anche importante determinare se la lesione che presenta è un tumore
primitivo o una metastasi
Indici di prognosi – grado del tumore
Il grado di un tumore è una valutazione del suo grado di malignità o
aggressività. Questo può essere dedotto dall’istologia. Le caratteristiche
più importanti che contribuiscono alla valutazione del grado di malignità
sono:
* Attività mitotica
* La dimensione nucleare e pleomorfismo
* Grado di somiglianza con il tessuto normale (vale a dire la
differenziazione).
Diversi sistemi di classificazione sono stati ideati inventati per molti tipi
di tumore, e la maggior parte comporta una valutazione delle
caratteristiche di cui sopra. I tumori sono spesso eterogenei, e la
classificazione dovrebbe essere eseguita su quello che sembra essere il
settore meno differenziato in quanto può contenere il clone più aggressivi
o cloni di cellule tumorali.
Indici di prognosi – grado del tumore
La fase di un tumore è la misura di diffusione. Ciò è determinato da un
esame istopatologico del tumore asportato e dalla valutazione clinica del
paziente, che spesso coinvolgono le tecniche di imaging.
Il sistema di stadiazione più generalmente applicabile è il sistema TNM:
* 'T' si riferisce al tumore primitivo e viene aggiunto da un numero che
indica la dimensione del tumore o locale estensione anatomica. Il numero
varia a seconda dell'organo di origine del tumore.
* 'N' si riferisce allo stato linfonodale ed è suffisso da un numero che
indica il numero di linfonodi o di gruppi di linfonodi contenenti metastasi.
* 'M' si riferisce alla misura anatomica di metastasi a distanza.
Ad esempio, un carcinoma mammario T1 è pari o inferiore a 20 mm di
diametro, (numeri maggiori indicano i tumori di grandi dimensioni). N0
denota assenza di metastasi linfonodali, N1 uno o poche metastasi
linfonodali e N2 molte metastasi linfonodali. M0 denota l'assenza di
metastasi, e M1 e valori maggiori un numero crescente di metastasi.
Indici di prognosi – grado del tumore
Sommario del sistema TNM per la stadiazione del tumore
Interazione ospite-tumore
Risposta immune contro il tumore
Questioni importanti nell’immunità anti
tumorale
 Qual è la natura degli antigeni tumorali?
 Quali sono i sistemi effettori dell’ospite che possono
riconoscere le cellule tumorali?
 È l'immunità antitumorale efficace contro le
neoplasie spontanee?
 Possono le reazioni immunitarie contro i tumori
essere sfruttate per immunoterapia?
I tumori stimolano la risposta immunitaria
 Gli animali possono essere immunizzati contro i
tumori
 L’immunità è trasferibile da un animale immune
ad uno naïve
 Anticorpi e linfociti tumore-specifici sono stati
ritrovati in individui con tumore
La dimostrazione sperimentale dell’immunità tumorale
Topi a cui è stato asportato un
tumore
indotto
chimicamente
rigettano il successivo trapianto dello
stesso tumore
Il tumore trapiantato in un topo
singenico normale (naïve) cresce.
Il tumore viene rigettato da topi
normali a cui sono stati trasferiti
linfociti T (adoptive transfer) del topo
da cui è stato prelevato il tumore
Antigeni associati ai tumori (1)

Il sistema immunitario è in grado di reagire ad un tumore
quando gli antigeni tumorali sono riconosciuti come estranei.

Diversi tipi di alterazione avvengono nelle cellule durante il
processo di tumorigenesi:




derepressione di geni,
repressione di geni,
alterazioni di geni per mutazione.
Rilevanti dal punto di vista dell’immunosorveglianza sono
molecole neo-espresse sulla superficie della membrana o
molecole soppresse
Antigeni associati ai tumori (2)
I linfociti T possono riconoscere
diversi tipi di antigeni associati
ai tumori:
•forme mutate di proteine
self,
•prodotti di oncogeni,
•proteine self overespresse o aberrantemente
espresse,
•prodotti di virus oncogeni.
Immunità anti-tumorale
La risposta immunitaria cellulo-mediata ed umorale intervengono nell’immunità antitumorale.
MA
Il principale meccanismo di immunità anti-tumorale è rappresentato dal
killing mediato dai linfociti T CD8+ CTL




Linfociti T citotossici. L'effetto antitumorale di cellule T citotossiche che reagiscono contro antigeni
tumorali è ben consolidata nei tumori sperimentalmente indotti. Nell’uomo, CTL svolgono un ruolo
protettivo contro il virus associati a neoplasie (ad esempio, linfoma di Burkitt indotto da EBV, tumore
indotti da HPV) e sono state dimostrate nel sangue e nelgi infiltrati tumorali dei pazienti oncologici.
I linfociti T tumore-specifici possono essere raccolto ed amplificati in vitro e re-infusi nell'ospite autologo.
Tale immunoterapia adottiva ha incontrato un certo successo. Ulteriori perfezionamenti comprendono la
transfezione di geni delle citochine in linfociti tumore-infiltrazione di potenziarne l'effetto antitumorale.
Cellule Natural killer (NK). Le cellule NK sono linfociti capaci di distruggere le cellule tumorali senza
precedente sensibilizzazione. Inoltre, molti tumori down-regolano l'espressione di molecole MHC di classe
I al fine di eludere l'immunità. Le cellule NK sono particolarmente efficaci contro le cellule con una ridotta
espressione MHC. Dopo l'attivazione con IL-2, le cellule NK possono lisare una grande varietà di tumori
umani in vitro.
Macrofagi. I macrofagi attivati sono efficaci a uccidere le cellule tumorali in vitro. Linfociti T e cellule NK
possano collaborare con macrofagi nella reattività antitumorale perché l’interferone-γ (IFN-γ), una
citochina prodotta dalle cellule T e cellule NK, è un potente attivatore dei macrofagi. Queste cellule
possono uccidere i tumori con meccanismi simili a quelli usati per uccidere i microbi, per esempio, la
produzione di metaboliti reattivi dell'ossigeno.
Anticorpi. Soggetti con tumore possono produrre anticorpi contro antigeni tumorali. Gli anticorpi possono
uccidere le cellule tumorali mediante l'attivazione complemento o tramite citotossicità cellulo-mediata
anticorpo-dipendente, in cui il recettore Fc dei macrofagi recettore o le cellule NK mediano l'uccisione.
Tuttavia, la capacità degli anticorpi per eliminare le cellule tumorali è stata dimostrata in gran parte in
vitro, e vi sono poche prove per un efficace l'immunità umorale contro i tumori.
Induzione della risposta dei linfociti T ai tumori
La risposta dei linfociti T CD8 + ai tumori può essere indotta attraverso un meccanimmo di
cross-priming (cross-presentazione), in cui le cellule tumorali o antigeni del tumore sono
internalizzati, processati e presentati alle cellule T dalle cellule presentanti l’antigene (APC).
Il B7 può fornire il secondo segnale per l’attivazione dei linfociti T CD8
Le APC possono anche stimolare I linfociti T CD4 che forniscono segnali per lo sviluppo dei CTL.
Immunosorveglianza
Noti i meccanismi antitumorali e le loro potenzialità, vi è alcuna prova che
essi operano in vivo per prevenire comparsa di neoplasie?
L'argomento più forte per l'esistenza di sorveglianza immunitaria è la maggiore
frequenza di tumori in ospiti immunodeficienti. Circa il 5% delle persone con
immunodeficienze congenite sviluppa tumori, con una prevalenza circa 200 volte più
alta che soggetti immunocompetenti.
Trapiantati immunodepressi e pazienti con AIDS hanno anche una maggiore
incidenza di neoplasie maligne. La maggior parte (ma non tutte) di queste neoplasie
sono linfomi, spesso linfomi a cellule B.
Particolarmente indicativo è la rara malattia X-linked recessiva definita XLP
immunodeficienza (sindrome linfoproliferativa X-linked), causata da mutazioni nel
gene che codifica una proteina adattatore (SAP), che partecipa ai patway di attivazione
linfocitaria. Quando i ragazzi affetti da XLP sviluppano una infezione da EBV, questa
non assume la forma usuale auto-limitata di mononucleosi infettiva, ma, nella maggior
parte dei casi, evolve in una forma grave di mononucleosi infettiva. Circa il 25% dei
pazienti con XLP sviluppano linfomi a cellule B.
Immunosorveglianza
Comunque, La maggior parte dei tumori si verificano in
persone che non soffrono di alcuna immunodeficienza
manifesta.
E 'evidente quindi che le cellule tumorali devono sviluppare
meccanismi per sfuggire o eludere il sistema immunitario in
ospiti immunocompetenti.
Diversi meccanismi possono essere operativi
Meccanismi di escape






Crescita selettiva di varianti tumorali antigene-negativi
Perdita o ridotta espressione di molecole MHC
Mancanza di costimolazione
Immunosoppressione
Mascheramento antigenico
Apoptosi delle cellule T citotossiche
Meccanismi di escape
Il riconoscimento degli antigeni tumorali da parte
dei linfociti T porta all’attivazione degli stessi.
I meccanismi tramite cui i tumori sfuggono al
controllo della difesa imunitaria possono essere
sintetizzati in:
Mancanza di espressione di antigeni
Perdita dell’espressione delle molecole
MHC
Produzione di citochine
immunosoppressive
Uso degli antigeni tumorali nel management del paziente
La presenza di neo-antigeni sulle cellule tumorali può essere
sfruttato sia per fini diagnostici che terapeutici
Sviluppo di anticorpi monoclonali a scopo
Diagnostico
Terapeutico
Stimolazione in vivo della risposta specifica
Trattamento specifico attivo
Trattamento specifico passivo
Terapia adiuvante per aumentare l'immunità specifica
antitumorale
Uso di anticorpi monoclonali contro
antigeni tumorali - immunodiagnosi
Gli anticorpi monoclonali marcati con isotopi sono utilizzati
per il rilevamento in vivo di foci di tumore relativamente
piccoli. Gli anticorpi vengono anche utilizzati in vitro per
identificare
l'origine
delle
cellule
dei
tumori
indifferenziati, in particolare di origine linfocitaria (ad
esempio, CALLA: CD10). Inoltre, le colorazioni immunoistochimiche sono usate per confermare sospetti focolai
metastatici, in particolare nel midollo osseo.
Uso di anticorpi monoclonali contro
antigeni tumorali
toxin
radioisotope
tumor
drug
Enzyme
prodrug
Vaccini antitumorali
Diversi approcci terapautici sono stati valutati o sono già in uso od in clinical
trial. I più efficaci si sono dimostrati l’impiego di cellule dendritiche che
presentano gli antigeni tumorali e la vaccinazione a DNA con antigeni tumorali
Altri approcci immunoterapeutici nei tumori
Aumento della immunogenicità delle cellule tumorali mediante trasfezione di geni costimulatori e citochine.
Le cellule tumorali che non sono capaci di stimolare adeguatamente i linfociti T. La vaccinazione con cellule tumorali
transfettate con geni che codificano costimulatori o IL-2 può portare ad una maggiore attivazione dei linfociti T. Cellule
tumorali transfettate con GM-CSF sono capaci di attivare APC professionali, in particolare le cellule dendritiche. Questi
“vaccini” con cellule tumorali transfettate stimolano le cellule T specifiche per le cellule tumorali. Ne consegue una
risposta T cellulo mediata efficace contro il tumore (anche verso le cellule non trasfettate).
Addendum di materiale sul dettaglio degli antigeni tumore specifici
(Da usare in caso di necessità)
Antigeni associati ai tumori (3)
•
Products of Mutated Oncogenes and Tumor Suppressor Genes. Neoplastic transformation, as we have discussed, results from genetic alterations,
some of which may result in the expression of cell-surface antigens that are seen as nonself by the immune system.190,191 The products of altered
proto-oncogenes and tumor suppressor genes are synthesized in the cytoplasm of the tumor cells, and like any cytosolic protein, they may enter the
class I MHC antigen processing pathway and be recognized by CD8+ T cells. In addition, these proteins may enter the class II antigen-processing
pathway in antigen-presenting cells that have phagocytosed dead tumor cells, and thus be recognized by CD4+ T cells also. Because these altered
proteins are not present in normal cells, they do not induce self-tolerance. Some cancer patients have circulating CD4+ and CD8+ T cells that can
respond to the products of mutated oncogenes such as RAS, p53, and BCR-ABL proteins. In animals, immunization with mutated RAS or p53 proteins
induces CTLs and rejection responses against tumors expressing these mutants. However, these proteins do not appear to be major targets of tumorspecific CTLs in most patients with a variety of tumors.
•
Products of Other Mutated Genes. Because of the genetic instability of tumor cells, many different genes may be mutated in these cells, including
genes whose products are not related to the transformed phenotype and have no known function. Products of these mutated genes are potential
tumor antigens. The tumor antigens that were discovered in transplanted carcinogen-induced tumors in animals, called tumor-specific
transplantation antigens, are mutants of various host cellular proteins that are processed and presented in the form of peptide-class I MHC
complexes capable of stimulating CTLs. These antigens are extremely diverse because the carcinogens that induce the tumors may randomly
mutagenize virtually any host gene and the class I MHC antigen-presenting pathway can display peptides from any mutated cytosolic protein in each
tumor. Mutated cellular proteins are found more frequently in chemical carcinogen- or radiation-induced animal tumors than in spontaneous human
cancers, probably because chemical carcinogens and radiation mutagenize many cellular genes.
•
Overexpressed or Aberrantly Expressed Cellular Proteins. Tumor antigens may be normal cellular proteins that are abnormally expressed in tumor
cells and elicit immune responses. One of the unexpected findings that has emerged from the search for tumor antigens in human tumors such as
melanomas is that some tumor antigens are structurally normal proteins that are produced at low levels in normal cells and overexpressed in tumor
cells. One such antigen is tyrosinase, an enzyme involved in melanin biosynthesis that is expressed only in normal melanocytes and melanomas.192 T
cells from melanoma patients recognize peptides derived from tyrosinase, raising the possibility that tyrosinase vaccines may stimulate such
responses to melanomas; clinical trials with these vaccines are ongoing. On face value it is surprising that these patients are able to respond to a
normal self-antigen. The likely explanation is that tyrosinase is normally produced in such small amounts and in so few cells that it is not recognized
by the immune system and fails to induce tolerance.
Other tumor antigens may be derived from genes that are not expressed in normal tissues or are expressed only early during development (see
below) and are dysregulated as a consequence of malignant transformation of a cell. The functions of the proteins encoded by these genes may be
unknown, but they are not required for the malignant phenotype of the cells, and they are not mutated. Melanoma antigen (MAGE) genes, first
isolated from human melanoma cells, encode cellular protein antigens recognized by melanoma-specific T cells derived from different melanomabearing patients. MAGE proteins are expressed in tumors in addition to melanomas, including carcinomas of the bladder, breast, skin, lung, and
prostate and some sarcomas. In normal tissues, MAGE expression is restricted to the testis. Currently, at least 25 MAGE genes mapped to
chromosome Xq have been identified in humans.193 Because the MAGE antigens are shared by many different types of tumors, they are attractive
targets for immunotherapy. Subsequent to identification of the MAGE genes, several other unrelated gene families have been identified that encode
melanoma antigens recognized by T cells in melanoma patients, and these have been called GAGE, BAGE, and RAGE. Like the MAGE proteins, these
other melanoma antigens are silent in most normal tissues except the testis, but they are expressed in a variety of malignant tumors. Because of
their expression on cancers and in the testis, all these tumor antigens are now classified in the "cancer-testis antigen" family.
Antigeni associati ai tumori (4)
•
Tumor Antigens Produced by Oncogenic Viruses. As we have discussed, many viruses are associated with cancers. Not surprisingly, these viruses
produce proteins that are recognized as foreign by the immune system. The most potent of these antigens are proteins produced by latent DNA
viruses; examples in humans include HPV and EBV. There is abundant evidence that CTLs recognize antigens of these viruses and that a competent
immune system plays a role in surveillance against virus-induced tumors because of its ability to recognize and kill virus-infected cells. In fact, the
concept of immune surveillance against tumors is better established for DNA virus-induced tumors than for any other type of tumor.
•
Oncofetal Antigens. Oncofetal antigens are proteins that are expressed at high levels on cancer cells and in normal developing (fetal) but not adult
tissues. It is believed that the genes encoding these proteins are silenced during development and are derepressed upon malignant transformation.
Oncofetal antigens were identified with antibodies raised in other species, and their main importance is that they provide markers that aid in tumor
diagnosis. As techniques for detecting these antigens have improved, it has become clear that their expression in adults is not limited to tumors. The
proteins are increased in tissues and in the circulation in various inflammatory conditions and are found in small quantities even in normal tissues.
There is no evidence that oncofetal antigens are important inducers or targets of antitumor immunity. The two most thoroughly characterized
oncofetal antigens are carcinoembryonic antigen (CEA) and alpha-fetoprotein (AFP). These are discussed in the section on Tumor Markers.
•
Altered Cell-Surface Glycolipids and Glycoproteins. Most human and experimental tumors express higher than normal levels and/or abnormal forms
of surface glycoproteins and glycolipids, which may be diagnostic markers and targets for therapy. These altered molecules include gangliosides,
blood group antigens, and mucins. Many antibodies have been raised in animals that recognize the carbohydrate groups or peptide cores of these
molecules. Although most of the epitopes recognized by these antibodies are not specifically expressed on tumors, they are present at higher levels
on cancer cells than on normal cells. This class of antigens is a target for cancer therapy with specific antibodies.
Among the glycolipids expressed at high levels in melanomas are the gangliosides GM2, GD2, and GD3. Clinical trials of anti-GM2 and anti-GD3
antibodies and immunization with vaccines containing GM2 are under way in melanoma patients. Mucins are high-molecular-weight glycoproteins
containing numerous O-linked carbohydrate side chains on a core polypeptide. Tumors often have dysregulated expression of the enzymes that
synthesize these carbohydrate side chains, which leads to the appearance of tumor-specific epitopes on the carbohydrate side chains or on the
abnormally exposed polypeptide core. Several mucins have been the focus of diagnostic and therapeutic studies, including CA-125 and CA-19-9,
expressed on ovarian carcinomas, and MUC-1, expressed on breast carcinomas. Unlike many mucins, MUC-1 is an integral membrane protein that is
normally expressed only on the apical surface of breast ductal epithelium, a site that is relatively sequestered from the immune system. In ductal
carcinomas of the breast, however, the molecule is expressed in an unpolarized fashion and contains new, tumor-specific carbohydrate and peptide
epitopes detectable by mouse monoclonal antibodies. The peptide epitopes induce both antibody and T-cell responses in cancer patients and are
therefore being considered as candidates for tumor vaccines.
•
Cell Type-Specific Differentiation Antigens. Tumors express molecules that are normally present on the cells of origin. These antigens are called
differentiation antigens because they are specific for particular lineages or differentiation stages of various cell types. Their importance is as potential
targets for immunotherapy and for identifying the tissue of origin of tumors. For example, lymphomas may be diagnosed as B cell-derived tumors by
the detection of surface markers characteristic of this lineage, such as CD10 (previously called common acute lymphoblastic leukemia antigen, or
CALLA) and CD20. Antibodies against these molecules are also used for tumor immunotherapy. The idiotypic determinants of the surface
immunoglobulin of a clonal B-cell population are markers for that B-cell clone because all other B cells express different idiotypes. Therefore, the
immunoglobulin idiotype is a highly specific tumor antigen for B-cell lymphomas and leukemias. These differentiation antigens are typically normal
self-antigens, and therefore they do not induce immune responses in tumor-bearing hosts.
•
Cytotoxic T lymphocytes: The tumor-specific
T lymphocytes can be harvested and
expanded in vitro and reinfused into the
autologous host. Such adoptive
immunotherapy has met with some success.
Further refinements include transfection of
cytokine genes into tumor-infiltrating
lymphocytes to potentiate their antitumor
effects.
•
Natural killer cells: Adoptive
immunotherapy with in vitro expanded and
activated human NK cells has met with
limited success. Although NK cells may
provide the first line of defense against
many tumors, their importance in defense
against most spontaneously arising tumors
remains unclear.
Figure 17-7 Adoptive cellular therapy. In a commonly used approach for adoptive cellular therapy, lymphocytes isolated from the blood or tumor infiltrate of a patient are expanded by
culture in IL-2 and are infused back into the patient. This treatment, often combined with systemic IL-2 administration, leads to tumor regression in some patients.
Meccanismi di escape
•
Selective outgrowth of antigen-negative variants: during tumor progression, strongly immunogenic subclones may be
eliminated.
•
Loss or reduced expression of MHC molecules: Tumor cells may fail to express normal levels of HLA class I molecules,
thereby escaping attack by cytotoxic T cells. Such cells, however, may trigger NK cells.
•
Lack of costimulation: It may be recalled that sensitization of T cells requires two signals, one by foreign peptide presented
by MHC molecules and the other by costimulatory molecules; although tumor cells may express peptide antigens with class I
molecules, they often do not express costimulatory molecules. This not only prevents sensitization, but also may render T
cells anergic or, worse, cause them to undergo apoptosis. To bypass this problem, attempts are being made to immunize
patients with autologous tumor cells that have been transfected with the gene for the costimulatory molecule B7-1. In
another approach, autologous dendritic cells expanded in vitro and pulsed with tumor antigens (e.g., MAGE-1) are infused
into cancer patients. Because dendritic cells express high levels of costimulatory molecules, it is expected that such
immunization will stimulate antitumor T cells.
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Immunosuppression: Many oncogenic agents (e.g., chemicals and ionizing radiation) suppress host immune responses.
Tumors or tumor products may also be immunosuppressive. For example, TGF-β, secreted by many tumors, is a potent
immunosuppressant. In some cases, the immune response induced by the tumor (e.g., activation of regulatory T cells) may
itself inhibit tumor immunity.
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Antigen masking: The cell-surface antigens of tumors may be hidden, or masked, from the immune system by glycocalyx
molecules, such as sialic acid-containing mucopolysaccharides. This may be a consequence of the fact that tumor cells often
express more of these glycocalyx molecules than normal cells do.
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Apoptosis of cytotoxic T cells: Some melanomas and hepatocellular carcinomas express Fas ligand. It has been postulated
that these tumors kill Fas-expressing T lymphocytes that come in contact with them, thus eliminating tumor-specific T cells.