glucosidasi alfa (27-03-2007)

GLUCOSIDASI ALFA (27-03-2007)
Specialità: Myozyme® (Genzyme Srl)
Forma Farmaceutica: 1fl
Dosaggio: 50mg
Prezzo da banca dati Farmadati Settembre 2007
Prezzo: € 819,22
ATC: A16AB07
Categoria terapeutica: altri farmaci dell´apparato gastrointestinale e metabolismo: enzimi
Fascia di rimborsabilità:
Classe PTN: H-OSP 1
Indicazioni Ministeriali:
Myozyme® è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) a lungo termine in pazienti con diagnosi
confermata di malattia di Pompe (deficit di a-glucosidasi acida). Non sono stati determinati i benefici di
Myozyme® nei pazienti con forma tardiva della malattia di Pompe
Decisioni della CTR: Farmaco inserito con nota (riunione del 27.03.07)
Nota: Richiesta motivata per singolo paziente, nel rigoroso rispetto delle indicazioni terapeutiche
autorizzate, tenendo presente che non sono stati determinati i benefici del farmaco nei pazienti con
malattia di Pompe ad esordio tardivo e con monitoraggio degli esiti del trattamento a 6 mesi. Si ricorda
che il costo all´ospedale del trattamento di un paziente di 70 kg è di € 27.040 mensili.
Commenti:
Considerato il tipo di patologia, i dati relativi all’efficacia sono molto limitati. In particolare, l’AIFA ha
registrato glucosidasi alfa per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con diagnosi
confermata di malattia di Pompe ma riporta che non sono stati ancora determinati i benefici nei pazienti
con forma tardiva di tale malattia di Pompe, pur indicandone in scheda tecnica la posologia anche per
pazienti adulti e anziani.
Il costo del trattamento è elevatissimo: per un paziente di 70 kg il costo del trattamento all’ospedale è di
€ 27.040 mensili, considerando il dosaggio 20 mg/kg previsto da scheda tecnica.
Analisi della letteratura:
La malattia di Pompe, denominata anche malattia da accumulo di glicogeno di tipo II o carenza di maltasi
acida o glicogenosi di tipo II, è una malattia rara autosomica recessiva causata da un deficit di alfaglucosidasi acida (GAA), enzima deputato alla degradazione del glicogeno lisosomiale a glucosio. La
carenza di questo enzima porta all’accumulo di glicogeno in vari tessuti, principalmente quello cardiaco,
respiratorio e muscolo-scheletrico provocando miopatia generalizzata, cardiomiopatia e insufficienza
respiratoria (1).
La patologia va dalla forma infantile, caratterizzata da rapida progressione con esordio nel primo anno di
vita e una aspettativa di vita molto breve, che presenta debolezza muscolare e ipotonia e una progressiva
cardiomiopatia, fino alla forma tardiva a progressione più lenta (forme giovanili e dell’età adulta).
Quest’ultima coinvolge principalmente la muscolatura scheletrica e l’apparato respiratorio e si manifesta
con miopatia e insufficienza respiratoria (1).
L’incidenza globale è stimata in 1 su 40.000 nascite, ma può variare a seconda dell’area geografica e del
gruppo etnico: la forma infantile sembra avere incidenza più elevata nella popolazione afro-americana e
nel sud della Cina e Taiwan, mentre la forma tardiva dell’adulto sembra essere più frequente nei Paesi
Bassi (2).
Una review relativa alle forme non classiche della patologia ha analizzato 225 casi pubblicati. I primi
sintomi erano caratterizzati da debolezza muscolare; in genere i pazienti con sviluppo più tardivo della
patologia sembrano presentare prognosi migliore. L’insufficienza respiratoria è stata individuata la causa
di morte più frequente (9).
Uno studio epidemiologico, retrospettivo, sulla storia naturale della malattia in pazienti con forma
infantile (n=168), ha osservato un esordio di sintomi ad una età media di 2 mesi (range 0-12 mesi) e
l’età media del decesso a 8.7 mesi. La percentuale di sopravvivenza era 25.7% a 12 mesi e 14.4% a 18
mesi. I sintomi più frequenti erano cardiomegalia, ipotonia, cardiomiopatia, distress respiratorio,
debolezza muscolare, difficoltà nell’alimentarsi e assenza di crescita (1).
La glucosidasi alfa (Myozyme®) è di recente stata autorizzata dall’EMEA, primo farmaco disponibile sul
mercato per il trattamento della malattia di Pompe. Si tratta della forma ricombinante della glucosidasi
alfa acida umana, da somministrarsi per infusione endovenosa al dosaggio di 20 mg/kg, ogni due
settimane(1). Le infusioni vanno somministrate in modo incrementale. La velocità d’infusione iniziale
consigliata è 1 mg/kg/h, con graduale aumento in assenza di reazioni connesse all’infusione fino al
raggiungimento del tasso massimo di 7 mg/kg/h (3).
Efficacia clinica
L’efficacia di glucosidasi alfa è stata valutata in due studi principali, che hanno arruolato pazienti con
forma infantile e in diversi studi di supporto e programmi di accesso allargato sia nella forma infantile che
nella forma tardiva (1).
Efficacia nella forma infantile della malattia di Pompe
Uno studio multicentrico randomizzato, controllato, in aperto della durata complessiva di 52 settimane,
ha valutato l’efficacia e sicurezza di due dosaggi di glucosidasi alfa (20 o 40 mg/kg ogni due settimane) in
18 pazienti con malattia di Pompe ad esordio infantile (età £ 6 mesi). I pazienti che concludevano lo
studio erano eleggibili per l’estensione in aperto. L’end-point principale era la sopravvivenza senza
ventilazione invasiva a 12 mesi di età nei pazienti di entrambi i gruppi combinati rispetto ad una coorte
storica non trattata (analisi ad interim alla 26 settimana di trattamento). L’analisi di efficacia primaria è
stata successivamente emendata ed è diventata la percentuale di pazienti vivi senza ventilazione invasiva
a 18 mesi d’età.
Dopo 52 settimane di trattamento tutti i 18 pazienti trattati erano vivi e 15/18 non necessitavano di
ventilazione invasiva, mentre 1 dei 42 pazienti della coorte storica era ancora in vita a 18 mesi d’età.
Poiché nella coorte storica non si era registrata la sopravvivenza senza ventilazione invasiva non è stato
possibile procedere ad un confronto di questo end-point.
Non si sono osservate differenze tra i due dosaggi in termini di sopravvivenza, sopravvivenza senza
ventilazione invasiva o senza ventilazione, né in termini di incidenza di cardiomiopatia, crescita, sviluppo
motorio o stato funzionale (1).
Un secondo studio multicentrico, non controllato di fase II, ancora in corso, sta valutando l’efficacia e
sicurezza di glucosidasi alfa in 21 pazienti con insorgenza infantile della patologia (età ³ 6 mesi e £ a 36
mesi); i risultati dell’analisi ad interim effettuata su 15 pazienti arruolati che hanno completato le 52
settimane di trattamento, sono stati riportati nella Scientific Discussion dell’EMEA (1).
Il dosaggio somministrato nello studio è stato 20 mg/kg ogni due settimane. Anche in questo caso è stato
effettuato un confronto con il gruppo di controllo storico. Come end-point primario è stata scelta la
sopravvivenza. L’analisi ad interim dopo 52 settimane di trattamento ha mostrato una sopravvivenza del
73% per i 15 pazienti trattati rispetto al 37% dei 48 pazienti del controllo storico (p=0.018). L’87% dei
pazienti ha presentato una riduzione della massa ventricolare sinistra (LVMI) rispetto al baseline. La
funzionalità cardiaca misurata mediante ecocardiografia ha mostrato un trend verso la normalizzazione
nel periodo di trattamento.
Alcuni studi non controllati di supporto o alcuni report da accessi allargati, sempre relativi a pazienti con
malattia infantile, vengono descritti in letteratura e nella Scientific Discussion: complessivamente tali dati
indicano che il farmaco ha effetto sulla mortalità, sull’indice della massa ventricolare sinistra, sulla
funzionalità cardiaca e motoria, anche se non è possibile quantificare tali effetti, considerata la bassa
numerosità della casistica coinvolta (1, 4, 5, 6, 7).
Efficacia nella forma tardiva della malattia di Pompe
I dati a supporto dell’utilizzo del farmaco nella forma tardiva della malattia
provengono da uno studio clinico in aperto monocentrico e da programmi di accesso allargato.
Lo studio non controllato ha arruolato 5 pazienti con patologia tardiva di grado lieve/moderato di età
compresa tra i 5 e i 15 anni al momento dell’inizio del trattamento. I pazienti sono stati trattati con il
dosaggio di 20 mg/kg ogni due settimane per 26 settimane. Tutti i pazienti erano in grado di deambulare
e non richiedevano supporti ventilatori (ad eccezione di un solo caso che necessitava di ventilazione
notturna non invasiva). Due dei tre pazienti con coinvolgimento polmonare hanno presentato un
miglioramento della FVC (capacità vitale forzata), ma soltanto uno dei due ha presentato un
miglioramento nel 6 min Walk Test; pertanto gli effetti nei pazienti con patologia lieve o moderata
rimangono incerti.
I dati relativi a 10 pazienti con malattia di Pompe tardiva in stadio avanzato (tutti non deambulanti e tutti
tranne uno dipendenti da ventilazione) di età compresa tra 9 e 59 anni, sono stati trattati con glucosidasi
alfa da 20 a 40 mg/kg ogni due settimane nell’ambito di programmi di accesso allargato della durata da 6
mesi a 2.5 anni. Un solo paziente presentava cardiomiopatia; i test di funzionalità polmonare e muscolare
erano difficili da effettuare e pertanto la valutazione si è basata soltanto sulla valutazione clinica del
medico. Un solo paziente, che non necessitava di ventilazione ma non era in grado di deambulare, è
riuscito dopo 108 settimane di trattamento ad abbandonare la sedia a rotelle (8); gli altri 9 pazienti sono
rimasti dipendenti da ventilazione ma hanno presentato differenti segni di un possibile miglioramento di
funzionalità motoria e polmonare (1).
I risultati di altri 8 pazienti provenienti da accessi allargati erano in linea con i precedenti (1).
Il CHMP conclude che gli effetti di glucosidasi alfa nella patologia tardiva sono estremamente variabili e
l’efficacia non può essere quantificata sebbene alcuni pazienti presentino riduzioni clinicamente
significative nel numero di ore di ventilazione invasiva, miglioramento nella deambulazione o
nell’aumento di peso e richiede alla ditta richiedente di affrontare in futuro tali aspetti mediante studi
clinici disegnati per questa tipologia di pazienti.
Tollerabilità
La Scientific Discussion riporta che un totale di 61 pazienti da studi clinici e programmi di accesso
allargato sono stati trattati con il farmaco per una mediana di 56 settimane (da 1 a 110) ai dosaggi 20
mg/kg o 40 mg/kg ogni due settimane. La maggior parte degli eventi avversi riportati nei pazienti con
forma infantile della patologia erano attribuibili al decorso della patologia. Le reazioni avverse erano
prevalentemente di intensità lieve o moderata e nell’82% correlate all’infusione. Un limitato numero di
pazienti con forma tardiva della patologia sono stati trattati con glucosidasi alfa: in generale il profilo di
eventi avversi è stato simile a quello dei pazienti con forma infantile.
Le reazioni più comuni sono state: piressia (probabilmente dovuta alla malattia di Pompe), rush,
vampate, orticaria, principalmente correlate all’infusione. Altre reazioni correlate all’infusione, registrate
in programmi di accesso allargato, sono state: tachicardia, ipertensione, tosse, ridotta saturazione
d’ossigeno, nausea, vomito, tachipnea, agitazione, cianosi, broncospasmo, edema al viso.
L’unica reazione strettamente correlata al trattamento con glucosidasi alfa è stata lo sviluppo di anticorpi
IgG specifici per il farmaco. La maggior parte dei pazienti ha sviluppato anticorpi entro il terzo mese di
trattamento. E’ stato richiesto alla ditta di mettere in atto un programma di immunosorveglianza postmarketing.
Conclusioni
La malattia di Pompe o glicogenosi di tipo II, è una malattia rara (incidenza globale è stimata
in 1 su 40.000 nascite) autosomica recessiva causata da un deficit di alfa-glucosidasi acida
(GAA), enzima deputato alla degradazione del glicogeno lisosomiale a glucosio. La carenza di
questo enzima porta all’accumulo di glicogeno in vari tessuti, principalmente quello cardiaco,
respiratorio e muscolo-scheletrico provocando miopatia generalizzata, cardiomiopatia e
insufficienza respiratoria (1). La patologia va dalla forma infantile (caratterizzata da rapida
progressione con esordio nel primo anno di vita e una aspettativa di vita molto breve), fino
alla forma tardiva a progressione più lenta (con progressione meno rapida).
La glucosidasi alfa (Myozyme®) è il primo farmaco disponibile sul mercato per il trattamento
della malattia di Pompe. Si tratta della forma ricombinante della glucosidasi alfa acida umana,
da somministrarsi per infusione endovenosa al dosaggio di 20 mg/kg, ogni due settimane.
Considerato il tipo di patologia, i dati relativi all’efficacia sono molto limitati: sono disponibili
due studi principali con controllo storico, che hanno arruolato pazienti con forma infantile e
alcuni studi di supporto e programmi di accesso allargato sia nella forma infantile che nella
forma tardiva.
Uno studio multicentrico randomizzato, controllato, in aperto della durata complessiva di 52
settimane, ha valutato l’efficacia e sicurezza di due dosaggi di glucosidasi alfa (20 o 40 mg/kg
ogni due settimane) in 18 pazienti con malattia di Pompe ad esordio infantile (età £ 6 mesi). E’
stato utilizzato come confronto un controllo storico. Dopo 52 settimane di trattamento tutti i
18 pazienti trattati erano vivi e 15/18 non necessitavano di ventilazione invasiva, mentre 1 dei
42 pazienti della coorte storica era ancora in vita a 18 mesi d’età. Non si sono osservate
differenze tra i due dosaggi né in termini di sopravvivenza né di funzionalità motoria e
respiratoria.
Sono inoltre disponibili i risultati di un secondo studio ancora in corso su pazienti con
insorgenza infantile della patologia (età ³ 6 mesi e £ a 36 mesi); i risultati dell’analisi ad
interim effettuata sui 15 pazienti arruolati, che hanno completato le 52 settimane di
trattamento, hanno mostrato una sopravvivenza del 73% per i 15 pazienti trattati rispetto al
37% dei 48 pazienti del controllo storico (p<0.018). L’87% dei pazienti ha presentato una
riduzione della massa ventricolare sinistra (LVMI) rispetto al baseline.
Ulteriori risultati da studi di supporto e programmi di accesso allargato sembrano confermare
tali risultati nella forma infantile.
Relativamente alla forma tardiva della patologia sono disponibili soltanto uno studio non
controllato su 5 pazienti e i risultati relativi ad altri 18 pazienti arruolati in programmi di
accesso allargato. Il CHMP conclude che i benefici del farmaco in questa tipologia di pazienti
rimangono incerti e che si attendono i risultati di uno studio randomizzato controllato in
doppio cieco vs placebo per confermare i risultati preliminari.
Il trattamento sembra ben tollerato; si segnalano principalmente reazioni correlate con
l’infusione. Le più comuni reazioni avverse sono state piressia, vampate, orticaria e rush.
Bisogna segnalare lo sviluppo di anticorpi specifici per il farmaco per cui è stato richiesto di
attivare un programma di immunosorveglianza.
Il costo del trattamento è elevatissimo: per un paziente di 70 kg il costo del trattamento
all’ospedale è di € 27040 mensili.
Documentazione Bibliografica:
1. CHMP – Scientific Discussion EMEA 2006
2. Kishmani PS et al, J Pediatr 2004; 144 : S35-S43
3. Scheda tecnica Myozyme® - Revisione del testo 28/07/2006
4. Kishnani P.S. et al, J Pediatr 2006; 149: 89-97
5. Amalfitano A. et al, Genetics in Medicine 2001; 3 (2): 132-138
6. Van Den Hout JMP et al, Pediatrics 2004; 113;e448 – e457
7. Klinge L. et al, Neuromuscular Disorders 2005; 15: 24-31
8. Winkel L.P. et al Ann Neurol 2004; 55: 495-502
9. Winkel L.P. et al J Neurol 2005; 252: 875-884
Costo
Principio Attivo
Dosaggio da scheda
tecnica
Glucosidasi alfa
20 mg/kg ogni due
settimane
*Prezzo da listino ditta, Settembre 2007
Data ultima revisione: Settembre 2007
Costo all’ospedale per ciclo di
terapia
(per un uomo di 70 kg)
1.931 € per un bambino di 10 kg
13.520 € per un uomo di 70 kg