Tumori e immunità

IMMUNITA’, ANTIGENI E
TUMORI
La teoria della immunosorveglianza
Gli antigeni del tumore e metodi di identificazione
La risposta immunitaria contro il tumore
Gli approcci immunterapeutici
La teoria della immunosorveglianza
Paul Ehrlich- i tumori potevano essere controllati dal S.I.
I primi studi sperimentali; 1930 Peter Gorer ed il ruolo dell’MHC
Ruolo degli animali geneticamente compatibili (inbred, 1940-50)
Impiego dei carcinogeni chimici e la scoperta del TSA (induzione risposta)
Immunosorveglianza e prevenzione dai tumoriimmunodepressione aumento della probabilità? Si per leucemie
Sindrome Chediak-Higashi: aumento rischio solo per alcuni tumori
Ruolo della Immunosorveglianza è individuo variabile (fattori di suscettibilità)
Classi di antigeni tumorali
TSA e TAA
TSA- Mutazioni uniche,
Antigeni specifici del tumore
(P53, Caspasi 8 pro Apo).
TAA- antigeni associati
al tumore.
1-Conc sbagliata: Her-2/EGF
2-Posto sbagliato:
-Ags oncofetali (testicolo)
MAGE-A,B.C,D melanoma
TRP1 da intra a extracellulare
3-Momento sbagliato
CEA, aFetoProteina
T e B anti TAA sono presenti
Risposta al self ???
(limitazione tolleranza
centrale e interruzione anergia)
Differenze tra TSA e TAA
Identificazione degli TSA
Altri metodi di Identificazione degli TSA
-Metodo biochimico: eluizione in ambiente acido dall’ MHC
-Reverse vaccinology
l’uso di peptidi putativi con ugual sito d’ancoraggio
-Sistema “SEREX” che sfrutta il tumore ed il siero di pazienti
per identificare antigeni induttori di risposta Te B.
Identificazione
degli TSA
SEREX
Meccanismi e cellule antitumorali
CTLs
NK e cellule LAK
Macrofagi
Cellule dendritiche
Mechanism of Arming Tc Cells
Class I
MHC
1. Cell expressing class I MHC
presents antigen ( )
to a pre-Tc cell
3. Th cell
makes cytokines
Pre-Tc cell
IFN
IL-2
2. Antigen-presenting
cell presents antigen in
association with
class II MHC to Th cell
T helper cell
Class II MHC
APC
4. Pre-Tc cell
differentiates to
functional Tc cell
Tc cell
5. Tc recognizes antigen on
class I MHC-expressing target cell
6. Target cell
is killed
Steps in Tc Killing
Tc cell
Tc cell
Tc cell
Target cell
Target cell
1. Tc recognizes antigen on
target cell
2. A lethal hit is delivered by
the Tc using agents such as
perforin or granzyme B
Target cell
Target cell
. Step 1 also requires interaction of specific molecules on the CTL
cell (e.g. CD8) with their specific ligands on the target cell.
3. The Tc detaches
from the target cell
4. Target cell dies
by apoptosis
Mechanism of Tc Killing
Tc cell
Perforin
Ca++
polymerizes
Perforin
monomers
Tc cell
Polyperforin channels
Target cell
Target cell
Granzymes
Meccanismi di
evasione
per variante
tumorale
Natural Killer (NK) Cells
• Derived from bone marrow
• Lack most markers for T and B cells (do not
have TCR)
• Do not undergo thymic maturation
• Express CD56, a specific NK marker
• Express a low affinity receptor for Fc portion
of IgG, called FcRIII (CD16), also expressed
on granulocytes and macrophages
• Cytokines, especially IL-2, promote
differentiation into lymphokine-activated killer
(LAK) cells
NK Cell Effector Mechanisms (1)
• Mechanism of killing similar to those of Tc cells
• Not MHC-restricted
• Kill a variety of virus-infected cells and tumor cells,
but not all. Susceptibility to killing by NK cells is
inversely correlated to expression of class I MHC.
Killer inhibitory receptors (KIRs) on human NK
cells that recognize class I MHC prevent killing.
Some virally-infected cells and tumors downregulate the expression of class I MHC and they
can be killed by NK cells. Because such class I
MHC-deficient cells might escape being killed by
cytotoxic T cells, NK cells afford another type of
protection to the host
NK Effector Mechanisms (2)
• IgG-coated target cells recognized by FcRIII
(CD16) are killed by antibody-dependent cellmediated cytotoxicity (ADCC)
• LAK kill broader range of cells - including some
normal cells - than NK cells
• LAK cells predominate in lesions in graft-vshost disease in recipients of bone marrow
transplants
-MacrofagiRuolo antitumore
•Azione litica per enzimi e
•mediatori ossidanti.
•Produttori di TNF-a
•Attivazione di ADCC
•Presentazione ai CD4
Approcci immunoterapeutici
-Linfociti infiltranti i tumori “TIL” e cellule LAK
-Terapia con citochine (IL-2, IL-12, IFN-I e
IFN-II, per via sistemica o in vitro)
-DC riprogrammate con (GM-CSF)
-Stimolazione non specifica con adiuvanti
(BCG nel cancro della vescica,
Adenovirus,)
- Vaccinazione antitumorale
Altri approcci
Immunoterapeutici
per ingegnerizzazione
Anticorpi eteroconiugati
Nessun
riconoscimento
Immunotossine