tossina botulinica

TOSSINA BOTULINICA, UN VELENO CHE PUO’ CURARE
A chi serve ?
La tossina botulinica (BTX) è un farmaco di grande attualità, spesso citato a proposito delle più diverse
indicazioni, sia da riviste scientifiche che dai mezzi di informazione divulgativi.
Ciò che pochi conoscono, però, è la particolare storia di quello che oggi è considerato un farmaco a
tutti gli effetti, ma che non è sempre stato tale, dovendo una più “triste” fama al suo impiego come
arma batteriologica o al fatto di essere un potente veleno (Foto 1).
Foto 1. Anatre colpite da botulismo.
La Tossina Botulinica è attualmente il farmaco di prima scelta per la terapia di diverse malattie,
appartenenti soprattutto ai disturbi del movimento, cioè le distonie e la spasticità.
Le distonie focali (blefarospasmo, distonia cervicale, distonie occupazionali, disfonia spasmodica) e
l’emispasmo facciale sono patologie caratterizzate dalla contrazione involontaria di alcuni muscoli, che
provocano una postura o un movimento anomalo di una parte del corpo, tipicamente, il volto (Foto 2),
il collo, le corde vocali o un arto.
. Foto 2. Donna con Blefarospasmo
La spasticità è una sindrome caratterizzata dalla rigidità muscolare che compare in uno o più arti, esito
di un ictus o di una emorragia cerebrale o di un’altra patologia del sistema nervoso centrale che
controlla il sistema motorio (ad esempio la Sclerosi Multipla o una sofferenza del neonato prima,
durante o dopo il parto).
Successivamente, la BTX è stata utilizzata anche per altre forme di aumentata contrazione o rigidità
muscolare, presenti in altre patologie, come ad esempio alcune forme di parkinsonismo.
Un più recente utilizzo della BTX riguarda l’iperattività a livello ghiandolare. Un disturbo frequente e,
spesso, disabilitante, è infatti l’iperidrosi focale, che consiste in una eccessiva sudorazione a livello delle
mani, dei piedi e/o delle ascelle. La maggior parte delle volte, questa condizione non ha una causa
identificabile e quindi curabile, e, fino a poco tempo fa, non aveva una cura sicura ed efficace. E’ stato
provato in molti studi che la BTX è efficace nel ridurre l’iperidrosi focale, quando iniettata sotto il
derma della zona che presenta una eccessiva produzione di sudore.
Con lo stesso meccanismo, la BTX è efficace, quando infiltrata nelle ghiandole salivari, nel ridurre
l’eccessiva salivazione, o scialorrea, sintomo tipico di patologie come i parkinsonismi, la Sclerosi
Laterale Amiotrofica, la Sclerosi Multipla o altre dove vi sia una disfagia con conseguente eccessiva
presenza di saliva in cavo orale.
Sono attualmente in corso delle sperimentazioni cliniche sull’utilizzo della BTX nella terapia del dolore,
in particolare della cefalea, dell’emicrania e della sindrome miofasciale. In queste patologie, accanto
all’effetto della BTX sulla contrattura muscolare, si vuole approfondire il suo probabile effetto sul
sistema sensitivo e nocicettivo, in particolare.
Di provata efficacia, sebbene ancora di limitata diffusione, è l’utilizzo della BTX in pazienti con esiti
stabilizzati di paralisi periferica del nervo facciale. Questo diffuso disturbo è dovuto ad una sofferenza
di un nervo facciale, con conseguente riduzione dell’attività muscolare dei muscoli del volto innervati
dal nervo colpito. La maggior parte delle volte il nervo riprende, con il tempo, la sua normale attività e
la situazione torna alla (quasi) normalità. Alcune volte, invece, il danno al nervo è stato tale da non
permettere un ritorno alla condizione normale, ed il paziente rimane con una parte della muscolatura
del volto poco efficiente ed un aspetto asimmetrico del viso. In questi casi è possibile ricorrere alla
chirurgia plastica, oppure tentare di ristabilire il più possibile la simmetria del volto trattando la metà
“sana” con piccole dose di BTX.
Con lo stesso meccanismo d’azione che la rende efficace nel ridurre l’eccessiva contrazione muscolare,
la BTX risulta utile nel trattamento delle rughe d’espressione, soprattutto a livello frontale.
La storia della tossina botulinica
Le prime notizie storiche della BTX sono legate al dr. Justinius Kerner che, nel 1793, cercando le cause
di una intossicazione alimentare avvenuta durante un banchetto nuziale a Widbad, in Germania,
identificò una sostanza da lui chiamata “wurstgift”, reperita in salsicce avariate. A quel tempo le salsicce
erano prodotte riempiendo lo stomaco del maiale con carne e sangue, poi conservato in una stanza a
temperatura ambiente, dopo bollitura in acqua.
Questo processo permetteva alle spore del battere di conservarsi e contaminare i cibi. E’ dal latino
botulus, che significa salsiccia, che deriva il nome di botulismo, da allora definito Malattia di Kerner.
Successivamente, nel 1897 il dr. van Ermengem isolò il battere responsabile del botulismo grazie
all’analisi di una epidemia alimentare avvenuta a Ellezelles, in Belgio, dove gli intossicati avevano
mangiato prosciutto crudo. Egli stabilì che il botulismo è una intossicazione, non un’infezione,
provocata da una tossina prodotta da un battere anaerobio detto Clostridium Botulinum (Foto 3).
Successivamente, altre epidemie alimentari riguardanti diversi tipi di alimenti (verdure in scatola, pesce,
fegato) ed episodi di botulismo in animali (polli e altri volatili) hanno consentito di identificare diversi
tipi di botulismo, provocati da diverse tossine botuliniche. Oggi è appurato che il Clostridium
Botulinum, battere anaerobio sporulante, produce 7 esotossine, con sierotipo differente, indicate dalla
A alla G.
Foto 3. Clostridium Botulinum.
In tempi più recenti e attualmente, la BTX è impiegata in ambito militare come arma batteriologica,
essendo probabilmente tutt’ora considerata la più potente, da Cina, USA, URSS, Ira, Iraq, Corea del
Nord e Siria. La dose di BTX cristallizzata in grado di uccidere, ad esempio, un uomo di 70 kg, è di
0.09-0.15 µg endovena o intramuscolo, 0.70-0.90 µg per via inalatoria e 70 µg per via orale. La dose
terapeutica di BTX cristallizzata in 1 fiala è invece lo 0.3% della dose letale per via inalatoria e lo
0.005% della dose letale per via orale.
Quindi è bene ricordare che non sussiste alcun pericolo di vita quando ci si sottopone al trattamento
con BTX, se eseguito da un medico esperto!
Durante la Seconda Guerra Mondiale, negli USA, sono state effettuate ricerche sotto stretto controllo
militare per lo sviluppo di adeguate misure difensive nei confronti delle armi batteriologiche, in
particolare contro la più potente di tutte, cioè la BTX. Sull’onda di queste ricerche, nel 1949, alcuni
medici statunitensi hanno scoperto l’esatto meccanismo d’azione della BTX, dando origine all’ipotesi
che la BTX si potesse utilizzare come strumento terapeutico. Fu poi il dr Alan Scott, un oculista, che
nel 1973 la utilizzò per primo nello strabismo degli animali da esperimento, e, otto anni più tardi,
dell’uomo.
Nel 1979 la Food and Drug Administration, l’Ente americano che controlla e approva l’utilizzo delle
medicine, ha autorizzato l'uso della BTXA in ambito clinico per la cura dello strabismo e nel 1989 ne è
stato approvato l'uso per il blefarospasmo, una distonia focale. Da allora, la fama della BTX è
prevalentemente legata al suo utilizzo clinico al punto che attualmente viene impiegata per il
trattamento di almeno una cinquantina di patologie, tutte caratterizzate da un aumento patologico
dell’attività del sistema nervoso che controlla la contrattilità muscolare e la secrezione ghiandolare.
Foto 4. Preparazione della BTX
La BTX come farmaco è disponibile come composto liofilizzato (appare come una polverina bianca),
che viene ricostituito aggiungendo soluzione salina pura (Foto 4). Il liquido così ottenuto viene iniettato
nell’area da trattare. La BTX in forma liquida mantiene intatta la sua efficacia clinica solo poche ore,
quindi, il liquido residuo se non viene utilizzato deve essere inattivato con soluzione di ipoclorito (1 %)
e smaltito come rifiuto medico biologicamente pericoloso.
Come funziona la tossina botulinica ?
Come si evince da quanto detto fino ad ora, la BTX funziona riducendo la contrazione muscolare o
l’iperattività ghiandolare. Questa azione viene effettuata proprio a livello del muscolo o della ghiandola,
iniettando la BTX, sotto forma di liquido, nel muscolo o sotto l’area della cute da trattare.
In questa sede, la BTX viene assorbita dalle terminazioni nervose e le neutralizza (Foto 5 a e b). Nel
giro di circa 3 mesi, le stesse terminazioni nervose espellono la tossina botulinica e riprendono
gradualmente a funzionare. Questo effetto è sempre e comunque reversibile, garantendo in ogni caso il
ritorno alla situazione di partenza, e quindi alla ricomparsa dei sintomi trattati.
E’ evidente quindi, che il trattamento con BTX non è definitivo e va ripetuto ad intervalli variabili, a
seconda del problema di base, ma comunque mai inferiori ai 3 mesi.
L’unico effetto collaterale che la BTX può dare è un suo eccessivo funzionamento, ovvero un dosaggio
superiore alle necessità richieste dal singolo disturbo. In questo caso si può osservare una eccessiva
debolezza muscolare, ristretta comunque all’area trattata. Come per l’effetto benefico, anche l’effetto
collaterale è destinato a scomparire in un periodo di tempo proporzionale al dosaggio utilizzato.
Terminazione nervosa
Tossina botulinica
Muscolo
Foto 5a. BTX assorbita dalla
terminazione nervosa
Tossina botulinica
Terminazione nervosa
disattivata
Muscolo
Foto 5b. In attivazione della
terminazione nervosa
Trattamento con tossina botulinica: quando, come e perchè ?
La BTX utilizzata per fini medici, e non estetici, è un farmaco classificato in fascia H. Questo significa
che non può essere acquistato dal paziente in farmacia, nemmeno su prescrizione del medico, ma che
può essere somministrato solo in un Ospedale o in Clinica, da uno specialista autorizzato.
Il farmaco, piuttosto costoso, può essere totalmente rimborsato dal SSN se utilizzato
ambulatorialmente per le patologie indicate dal Ministero della Salute.
Dal 1979, momento della prima approvazione ufficiale per l’utilizzo della BTX in ambito clinico da
parte della Food and Drug Administration, sono state segnalate più di 50 possibili indicazioni. A
tutt’oggi, solo una minima parte di esse hanno ricevuto l’approvazione del Ministero della Salute ed il
conseguente inserimento nel foglietto illustrativo e vengono definite, quindi, autorizzate o “label”. Le
indicazioni autorizzate sono quelle per cui la BTX viene rimborsata dal SSN: blefarospasmo, strabismo
e spasmo emifacciale, distonia cervicale, piede spastico in pazienti pediatrici con Paralisi Cerebrale
Infantile e spasticità dell’arto superiore e inferiore dell’adulto colpito da ictus, iperidrosi ascellare.
Tutte le altre indicazioni per cui viene utilizzata la BTX vengono definite non autorizzate o “off label”,
in quanto non (ancora) approvate dal Ministero. In questi casi, il costo della BTX è a carico del paziente
oppure a carico di un programma di ricerca o, ancora, il farmaco viene utilizzato in regime di ricovero.
Vista la complessità del percorso decisionale che precede il trattamento con BTX, è bene rivolgersi ad
un esperto del settore.
La maggior parte delle malattie che possono beneficiare del trattamento con BTX sono attualmente di
pertinenza neurologica. Saranno quindi il medico di famiglia o il neurologo che, una volta fatta la
diagnosi appropriata, indirizzeranno il paziente ad un esperto nel trattamento con BTX.
Sarà quest’ultimo, quindi, a verificare l’appropriatezza dell’indicazione al trattamento e a spiegare al
paziente i pro e i contro della procedura.
In conclusione…….
La storia della tossina botulinica è sicuramente avvincente: creata dalla natura come potente arma di
difesa di un piccolo battere, è diventata per l’uomo un mortale veleno, per poi essere trasformata,
dall’uomo stesso, in un’arma letale per attaccare i suoi simili.
Fortunatamente siamo arrivati al lieto fine: oggi è conosciuta e usata soprattutto come farmaco,
complicato e delicato ma efficace, indispensabile per diverse malattie, ma potenzialmente utile per
molte altre applicazioni di cui ancora non sappiamo…….