tossina botulinica - Associazione Italiana per la Ricerca sulla Distonia

TOSSINA BOTULINICA
Cenni Storici e aspetti biochimici
Dott.ssa Francesca Mancini
Subunità per la terapia con Tossina Botulinica
Centro Parkinson e Disordini del Movimento
I.R.C.C.S "C. Mondino", Pavia
La Tossina Botulinica è attualmente il farmaco di
prima scelta per la terapia di diversi disturbi del
movimento e sta dimostrando un’interessante
efficacia anche in altre indicazioni, che spaziano
dall’estetica (rughe, iperidrosi) alle più diverse
discipline mediche.
Ciò che pochi conoscono è la particolare storia di
quello che oggi è considerato un farmaco a tutti gli
effetti, ma che non è sempre stato tale.
Le prime notizie storiche della BTX sono legate a
Justinius Kerner che, nel 1793, cercando le cause di
una intossicazione alimentare avvenuta durante un
banchetto nuziale a Widbad, in Germania, identificò
una sostanza da lui chiamata “wurstgift”, reperita in
salsicce avariate. A quel tempo le salsicce erano
prodotte riempiendo lo stomaco del maiale con
carne e sangue, poi conservato in una stanza a
temperatura ambiente, dopo bollitura in acqua.
Questo processo permetteva alle spore del battere di
conservarsi e contaminare i cibi. E’ dal latino botulus,
che significa salsiccia, che deriva il nome di
botulismo, da allora definito Malattia di Kerner.
Successivamente, nel 1897 van Ermengem isolò il
battere responsabile del botulismo grazie all’analisi di
una epidemia alimentare avvenuta a Ellezelles, in
Belgio, dove gli intossicati avevano mangiato
prosciutto crudo. Egli stabilì che il botulismo è una
intossicazione, non un’infezione, provocata da una
tossina prodotta da un battere anaerobio, sporigeno
obbligato,
detto
Clostridium
Botulinum.
Successivamente,
altre
epidemie
alimentari
riguardanti diversi tipi di alimenti (verdure in scatola,
pesce, fegato) ed episodi di botulismo in animali
(polli e altri volatili) hanno consentito di identificare
diversi tipi di botulismo, provocati da diverse tossine
botuliniche. Oggi è appurato che il Clostridium
Botulinum, battere anaerobio sporulante, produce 7
esotossine, con sierotipo differente, indicate dalla A
alla G.
In tempi più recenti e attualmente, la BTX è
impiegata in ambito militare come arma
batteriologica, essendo probabilmente tutt’ora
considerata la più potente, da Cina, USA, URSS, Ira,
Iraq, Corea del Nord e Siria. La dose letale di BTXA
cristallizzata, per, ad esempio, un uomo di 70 kg, è di
0.09-0.15 µg endovena o intramuscolo, 0.70-0.90 µg
per via inalatoria e 70 µg per via orale. La dose
terapeutica di BTXA cristallizzata in 1 fiala è invece
lo 0.3% della dose letale per via inalatoria e lo
0.005% della dose letale per via orale.
Durante la Seconda Guerra Mondiale, negli USA,
sono state effettuate ricerche sotto stretto controllo
militare per lo sviluppo di adeguate misure difensive
nei confronti delle armi batteriologiche, in particolare
contro la più potente di tutte, cioè la BTX. Sull’onda
di queste ricerche, nel 1949, Burgen e collaboratori
hanno dimostrato che la BTX blocca la trasmissione
neuromuscolare, dando origine all’ipotesi che la BTX
si potesse utilizzare come strumento terapeutico. Fu
poi Alan Scott, nel 1973, ad utilizzala per primo nello
strabismo dei primati non umani, e, otto anni più
tardi, dell’uomo.
Nel 1979 la Food and Drug Administration ha
autorizzato l'uso della BTXA in ambito clinico per la
cura dello strabismo e nel 1989 ne è stato approvato
l'uso per il blefarospasmo, una distonia focale. Da
allora, la fama della BTX è prevalentemente legata al
suo utilizzo clinico al punto che attualmente viene
impiegata per il trattamento di almeno una
cinquantina di patologie, tutte caratterizzate da
iperattività colinergica, sia a livello muscolare che
ghiandolare.
La BTX come farmaco è disponibile nei sierotipi A e
B. La BTXA è costituita dalla neurotossina pura,
associata ad altre proteine in un complesso ad alto
peso molecolare, liofilizzato e congelato. In clinica, il
composto liofilizzato si scinde quando viene
ricostituito aggiungendo soluzione salina pura. Il
liquido così ottenuto viene iniettato nell’area da
trattare. La BTXA ricostituita mantiene intatta la sua
efficacia clinica solo poche ore, quindi, il liquido
residuo se non viene utilizzato deve essere inattivato
con soluzione di ipoclorito (1 %) e smaltito come
rifiuto medico biologicamente pericoloso.
In Italia, la BTXA è disponibile in commercio come
Botox, Allergan, in fiale da 100 U dal 1992 e come
Dysport, IPSEN, in fiale da 500 U dal 1995. I due
preparati differiscono per attività biologica e, in
minima parte, caratteristiche antigeniche. Il rapporto
dei loro dosaggi, in relazione alla risposta clinica, è di
1 U Botox: 3 U Dysport. Dal 2002, è disponibile
anche la BTXB come NeuroBloc, Elan, in fiale da
2.500, 5.000 o 10.000 U, dove la tossina è già diluita.
Non essendo disponibili dati validi e univoci sul
rapporto tra le BTXA e la BTXB, attualmente
quest’ultima è da considerarsi come un prodotto a se
stante, anche per le diverse caratteristiche biologiche
e i conseguenti effetti clinici sull’uomo.
Indicazioni cliniche
Da circa 10 anni la BTX viene impiegata come
farmaco di prima scelta nel trattamento dei disordini
del movimento, ma appare sempre più evidente la
sua utilità in altre patologie caratterizzate da
iperattività muscolare e ghiandolare.
Fra i disordini del movimento, le prime ad essere
trattate sono state le distonie focali (blefarospasmo,
distonia cervicale, distonie occupazionali, disfonia
spasmodica) e l’emispasmo facciale, in seguito la
BTX è stata indicata anche per la spasticità e altre
forme di ipertono focale che rientrano in diversi
quadri clinici (parkinsonismo).
Un più recente utilizzo della BTX riguarda
l’iperattività colinergica a livello ghiandolare. E’ stato
provato in molti studi sia in aperto che controllati,
che la BTX è efficace nel ridurre l’iperidrosi focale,
generalmente localizzata a livello palmare, plantare o
ascellare, quando iniettata sotto il derma della zona
che presenta una eccessiva produzione di sudore, sia
di natura idiopatica che secondaria. Con lo stesso
meccanismo, la BTX è efficace, quando infiltrata
nelle ghiandole salivari, nel ridurre la scialorrea,
sintomo tipico di patologie come i parkinsonismi, la
Sclerosi Laterale Amiotrofica, la Sclerosi Multipla o
altre dove vi sia una disfagia con conseguente
eccessiva presenza di saliva in cavo orale.
Sono attualmente in corso delle sperimentazioni
cliniche sull’utilizzo della BTX nella terapia del
dolore, in particolare della cefalea, dell’emicrania e
della sindrome miofasciale. In queste patologie,
accanto all’effetto della BTX sulla contrattura
muscolare, si vuole approfondire il suo probabile
effetto sul sistema sensitivo e nocicettivo, in
particolare.
Dal 1979, momento della prima approvazione
ufficiale per l’utilizzo della TB in ambito clinico da
parte della Food and Drug Administration, sono
state segnalate più di 50 possibili indicazioni per la
terapia con TB. Una minima parte di esse hanno
ricevuto l’approvazione del Ministero della Salute ed
il conseguente inserimento nel foglietto illustrativo e
vengono definite, quindi, autorizzate o “label”:
blefarospasmo, strabismo e spasmo emifacciale
(1992 per Botox, 1995 per Dysport), distonia
cervicale e piede equino spastico in pazienti
pediatrici con Paralisi Cerebrale Infantile (PCI) (1999
per Botox e 2000 per Dysport), spasticità dell’arto
superiore nel paziente adulto (2002 per Botox) e
spasticità sia dell’arto superiore che inferiore
dell’adulto (2002 per Dysport). La TB tipo B,
NeuroBloc, in commercio dal giugno 2002, ha
attualmente l’indicazione solo per la distonia
cervicale idiopatica.
Tutte le altre indicazioni per cui viene utilizzata la
TB, sia A che B, in protocolli di ricerca o nella
pratica clinica, vengono definite non autorizzate o
“off label”, in quanto non (ancora) approvate dal
Ministero e inserite nella scheda tecnica del farmaco.
L’utilizzo di un farmaco al di fuori delle
indicazioni autorizzate è uno degli argomenti su cui
più frequentemente medici e legali si confrontano e
obiettivamente non è facile individuare una
soluzione valida per qualsiasi caso. Leggi, decreti e
circolari hanno più volte ribadito la necessità che la
prescrizione di un farmaco sia correlata alle
indicazioni terapeutiche, riconosciute ufficialmente
all’atto della registrazione e autorizzate alla
commerciabilità. Questo atteggiamento è finalizzato
alla tutela della salute pubblica e del medico
prescrittore (le cui responsabilità sono anche di
natura penale) ma presenta anche dei risvolti
burocratici per quanto concerne la rimborsabilità del
farmaco in questione.
Nel caso della TB, anche da un’analisi superficiale
della letteratura scientifica accreditata, si evince come
attualmente siano più numerose le indicazioni non
autorizzate di quelle autorizzate. Ne deriva la
necessità del medico che utilizza la TB di fare spesso
ricorso ad alcune norme stabilite proprio per
l’utilizzo di un farmaco per indicazioni non
autorizzate: “in singoli casi il medico può, sotto la sua
diretta responsabilità e previa informazione del paziente e
acquisizione del consenso dello stesso, impiegare un medicinale
prodotto industrialmente per un’indicazione …diversa da
quella autorizzata qualora il medico stesso ritenga, in base a
dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente
trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella
indicazione terapeutica …. e purché tale impiego sia noto e
conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche
accreditate in campo internazionale.”
Nella maggior parte dei casi, sussistono le
premesse scientifiche necessarie all’utilizzo della TB
per indicazioni non autorizzate, dal momento che la
letteratura è ricca di validi studi che ne dimostrano
l’efficacia. Spesso, inoltre, la TB viene utilizzata per
indicazioni che non hanno alcuna terapia specifica,
autorizzata o meno. Rimane aperto, invece, il
problema della rimborsabilità del farmaco nei casi
“off label”.
La TB, sia A che B, è un farmaco classificato in
fascia H, ovvero appartenente alla categoria di
medicinali da utilizzare in ospedali, case di cura,
cliniche specializzate e ambulatori oculistici (Botox)
oppure in centri ospedalieri oculistici e neurologici
specializzati. E’ vietata la vendita al pubblico.
Quando somministrato a pazienti affetti da una
patologia che costituisce un’indicazione autorizzata
della TB, il farmaco viene erogato in regime
ambulatoriale e totalmente a carico del SSN
(modalità File F). Per le indicazioni non autorizzate, i
vari Centri specializzati hanno fino ad ora adottato
diverse modalità: la spesa della TB può essere
sostenuta dal paziente trattato ambulatorialmente, la
TB può essere somministrata in regime di ricovero
ordinario oppure di Day Hospital, ed infine, per gli
istituti di ricovero e cura a carattere scientifico
(IRCCS, Università), la spesa del farmaco può essere
sostenuta da proventi della ricerca scientifica quando
svolta sulla TB.
Da un punto di vista clinico, invece, la distinzione
viene fatta fra indicazioni per cui la TB è il farmaco
di prima scelta oppure no, cioè per cui è stata
dimostrata oppure no l’efficacia superiore agli altri
trattamenti disponibili con studi clinici controllati
secondo i criteri della medicina basate sulle evidenze
(evidence-based medicine, EBM). Per tutte le
indicazioni label, tranne la spasticità, la TB è
considerato il farmaco di prima scelta. Per la
spasticità, invece, la TB è considerata una terapia
utile da inserire in un più ampio programma
terapeutico e riabilitativo multidisciplinare. Anche
per le indicazioni “off label” vale la stessa
distinzione: la TB viene considerata il trattamento di
prima scelta per alcune distonie focali come il
crampo dello scrivano e la disfonia spasmodica, per
le distonie dolorose e per la scialorrea che
complicano la Malattia di Parkinson e per l’iperidrosi
focale, palmare, plantare o ascellare.
Per la dissinergia del detrusore vescicale, per le
ragadi anali, per le sindromi ticcose, per la cefalea o il
dolore miofasciale la TB è considerata un utile
strumento da inserire in un più vasto piano
terapeutico. Altre indicazione sono indubbiamente
più rare o con applicazione sporadica della TB.
Da un punto di vista sia clinico che burocratico,
attualmente i casi critici sono rappresentati dalle
indicazioni non autorizzate per cui la TB rappresenta
la terapia di prima scelta. In alcuni casi, le aziende
farmaceutiche hanno chiesto, o sono in procinto di
chiedere, le estensioni delle indicazioni e si attende
che queste vengano concesse (iperidrosi). Ma i tempi
tecnici sono spesso assai lunghi: nel caso della
spasticità, che è divenuta un’indicazione autorizzata
nel 2002, i primi studi scientifici che hanno
dimostrato l’utilità della TB risalgono a circa 10 anni
fa.
In altri casi, l’indicazione nona autorizzata
costituisce una patologia di nicchia, per cui lo sforzo
economico necessario alla richiesta di autorizzazione
non viene compensato poi dalla vendita del farmaco
(crampo dello scrivano, disfonia, complicanze della
malattia di Parkinson).
In tutti questi casi, il medico somministra la TB
perché sa che è l’unico farmaco che di migliorare la
sintomatologia osservata, (altrimenti orfana di una
terapia efficace), ma lo fa dovendo affrontare
problemi burocratici relativi alla rimborsabilità del
farmaco e alla responsabilità che si assume nel farlo.
Infatti, qualsiasi conseguenza indesiderata derivasse
al paziente dall’impiego non autorizzato della TB,
ricadrebbe esclusivamente sotto la sua responsabilità,
anche agli effetti penali.
Il DL del 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla
legge 23 dicembre 1996, n. 648, articolo 1, comma 4,
prevede che qualora non esista una valida alternativa
terapeutica, sono erogabili a totale carico del
SSN……..i
medicinali
da
impiegare
per
un’indicazione terapeutica diversa da quella
autorizzata, purché la CUF ne autorizzi l’inclusione
in un apposito elenco, per la durata massima di un
anno, previa presentazione di una documentazione
apposita e articolata.
Al momento, non è noto che tale autorizzazione
sia stata concessa dalla CUF, o richiesta alla CUF,
per una delle indicazioni non autorizzate.
Di recente, nell’ambito della programmazione del
bilancio sanitario da parte della Regione Lombardia
stilato seguendo i criteri dei livelli minimi di
assistenza, potrebbero cambiare ancora le procedure
di somministrazione e rimborso della Tossina
Botulinica, anche per le indicazioni autorizzate.
Purtroppo, sia il paziente che il medico, di questi
tempi, non possono preoccuparsi più solo della
malattia, ma anche della burocrazia !