Fondazione CARIPLO
Bandi 2006
PRE-PROPOSTA PER IL BANDO
“PROMUOVERE LA RICERCA SCIENTIFICA E TECNOLOGICA
IN TEMA DI SALUTE E SCIENZE DELLA VITA”
TEMA DI RICERCA:
genomica e proteomica per la prevenzione e la diagnosi precoce delle
malattie;
X
studi sperimentali basati su metodologie che prevedano l’utilizzo delle
cellule staminali, escluse quelle staminali embrionali umane, in relazione
alla riparazione tessutale
.
TITOLO DEL PROGETTO: Molecular modelling e disegno di ligandi per proteine di
trasporto, recettori ed enzimi coinvolti nelle malattie cardiovascolari
AREA DISCIPLINARE DEL PROGETTO:
BIO/10, BIO/14, CHIM/03, CHIM/06, CHIM/08 (in ordine alfabetico)
RESPONSABILE SCIENTIFICO:
Elisabetta Gianazza, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
ALTRI PARTECIPANTI UNIMI (nome e struttura di appartenenza):
Maria Pia Abbracchio, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Laura Calabresi, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Stefania Ceruti, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Maurizio Crestani, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Ivano Eberini, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Guido Franceschini, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Paolo Gelosa, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Anita Granelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Alessandro Guerini Rocco, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Uliano Guerrini, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Davide Lecca, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Elena Nobili, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Chiara Parravicini, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Luigi Sironi, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Tiziana Beringhelli, Dipartimento di Chimica Inorganica, Metallorganica ed Analitica
Alessandro Contini, Istituto di Chimica Organica “A. Marchesini”
Pasqualina Trimarco, Istituto di Chimica Organica “A. Marchesini”
Cristiano Bolchi, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica
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Alessandro Pedretti, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica
Ermanno Valoti, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica
Giulio Vistoli, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica
PARTECIPANTI DI ALTRI ENTI (nome e struttura di appartenenza):
Piercarlo Fantucci, Università degli Studi di Milano-Bicocca
Gloria Cristalli, Università degli Studi di Camerino
Mauro Cimino, Università di Urbino
DURATA DEL PROGETTO:
2 anni
COSTO COMPLESSIVO DEL PROGETTO:
circa 600.000 €
IMPORTO RICHIESTO ALLA FONDAZIONE:
circa 200.000 €
IMPORTO RESO DISPONIBILE DALLA STRUTTURA:
350.000 € personale strutturato, 58.500 € a copertura del 30% delle spese
addizionali
PUBBLICAZIONI RECENTI DEL GRUPPO DI RICERCA (max 5):
A. Pedretti, L. Villa and G. Vistoli, Modelling of binding modes and inhibition
mechanism of some natural ligands of farnesyl transferase using molecular docking"
Journal of Medicinal Chemistry 45:1460 (2002)
I. Eberini, A. M. Baptista, E. Gianazza, F. Fraternali and T. Beringhelli
Reorganization in apo- and holo-beta-lactoglobulin upon protonation of Glu89:
molecular dynamics and pKa calculations. Proteins: Structure, Function, and
Bioinformatics 54:744 (2004)
M. Fumagalli, L. Trincavelli, D. Lecca, C. Martini, P. Ciana and M.P. Abbracchio,
Cloning, pharmacological characterisation and distribution of the rat G-proteincoupled P2Y(13) receptor, Biochemical Pharmacology 68:113 (2004)
A. Pinelli, C. Godio, A. Laghezza, N. Mitro, G. Fracchiolla, V. Tortorella, A.
Lavecchia, E. Novellino, J.C. Fruchart, B. Staels, M. Crestani and F. Loiodice
Synthesis, biological evaluation, and molecular modeling investigation of new chiral
fibrates with PPARalpha and PPARgamma agonist activity. Journal of Medicinal
Chemistry 48:5509 (2005)
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A. Contini, D. Nava and P. Trimarco, Tautomeric equilibria of [1]benzopyrano[3,4d]imidazol-4(3H)-ones, a theoretical and NMR study, Journal of Organic Chemistry
71:159 (2006)
DESCRIZIONE DEL PROGETTO (analisi del bisogno, obiettivi scientifici, piano di
intervento, piano finanziario, organizzazione; max 3500 caratteri spazi inclusi):
Le malattie cardiovascolari acute e croniche rimangono la principale causa di morte
ed invalidità permanente nei paesi occidentali, suggerendo che vi siano ancora da
scoprire meccanismi patogenetici e bersagli biologici fondamentali per lo sviluppo di
strategie terapeutiche.
In questo progetto di ricerca applicheremo le più attuali metodologie in silico per
studiare i rapporti struttura/funzione e la possibilità di modulare l’attività di
proteine coinvolte, direttamente o indirettamente, nella regolazione del sistema
cardiovascolare. Verranno presi in considerazione tre potenziali bersagli di rilevanza
farmacologica: il mutante Milano dell’apolipoproteina A-I (apoA-IM), l’istone
deacetilasi 7 (HDAC7) ed un recettore accoppiato a proteina G sensibile ai nucleotidi
extracellulari (ens-GPCR).
ApoA-I è la principale componente proteica delle lipoproteine ad alta densità
(HDL). Le HDL sono coinvolte nel trasporto inverso del colesterolo e svolgono
attività antiaterogena. ApoA-IM è il primo mutante di apoA-I (R173C) ad essere stato
caratterizzato. Vi sono numerose evidenze sperimentali che questo mutante svolga
un ruolo protettivo sul sistema cardiovascolare. L’eterodimero apoA-IM--apoA-II è
una componente rilevante delle HDL del sangue dei portatori di mutazione e, con
l’omodimero apoA-IM--apoA-IM, contribuisce all’attività protettiva. Verrà costruito,
simulato e studiato nel dettaglio un modello di HDL contenente tale entità
molecolare. I risultati ci permetteranno di proporre una struttura per l’apoA-IM
contenuta nelle HDL e di comprenderne i meccanismi protettivi.
La modulazione del gene della colesterolo 7-idrossilasi (CYP7A1), enzima
limitante nella conversione del colesterolo in acidi biliari, è mediata dall’attività di
HDAC7. La somministrazione di inibitori non selettivi delle HDAC aumenta la
conversione del colesterolo ad acidi biliari e conseguentemente diminuisce la
colesterolemia. HDAC7 si configura, quindi, come un bersaglio promettente per lo
sviluppo di nuovi farmaci ipocolesterolemizzanti. In questa prospettiva, la
determinazione della struttura tridimensionale del sito catalitico della HDAC7 può
permettere di disegnare molecole che agiscono selettivamente sull’enzima. La
struttura del sito catalitico della HDAC7 verrà definita con approcci computazionali e
verrà paragonata a quella di altri membri della famiglia delle HDAC. Sulla base della
struttura del sito catalitico sarà eseguito un virtual screening di chemoteche per
identificare potenziali inibitori selettivi, che in una fase successiva saranno
sintetizzati e valutati in opportuni modelli cellulari ed animali.
L’unica manifestazione della patologia cardiovascolare per la quale non è
ancora disponibile un trattamento farmacologico specifico è l’ischemia cerebrale.
Studi recenti suggeriscono che i nucleotidi extracellulari, liberati in grande quantità
durante l’insulto ischemico, contribuiscano al danno cerebrale attraverso recettori
specifici. Mediante homology modelling si costruirà un modello tridimensionale
dell’ens-GPCR al fine di evidenziare le sottostrutture implicate nell’interazione con
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ligandi agonisti ed antagonisti. Progetteremo nuove molecole con alta affinità per
tale target, che verranno sintetizzate grazie ad una collaborazione esterna. Le nuove
molecole saranno analizzate dapprima mediante saggi in vitro di attività biologica e
quindi in vivo in un modello animale di ischemia cerebrale focale.
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