EMATOLOGIA
20/03/2007 Ore:14:00-17:00
Prof. Leone
LINFOMI NON HODGKIN
I linfomi non Hodgkin (LnH) sono neoplasie maligne che originano dal tessuto linfoide e possono
andare a colpire altri organi.Una differenza tra il linfoma di Hodgkin e il LnH è che il LH è molto
difficilmente a sede extranodale, anche se è possibile è molto rara, la probabilità è del 5 %,mentre
tra i LnH circa il 25% inizia in sede extranodale; per sede extranodale si intende qualsiasi tessuto
oltre quello linfonodale;li possiamo trovare ovunque, abbiamo le cellule di Langherans nella cute,
lo troviamo a livello cerebrale,nel fegato con le cellule di Kuppfer, nella milza, nelle tonsille. Circa
l’80-90% deriva dalle cellule B.
Per i LnH si può avere una predisposizione, sono ad esempio più frequenti nei pazienti
immunodepressi,come i soggetti HIV positivi soprattutto nel caso dei linfomi cerebrali, nei pazienti
immunosoppressi dopo trapianti, come i linfomi cutanei dopo trapianto di fegato.
Dal punto di vista clinico i linfomi si possono dividere in LINFOMI INDOLENTI, AGGRESSIVI e
IPERAGGRESSIVI.
I linfomi indolenti sono quelli che una volta venivano chiamati linfomi a basso grado di malignità,
adesso questo concetto è stato cambiato perché si è visto che non si possono associare
caratteristiche cliniche a caratteristiche isto-patologiche, ad esempio il linfoma mantellare che ha un
basso grado di malignità è molto aggressivo. Durano diversi anni indipendentemente dalle cure,
mentre nel caso di un linfoma aggressivo senza cure il paziente muore in poco tempo. La maggior
parte di questi tipi di linfomi può recidivare, mentre quelli aggressivi possono non recidivare, ma
quando recidivano lo fanno molto più velocemente di quelli indolenti. La maggior parte dei linfomi
indolenti sono nodulari, i tipici linfomi indolenti sono quelli follicolare 1 e 2, i linfomi follicolari di
terzo grado invece, per la presenza di grandi cellule vengono classificati tra quelli aggressivi.
Il linfoma di Burkitt e il linfoma linfoblastico sono le cosiddette leucemie linfoidi. Nelle leucemie e
nei linfomi la cellula di partenza è la stessa, ma cambia il coinvolgimento tra centro e periferia:
nella leucemia ho prima un coinvolgimento midollare e poi uno periferico; nel linfoma ho prima la
forma locale. Allora che differenza c’è tra leucemia e linfoma osseo? Nell’aspirato midollare nel
caso di leucemia ottengo una positività in qualunque zona dell’osso faccio il prelievo, nel caso di
linfoma devo trovare una zona specifica dove fare il prelievo in quanto è localizzato e non diffuso
come la leucemia, anche se ha origine midollare. Linfomi a basso grado di malignità possono
invadere il midollo e leucemizzare, per la mancanza di sintomi può essere fatta troppo tardi una
diagnosi, quindi diventa difficile ad esempio distinguere un linfoma linfocitico da una leucemia
linfatica cronica.
Un linfoma può nascere come linfoma a basso grado e trasformarsi in uno ad alto grado, come un
LH può trasformarsi in un LnH oppure può recidivare.
La classificazione REAL è basata sul RIARRANGIAMENTO GENICO e sull’IMMUNOLOGIA, a
volte viene valutata anche la MORFOLOGIA.
Tra i linfomi a cellule B abbiamo quelli che derivano da precursori di cellule B, che rappresentano il
5% circa, e quelli che derivano da cellule B periferiche, questi sono molto più frequenti, tra questi il
più importante è il linfoma a grandi cellule B, questo rappresenta circa il 30% di tutti i casi di LnH,
poi nel 20% dei casi ci troviamo a che fare con i linfomi follicolari, dall’8 al 10% dei casi
riscontriamo il linfoma mantellare, poi abbiamo il linfoma marginale.
Generalmente i linfomi a cellule T hanno un decorso peggiore rispetto a quelli a cellule B, anche
per la presenza di una terapia consacrata per la cura di quelli a cellule B che utilizza anticorpi
monoclinali anti-B specifici; per quelli a cellule T vengono utilizzati sempre anticorpi monoclinali
ma sono meno specifici.
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Tra i linfomi a cellule T, quello più frequente è il linfoma anaplastico a grandi cellule,è molto
difficile da curare e rappresenta il 6-7% di tutti i linfomi, poi abbiamo il linfoma
angioimmunoblastico che spesso è legato a fenomeni autoimmuni, quello epatosplenico, molto
raro.Poi abbiamo i linfomi T cutanei, che come tutti i linfomi cutanei non è così aggressivo.
Il linfoma legato all’infezione da HTLV-1 è più diffuso tra gli asiatici, la malattia linfatica cronica è
più frequente nei caucasici.
Nella tabella 14.29 del Castaldi,Liso, tra i linfomi è inserito il mieloma anche se questo non ha la
specificità di localizzazione che caratterizza invece i linfomi anche se ci sono mielomi solitari, ma
dal punto di vista isto-patologico la classificazione è giusta.
Tra i disordini delle plasmacellule ricordiamo il plasmocitoma, il mieloma multiplo, l’amiloioidosi
che è legata alla produzione di catene leggere, spesso lambda, e le gammopatie monoclonali of
undetemined significance (MGUS).
LINFOMI INDOLENTI:
L. follicolare a cellule piccole;
L.linfocitico;
L.linfoplasmocitico/malattia di Waldestrom (caratterizzato in periferia dalla presenza di un
picco monoclonare di IgE);
L. della zona marginale (MALT a cellule B monocitoide);
Leucemia a cellule capellute;
Micosi fungoide;
Le cellule del Waldestrom non sono plasmacellule ma sono intermedie tra un linfocita e una
plasmacellula, quindi sono più immature di una plasmacellula ma non vuol dire che la malattia sia
più grave, anzi il Waldestrom è più benigno di un mieloma, va avanti anche per dieci anni.
I linfomi legati al MALT si sviluppano chiaramente nello stomaco e nell’intestino e sono associati
all’Helicobacter Pylori, molto spesso si riesce a far regredire questo linfoma.
Il linfoma a cellule capellute assomiglia alla leucemia linfatica cronica che è caratterizzata da
leucopenia, splenomegalia e interessamento midollare.
LINFOMI AGGRESSIVI:
L. a grandi cellule B (del mediastino e follicolare anaplastico);
L. del SNC;
L. T gastrointestinale ( alcuni associati ad enteropatie da perdita di proteine, frequenti nel
sud del Mediterraneo);
L. epatosplenico;
L./Leucemia a cellule T dell’adulto;
L. a cellule mantellari.
LINFOMI IPERAGGRESSIVI:
L. di Burkitt a cellule piccole non cleaved;
L. a cellule B linfoblastico;
L. a cellule T linfoblastico;
L./Leucemia a cellule NK.
Il linfoma di Burkitt è un linfoma periferico, la cellula è matura, il linfocita B presenta le
immunoglobuline di superficie; presenta un riarrangiamento del c-Myc.
Distinguiamo dal punto di vista clinico una forma diffusa in Africa associata all’infezione malarica
e una associata all’Epstein Barr virus.
Ci sono 56.000 nuovi casi di LnH all’anno negli Stati Uniti con circa 26.300 decessi.Il LnH causa
più morti del LH; il LH è più frequente nei giovani che sono in grado di difendersi meglio, il LnH
colpisce più frequentemente gli anziani. Negli uomini il LnH è più frequente rispetto alle donne; i
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linfomi sono la settima causa di morte, ma diventano la quinta per anni di vita che tolgono in quanto
colpiscono molto spesso i giovani. I LnH sono in aumento, circa il 3 % dei casi in più l’anno, i
motivi dell’aumento sono:
- aumento dell’età media;
- farmaci immunodepressivi, radioterapia, chemioterapia, terapia post-trapianto;
- HIV più frequente.
Esistono dei fattori endemici che influenzano l’insorgenza dei linfomi, in Africa troviamo il linfoma
di Burkitt nel 5-7% degli abitanti ogni 100.000, contro lo 0,1% negli Stati Uniti; i linfomi
follicolari sono più frequenti tra gli europei; i linfomi legati all’HTLV-1 sono più frequenti nelle
isole caraibiche e nel Giappone; tra gli abitanti della stessa zona è più facile trovare donatori per i
trapianti.
Tra le neoplasie il LnH è la maggiore causa di morte nei giovani tra i 20 e i 39 anni, i LH è più
frequente del LnH in questa fascia d’età, ma il LnH causa più morti. Tra gli europei l’incidenza del
LnH è di 16 casi ogni 100.000 abitanti, un po’ meno nella popolazione africana; abbiamo 19 casi
ogni 100.000 uomini e 12 casi ogni 100.000 donne; l’età nella quale si riscontrano più casi è 50
anni, gli alti gradi si riscontrano più facilmente nei giovani che non negli anziani.
Il primo segno di LnH è la linfoadenomegalia,i linfonodi più coinvolti sono i sovraclaveari, poi
abbiamo quelli ascellari, raramente gli inguinali, poi possono esserci i sintomi sistemici (sintomi
B),come perdita di peso, febbre, sudorazione, questi sono sempre presenti negli alti gradi. Il
linfonodo nel linfoma non ha caratteristiche precise, ma non è ligneo o molto duro come nel caso di
una metastasi. Il linfoma ha questi sintomi generali, ma ha anche sintomi locali, se ad esempio
abbiamo il coinvolgimento dei linfonodi inguinali possiamo avere schiacciamento della safena o
della femorale, possiamo avere edema dell’arto inferiore e trombi, posso avere sintomi neurologici
se è a sede cerebrale, nel linfoma tonsillare il paziente lamenta mal di gola. Alcuni linfomi possono
essere accompagnati da anemia emolitica. Quando è colpito l’anello del Waldeyer può essere
interessato lo stomaco, è bene dunque effettuare una gastroscopia con biopsia gastrica, i seni
paranasali possono portare a interessamento testicolare ed epidurale.
L’interessamento extranodale rappresenta un fattore di rischio; i fattori ambientali sono
relativamente poco importanti. Esiste una familiarità, una predisposizione nell’insorgenza del
linfoma, come esiste una predisposizione al tumore.
I virus hanno un ruolo importante: l’Epstein Barr virus nel linfoma di Burkitt, soprattutto in Africa e
nei linfomi dei seni paranasali; l’ HTLV-1 nella leucemia T nell’adulto; l’Herpes virus 8 nei
linfomi pleurici; ai linfomi spesso si possono associare malattie autoimmuni come le tiroiditi,
l’artrite reumatoide, il LES, la sindrome di Sjogren, oppure la celiachia.
I linfomi spesso hanno delle importanti alterazioni cromosomiche, nell’85% dei linfomi follicolari è
stata trovata una traslocazione (14;18), oppure possiamo avere un coinvolgimento del bcl-2.
La diagnosi differenziale si fa con i carcinomi e con le infezioni che possono colpire quella
determinata zona che mi possono dare linfoadenomegalia.
Esami di laboratorio: emocromo, indici della funzionalità epatica e renale, LDH (lattico
deidrogenasi) che aumenta in caso di emolisi e nei linfomi, sierologia dell’ HIV, aspirato midollare
e biopsia per vedere se c’è interessamento del midollo osseo che è molto più frequente nel LnH
rispetto ai LH, nei quali si riscontra solo nel 5%dei casi ed è presente solo nei terzi e nei quarti
stadi, nei LnH è presente nel 15-20% dei casi.
Il linfoma mantellare si può confondere con quello linfocitico perché entrambi sono CD20+, CD3-,
CD10-, CD5+, ma il linfoma mantellare a differenza di quello linfocitico è CD23-, che però a volte
può diventare negativo anche in quello linfocitico. (Studiare l’immunofenotipo della classificazione
REAL).
Il linfoma follicolare molto spesso si confonde con la leucemia linfatica cronica, la differenza è
l’origine. Il linfoma follicolare è CD5- a differenza di quello linfocitico.
Nel linfoma a grandi cellule B, pur essendo un linfoma a prevalenza B si possono riscontrare cellule
di accompagnamento T non neoplastiche.
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Importante per la classificazione del linfoma è l’ IPI ( International Prognostic Index), l’indice
prognostico, che si basa non solo sul grado, ma anche su:
-Età;
-stato di salute;
-Dal numero dei siti extranodali;
-LDH;
-Dimensioni del tumore.
Ricordate che nell’IPI non compare il sesso.
Terapia dei linfomi:
-chemioterapia;
-farmaci specifici;
-terapie biologiche (interferone);
-anticorpi monoclonali, i più importanti sono gli anti-CD20, i vari tipi si possono coniugare tra loro.
Presentazione di tre casi clinici:
Primo caso
Uomo di 68 anni
Esordio della patologia nell’ Aprile 2006 con tumefazione preauricolare dx e ascellare dx.
Non presenta sintomi B (febbre da 38°C, sudorazione, perdita di peso del 10% negli ultimi mesi)
Ottobre 2006 parotidectomia, sialoadenite cronica.
Febbraio 2007 linfoadenectomia ascellare dx.
Sospetto:linfoma indolente
Esame istologico del linfonodo: LnH follicolare di secondo grado
CD20+
CD10+ (indica l’origine dal centro germinativo)
CD79a+
CD3CD2+ (antiapoptodico)
Analisi ematochimiche:
Emoglobina 12,2 g/dl (per un uomo è un valore basso)
Beta 2 microglobuline 2,6 mg/l (al limite della norma, lievemente aumentate)
VES 19 mm (normale)
LDH 334 U/l (normale)
Sierologia HBV, HCV,HIV: negativi
Piastrine nella norma.
Tac total body con mezzo di contrasto
Numerosi linfonodi di dimensioni aumentati in sede laterocervicale e nella fossa sovraclaveare con
diametro di 2-4 cm, nella fossa ascellare, superficialmente, con diametro di 6,5 cm, nella zona
inguinale e in sede periaortica; nella zona dell’arteria renale di sinistra evidenzia tumefazioni.
Ci sono linfonodi coinvolti da entrambi i lati del diaframma, ciò vuol dire che abbiamo un linfoma
minimo al terzo stadio.
Dall’ago aspirato si riscontra infiltrazione di linfociti, e dallo studio delle molecole di superficie si
determina la presenza di un linfoma follicolare, queste cellule sono infatti CD20+,CD10+, kappa+,
lambda-, quindi sono cellule clonali.
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Cercheremo anche la traslocazione tipica del linfoma follicolare per avere un’ulteriore conferma, la
traslocazione IgH-Bcl2.
Siamo arrivati allo stadio quattro per la presenza dell’infiltrazione.
Per i linfomi follicolari i fattori prognostici sono leggermente diversi da quelli visti
precedentemente e sono (FLIPI):
L’età (> di 65 anni);
Stadio (III-IV);
Emoglobina ( < 12 g/dl);
Numero di aree linfonodali interessate (4);
Elevato LDH.
Il nostro paziente ha quindi tre dei fattori che aumentano il rischio, ha quindi un FLIPI 3 e rientra
nel rischio alto (un fattore rischio basso, due fattori rischio intermedio e da tre a cinque rischio alto).
Quando il paziente è sintomatico si inizia la terapia. La Radioterapia è utile in un linfoma follicolare
allo stadio 1 e 2, in questo caso si pratica la chemioterapia, con farmaci e somministrazione di
anticorpi monoclonali.
Secondo caso
Uomo di 26 anni
Aprile 2004:inizio sintomatologia con sudorazione notturna, tosse secca, febbre e calo ponderale (5
Kg in un mese).
Maggio 2005: compaiono dolori addominali, e in fossa iliaca sn.
Si reca al pronto soccorso e vengono effettuate una radiografia del torace che evidenzia un’opacità
nella zona superiore dx di circa 5 cm e un’ ecografia addominale che mostra il fegato nella norma
per quanto riguarda le dimensioni, ma presenta alterazioni nel parenchima.
La Tac evidenzia una voluminosa formazione espansiva nel mediastino antero-superiore e nella
zona posteriore dell’arco aortico e dei grossi vasi del collo e lesioni a carico del parenchima epatico.
Il referto depone per un’ eteroplasia mediastinica di verosimile origine linfatica. Non ha linfonodi
superficiali.
Dall’esame istologico dei linfonodi mediastinici si nota un LnH a grandi cellule B CD20+,CD3(per distinguerlo da un linfoma a cellule T linfoblastico), CD15- (per distinguerlo da un LH),
cheratine- (per distinguerlo da tumori epiteliali) e fosfatasi placentare- (per escludere un teratoma).
Esami ematochimici:
LDH 1084 U/l
VES 21 mm
Bom (biopsia osteo-midollare) negativa
Beta 2 microglobuline 2,5 mg/ml
HAV, HBV, HCV, CMV, EBV : negativi.
Per l’interessamento epatico siamo al quarto stadio B.
Il paziente ha due fattori di rischio su cinque (siti extranodali e LDH alto).
A questo punto si effettua la chemioterapia (CHOP) con farmaci e cortisone.
Nella curva di sopravvivenza abbiamo un plateau, e indica che se si supera un determinato periodo
di sopravvivenza si continua a vivere.
Dopo un periodo di terapia si ripete la Tac che evidenzia una notevole riduzione di volume delle
lesioni. Si ha guarigione quando le anomalie biochimiche scompaiono e le linfoadenopatie tornano
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alle dimensioni fisiologiche. Una remissione parziale si ha quando abbiamo una riduzione del 50%
della somma del diametro perpendicolare delle lesioni.
Si continua con la chemioterapia e si osserva una regressione delle lesioni completa, intanto
vengono prelevate dal paziente delle cellule staminali; in attesa dell’auto-trapianto il paziente
accusa cefalea, e viene effettuata una Tac-cranio che evidenzia localizzazione cerebrale, ricordate
che i farmaci non attraversano la barriera emato-cefalica; viene così effettuata una terapia mirata
all’encefalo e viene portato a termine l’auto-trapianto;da allora il paziente è in remissione completa.
Terzo caso
Uomo di 39 anni
Motivo del ricovero: decadimento delle condizioni generali, calo ponderale, febbricola cominciata
vari mesi prima, pochi giorni prima del ricovero era arrivata a 40°C (non è responsiva agli
antibiotici), rapido incremento del volume addominale, astenia e difficoltà dell’alvo.
All’esame obiettivo abbiamo un addome globoso, trattabile alla palpazione superficiale e profonda,
non si tratta quindi di un’occlusione, ma vengono rilavati tutti i segni di un versamento ascitico; nei
principali punti di repere vengono riscontrati linfonodi leggermente ingrossati.
Nel cavo orale è presente mughetto.
All’ingresso gli esami evidenziano che il paziente è tendenzialmente anemico, per il resto
l’emocromo è normale, i parametri ematochimici sono normali, i parametri della coagulazione sono
normali, LDH è elevato, è di 4197 U/dl e presenta elevati livelli di acido urico. Alti valori di LDH e
di acido urico mi danno acidosi metabolica, la diuresi è concentrata e il paziente tende ad avere
insufficienza renale.
A questo punto si richiede una Tac total body che evidenza al di sotto del rene, davanti al muscolo
psoas, una neoformazione con diametro assiale di 6,5cm e cm 7,5 di diametro longitudinale che
prende contrasto, presenta delle aree ipodense, si approfonda nel peritoneo e contrae rapporti con le
anse intestinali. La milza è lievemente aumentata di volume, ha un diametro trasversale di 15 cm, è
presente una lesione epatica disomogenea, versamento ascitico e un ispessimento del peritoneo
parietale.
Si potrebbe effettuare una biopsia linfonodale in quanto il paziente presenta linfonodi superficiali,
ma questi non sono quelli determinanti per una diagnosi e occorre, per i livelli elevati di LDH, agire
velocemente, senza dover aspettare i risultati bioptici.
Si sarebbe dovuta effettuare una paracentesi per vedere se era presente infiltrato linfocitario nel
peritoneo, ma ciò non è stato effettuato.
È stata fatta una biopsia della massa ecoguidata, questa ha evidenziato la presenza di tessuto
linfoide costituito da cellule CD20+, Bcl 6+, Bcl2-, l’indice di proliferazione cellulare valutato con
ki-67 è maggiore dell’80% (perché abbiamo i geni che hanno un ruolo nella regolazione della
proliferazione vicino a quelli delle immunoglobuline).
Il linfoma viene caratterizzato come LnH a cellule B con elevato indice proliferativo. Al referto
l’anatomo-patologo aggiunge che non è possibile effettuare esami per osservare se è presente il
riarrangiamento del c-Myc, quindi non si può avere una conferma che si tratti di linfoma di Burkitt.
Ci troviamo di fronte ad un linfoma iperagressivo. Viene valutata la funzionalità renale prima di
somministrare farmaci.
Viene effettuato il test dell’ HIV, è positivo, i CD4+ sono 55/mmc, il rapporto CD4+/ CD8+ è 0,1.
Il linfoma è un linfoma di Burkitt.
Il paziente viene avviato alla chemioterapia e a terapia cortisonica, i farmaci che si usano in questo
caso sono gli stessi che si somministrano ad un immunocompetente. Viene usato il CHOP per i
linfomi a grandi cellule B, il MAGRATH (CODOX_M/IVAC), per il linfoma di Burkitt. Anche nei
pazienti HIV positivi si utilizzano i fattori di crescita.
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Il linfoma di Burkitt è caratterizzato dalla presenza di grosse masse linfonodali, dalla tendenza ad
infiltrare organi e dallo spiccato tropismo per il sistema nervoso centrale.
Il primo ciclo di chemioterapia dura non più di quindici giorni, farmaci ad alte dosi vengono
utilizzati dopo il ridimensionamento della massa linfonodale.
In questo paziente già dopo il primo ciclo si è osservata una remissione completa, a questo è stato
fatto seguire un secondo ciclo, con somministrazione di anticorpi monoclonali.
La curva di sopravvivenza di questi pazienti può essere migliorata e portata agli stessi livelli dei
pazienti immunocompetenti con lo stesso tipo di linfoma, con la tempestività dell’ intervento con la
chemioterapia e con una terapia antiretrovirale.
Romano Rosalia
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