Fondazione CARIPLO
Bandi 2006
PRE-PROPOSTA PER IL BANDO
“PROMUOVERE LA RICERCA SCIENTIFICA E TECNOLOGICA
IN TEMA DI SALUTE E SCIENZE DELLA VITA”
TEMA DI RICERCA:
genomica e proteomica per la prevenzione e la diagnosi precoce delle
malattie;
studi sperimentali basati su metodologie che prevedano l’utilizzo delle
cellule staminali, escluse quelle staminali embrionali umane, in relazione
alla riparazione tessutale
TITOLO DEL PROGETTO: Approccio genomico allo studio delle componenti
eredo-familiari dell’infarto miocardico giovanile.
AREA DISCIPLINARE DEL PROGETTO: Area 5 – Scienze Biologiche
Area 7 – Scienze Mediche
RESPONSABILE SCIENTIFICO:
Genetica per le Scienze Mediche
Dr. Stefano Duga – Dipartimento di Biologia e
ALTRI PARTECIPANTI UNIMI (nome e struttura di appartenenza):
Dr.ssa Rosanna Asselta – Dipartimento di Biologia e Genetica per le Scienze
Mediche
Prof. Pier Mannuccio Mannucci – Dipartimento di Medicina Interna
Prof. Flora Peyvandi – Dipartimento di Medicina Interna
Prof. Franco Cotelli – Dipartimento di Biologia (Sezione di Zoologia e
Citologia)
Dr. Luca Del Giacco – Dipartimento di Biologia (Sezione di Zoologia e
Citologia)
PARTECIPANTI DI ALTRI ENTI (nome e struttura di appartenenza):
DURATA DEL PROGETTO: 3 anni
COSTO COMPLESSIVO DEL PROGETTO:
€ 693.000
IMPORTO RICHIESTO ALLA FONDAZIONE:
€ 210.000
IMPORTO RESO DISPONIBILE DALLA STRUTTURA: € 10.000
PUBBLICAZIONI RECENTI DEL GRUPPO DI RICERCA (max 5):
1. Peyvandi F, Bernardinelli L, Martini CH, Celli P, Mannucci PM. Factor VII gene
polymorphisms are not associated with myocardial infarction in young women. J Thromb
Haemost. 2005;3:803-4.
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2: Mannucci PM, Peyvandi F, Ardissino D. Risk of myocardial infarction and
polymorphisms in candidate genes. N Engl J Med. 2003;348:1176-7.
3. Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology Italian Study Group. No evidence
of association between prothrombotic gene polymorphisms and the development of
acute myocardial infarction at a young age. Circulation. 2003;107:1117-22.
4. Duga S, Montefusco MC, Asselta R, Malcovati M, Peyvandi F, Santagostino E,
Mannucci PM, Tenchini ML. Arg2074Cys missense mutation in the C2 domain of factor V
causing moderately severe factor V deficiency: molecular characterization by expression
of the recombinant protein. Blood. 2003;101:173-7.
5. Younossi ZM, Baranova A, Ziegler K, Del Giacco L, Schlauch K, Born TL, Elariny H,
Gorreta F, VanMeter A, Younoszai A, Ong JP, Goodman Z, Chandhoke V. A genomic and
proteomic study of the spectrum of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology.
2005;42:665-74.
DESCRIZIONE DEL PROGETTO (analisi del bisogno, obiettivi scientifici, piano di
intervento, piano finanziario, organizzazione; max 3500 caratteri spazi inclusi):
ANALISI DEL BISOGNO
L'infarto miocardico (IM) è la principale causa di morte negli adulti nei paesi occidentali ed
è spesso una malattia altamente invalidante, con un impatto rilevante sulla spesa
sanitaria.
L'IM è una malattia complessa che si ritiene risulti dall'interazione tra la costituzione
genetica dell'individuo e vari fattori ambientali di rischio. Sebbene ciascuno di essi sia in
parte sotto il controllo genetico, una storia familiare di IM rappresenta un ulteriore fattore di
rischio, suggerendo l'esistenza di geni di suscettibilità addizionali.
Malgrado i numerosi studi di associazione fra polimorfismi genetici e malattie
cardiovascolari (spesso condizionati da: dimensione inadeguata del campione, effetto
confondente dovuto a differenze etniche, analisi di singoli polimorfismi diallelici), i fattori
genetici coinvolti nella predisposizione all'IM sono ancora poco noti.
Da qui la necessità di analizzare un campione accuratamente selezionato e di dimensione
adeguata e di affrontare lo studio con un approccio genomico. Con queste premesse
abbiamo raccolto una ampia, omogenea e ben caratterizzata casistica di pazienti italiani
con IM prematuro (<45 anni) costituita da 2000 casi e altrettanti controlli appaiati.
OBIETTIVI SCIENTIFICI E PIANO DI INTERVENTO
Il presente progetto si prefigge di analizzare le componenti eredo-familiari dell’IM con un
approccio di tipo genomico volto alla identificazione di nuovi geni associati all’IM mediante
studi di associazione caso-controllo. La genotipizzazione di molti polimorfismi in diversi
geni/regioni genomiche candidate consentirà (anche mediante l’analisi degli aplotipi) di
individuare geni di suscettibilità ed eventualmente di identificare mutazioni/polimorfismi di
potenziale significato diagnostico. Inoltre, il ruolo del gene Mef2A (recentemente
identificato come possibile gene ad effetto maggiore) e di altri geni candidati verrà
analizzato mediante screening mutazionale e caratterizzazione funzionale delle mutazioni.
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Le analisi funzionali verranno condotte sia mediante l’utilizzo di classici sistemi cellulari in
vitro sia mediante il sistema animale zebrafish Danio rerio. Esso offre la possibilità di
inattivare facilmente la funzionalità di un gene durante l’embriogenesi mediante
microiniezione di oligonucleotidi antisenso modificati (Morpholino oligonucleotides).
L’embrione knock-down è un substrato perfetto per lo studio delle funzioni del gene stesso
e del pathway(s) di cui fa parte.
I vantaggi di questo studio saranno:
- l'ampia e rigorosamente selezionata casistica
- l'estensiva ricerca di nuovi polimorfismi (SNP) potenzialmente causali
- l’analisi degli aplotipi
- l’analisi funzionale.
I risultati attesi possono rappresentare le basi concrete per:
1 attuare strategie preventive mirate ed efficaci tramite l’identificazione precoce dei
soggetti a rischio
2 impostare presidi terapeutici più specifici di quelli oggi a disposizione
3 definire profili di rischio genetico anche associati ad altri fattori di rischio.
PIANO FINANZIARIO
Personale strutturato
Spese Addizionali totali
Materiale di consumo
Missioni e Pubblicazioni
Spese generali
Totale
€ 420.000
€ 170.000
€ 40.000
€ 63.000
€ 693.000
ORGANIZZAZIONE
Unità operativa 1 (genotipizzazione, studi di associazione e funzionali): Duga S (RuC),
Malcovati M (PO), Asselta R (Ru).
Unità operativa 2 (reclutamento pazienti, caratterizzazione clinica): Mannucci PM (PO),
Peyvandi F (PA).
Unità operativa 3 (studi funzionali in zebrafish): Cotelli F (PA), Del Giacco L (RuC).
