Glossario di genetica medica

Glossario di genetica medica
Acondroplasia Forma di nanismo dismorfico (1:35.000) con arti corti e testa
sproporzionatamente più grossa, fronte prominente e naso appiattito. L'altezza media
raggiunge 130 cm nei maschi e 125 cm nelle femmine. Il termine indica "senza formazione di
cartilagine". La mutazione è in eterozigosi e consiste in un arginina che sostituisce una
glicina (G380R) nel recettore 3 del "fibroblast growth factor" (FGFR3). Il gene è mappato sul
braccio corto del cromosoma 4, a 4p16.3 circa 1.3 Mb più telomerico rispetto al gene della
corea di Huntington. L'acondroplasia si trasmette come carattere autosomico dominante a
penetranza completa. Dal momento gli affetti raramente hanno figli, nel 90% dei casi la
patologia è causata da una nuova mutazione che colpisce preferenzialmente quel codone
perché contiene un dinucleotide CpG. La mutazione conferisce una funzione aumentata al
recettore dell'FGF (allele ipermorfo) che è una tirosin-chinasi di membrana. In risposta
all'FGF il recettore dimerizza e si fosforila trasducendo un segnale con la funzione di
rallentare la proliferazione dei condrociti e quindi la crescita ossea. Topi senza il gene
FGF3R hanno ossa lunghe e vertebre allungate.
Allele Una delle forme alternative di un gene. Per ciascun locus autosomico un individuo
possiede due alleli, uno derivato dal padre e l'altro dalla madre.
Amniocentesi È una tecnica di diagnosi prenatale che consiste nel prelevare del liquido
amniotico dall’utero gravido. Nel liquido amniotico si trovano cellule fetali (derivanti dalle vie
respiratorie e urinarie del feto) che vengono isolate ed utilizzate per le analisi citogenetiche
e/o molecolari. Tale prelievo si esegue tra la 15ma e la 18ma settimana di gestazione sotto
controllo ecografico per accertare la posizione della placenta, la quantità di liquido
amniotico, le dimensioni e la vitalità del feto e la presenza di eventuali malformazioni fetali.
Tra le indicazioni principali per effettuare l’amniocentesi ci sono: età materna superiore ai 35
anni, un precedente figlio affetto da anomalia cromosomica, una patologia genetica in
famiglia, un test effettuato sul siero che indichi il rischio aumentato di un'anomalia
cromosomica fetale. La abortività ripetuta non e' indicazione alla amniocentesi, a meno che
uno dei due genitori non sia portatore di una traslocazione bilanciata, possibile causa degli
aborti. E' universalmente attribuito un rischio di abortività legata alla sola procedura pari allo
0,5% (1:200), rischio che aumenterebbe se il prelievo è effettuato prima della 15ma
settimana. Ma tali dati sono influenzati dal fatto che si sottopongono preferenzialmente
all'amniocentesi le donne con un rischio relativo di abortività più elevato.
Aneuploidia E’ un fenomeno per cui il numero totale dei cromosomi in una cellula non è
esatto (nell'uomo 46), ma vi sono uno o più cromosomi in eccesso o in difetto.
Angelman (sindrome) Descritta da Herry Angelman nel 1965 e detta anche "happy puppet
syndrome" si può identificare in Cucciolo (Dopey) "addormentato", il più giovane dei nani che
non ha mai imparato a parlare. L'incidenza è 1/20.000 nati. Le caratteristiche salienti sono
ritardo mentale con assenza del linguaggio, difficoltà nell'equilibrio, eccessivo buon umore.
Si associano di frequente crisi epilettiche e comunque alterazioni dell'EEG e microcefalia
relativa. E' causata da perdita di funzione di un gene della regione cromosomica 15q11-q13,
che è soggetta al fenomeno dell'imprinting del cromosoma paterno. Il gene materno (l'unico
ad essere espresso) può essere alterato con 4 meccanismi noti: delezione, disomia
uniparentale paterna, difetti nell'imprinting o mutazioni a carico del gene UBE3A (ubiquitin
ligasi). La diagnosi è clinica e il difetto genetico non si identifica nel 20% dei casi.
Anticipazione Sempre discussa e rifiutata dai genetisti è un fenomeno per cui, per alcune
malattie ereditarie che si manifestano in età adulta, si osserva, con il passare delle
generazioni, un esordio più precoce del disturbo e/o un’aggravamento dei sintomi nei
soggetti affetti. Molte volte è semplicemente dovuta ad una maggiore attenzione nel
riconoscere sintomi già osservati in famiglia. In altri casi la variabilità dell'età di insorgenza
porta a sovrastimare l'anticipazione rispetto alla posticipazione. L’anticipazione è reale
caratteristica delle malattie causate dall’espansione di triplette (come la corea di
Huntington).
Aploinsufficienza Insufficiente quantità di prodotto genico causata da una mutazione in
eterozigosi. La mutazione è di tipo allele amorfo o ipomorfo e colpisce geni per i quali il 50%
di prodotto genico non è abbastanza per garantirne la funzione. Nella maggior parte dei casi
un dosaggio preciso è richiesto ai fattori di trascrizione e alle molecole di segnale espressi
nel corso dello sviluppo.
Aplotipo Indica la precisa sequenza di polimorfismi a un locus genico che vengono ereditati
in blocco.
ASO (allele-specific oligonucleotide) Oligonucleotide sintetico non più lungo di 20nt che
ibrida con una sequenza di DNA ma si dissocia, in particolari condizioni di stringenza, se la
stessa sequenza ha una variazione puntiforme. Gli ASO sono utilizzati come sonde marcate
per riconoscere le mutazioni più comuni.
Autosoma Ogni cromosoma non sessuale. Una cellula diploide ha due copie di ciascun
autosoma. Le cellule somatiche umane possiedono 22 coppie di autosomi e 2 cromosomi
sessuali. Le cellule di topo 21 coppie di autosomi.
Autosomica dominante (malattia a trasmissione) E' dovuta a mutazioni degli autosomi in
eterozigosi. E' sufficiente un allele mutato affinché si manifesti la patologia,
indipendentemente dal sesso. Di regola uno solo dei due genitori è affetto (ed è eterozigote)
e trasmette la mutazione, e quindi la patologia, al 50% della sua prole. Si trasmettono solo i
caratteri autosomici dominanti che consentono la riproduzione dell'individuo: altrimenti il
carattere si estingue con l'individuo affetto e la malattia si ritrova solo come nuova
mutazione. Un'eccezione è rappresentata dalle patologie autosomiche dominanti a
penetranza incompleta in cui il carattere può essere trasmesso da un individuo non affetto.
In alcuni casi la patologia si manifesta ad un'età più avanzata, consentendo la riproduzione
(es. Huntington) e quindi la trasmissione del carattere patologico. In altri casi
(neurofibromatosi, acondroplasia, ecc.), la riproduzione dell'affetto è consentita, ma è
svantaggiata (ridotta fitness) e quindi la patologia è spesso causata da nuove mutazioni. Il
rischio riproduttivo è indipendente dal partner.
Autosomica recessiva (malattia a trasmissione) E' dovuta a mutazioni combinate in geni
localizzati sugli autosomi. Sono necessari due alleli mutati posti sugli autosomi. In tale
modalità di trasmissione, entrambi i genitori sono portatori del gene mutato (di solito sono
eterozigoti per la mutazione e quindi non affetti): la mutazione di ciascun genitore viene
trasmessa al 50% della prole, ma solo il 25% è omozigote (due alleli mutati identici) o
eterozigote composto (due alleli mutati in modo diverso) e quindi affetto. Prevalgono gli
omozigoti in caso di unioni tra consanguinei o all'interno di comunità chiuse. Un numero
maggiore di eterozigoti composti si produce quando nella popolazione sono presenti molti
alleli mutati differenti (es. beta talassemia). Il rischio riproduttivo è in relazione al partner.
BRCA 1 e 2 Geni mutati nella forme familiari di carcinoma mammario (BReast CAncer) e
ovarico. Mutazione di BRCA1 sul cromosoma 17q21 e di BRCA2 sul cromosoma 13q12
sono ereditate con modalità autosomica dominante. Per entrambi i geni, la penetranza,
ossia la probabilità di sviluppare il cancro quando è presente una mutazione, è meno del 5%
a 30 anni supera il 50% a 50 anni di età e raggiunge l'85% a 70 anni.
Cariotipo Rappresenta l’insieme delle caratteristiche che identificano un corredo
cromosomico. In particolare: il numero di cromosomi, la loro grandezza relativa, la
lunghezza delle braccia del cromosoma, eccetera.
Carrier Un individuo che è portatore non affetto di una alterazione genica recessiva: ha
quindi un allele con una mutazione recessiva che è compensato nella funzione dall'altro
allele normale. E' anche definito così il portatore sano di una traslocazione cromosomica
bilanciata.
Cellule somatiche Tutte le cellule dell’organismo eccetto quelle della linea germinale.
CentiMorgan (cM) Unità di misura di una distanza genetica tra loci basata sul calcolo della
frequenza di ricombinazione. Se ne corso di una meiosi su cento avviene solo un crossingover tra due loci questo indica una distanza di 1 cM. Dal momento che la frequenza di
ricombinazione è differente nella meiosi maschile e femminile si usa un valore medio tra i
due. Mediamente 1 cM corrisponde a circa 850.000 bp, ma tale valore è inversamente
proporzionale alla ricombinazione. Ad esempio, 1cM è un valore molto grande in prossimità
dei centromeri e molto piccolo nelle regioni pseudoautosomiche (PAR) dei cromosomi
sessuali
Centromero Si tratta di una zona del cromosoma, più sottile di altre, che svolge un ruolo
fondamentale, durante la divisione cellulare (meiosi e la mitosi), nel garantire la corretta
distribuzione dei cromosomi nelle cellule figlie. E' il punto in cui le fibre del fuso si attaccano
per far separare i cromosomi durante la divisione cellulare.
Chiasma Un crossing-over visibile tra cromosomi omologhi appaiati durante la profase I
della meiosi.
Chimera Creatura mitologica con corpo e testa di leone, seconda testa di capra e coda di
serpente. In genetica indica un organismo costituito derivato da due o più popolazioni di
cellule geneticamente differenti in quanto derivate da altrettanti zigoti. Sono anche ottenute
per fusione di cellule embrionali allo scopo di generare mutanti murini.
Clone L’insieme di cellule originate da una stessa progenitrice e che hanno quindi lo stesso
genotipo.
Codice genetico Ogni tripletta di basi nella sequenza di DNA corrisponde a un aminoacido
nella proteina codificata da quella sequenza. Il codice genetico rappresenta la chiave di
lettura per conoscere la corrispondenza fra le triplette e gli aminoacidi
Consanguineità Condizione che si riferisce all'avere in comune almeno un antenato. La
consanguineità tra genitori costituisce un importante fattore di rischio per la prole. Infatti i
cugini di primo grado (che hanno due nonni in comune) condividono 1/8 del patrimonio
genetico ed hanno un rischio riproduttivo raddoppiato per patologie recessive.
Consulenza genetica è il processo che fornisce agli individui e alle loro famiglie le
informazioni sulla natura, sui meccanismi di trasmissione ereditaria e sulle implicazioni delle
malattie genetiche allo scopo di aiutarli a prendere decisioni personali.
Cri du chat (sindrome da delezione 5p) Prende il nome dal caratteristico pianto monotono
dei bambini affetti per un abnorme sviluppo della laringe. E' dovuto ad una delezione in
eterozigosi della regione cromosomica 5p15.2 che porta ad aploinsufficienza alcuni geni
chiave per lo sviluppo cerebrale. Il bambino è sotto peso ed ipotonico. Caratteristico è il viso
con testa piccola (<10 percentile), sella nasale ampia, mandibola piccola (micrognazia),
aumento della distanza interoculare (ipertelorismo), epicanto. Il quoziente di intelligenza è
spesso <50 e tra tali individui la frequenza della malattia è 1:350, mentre nella popolazione
generale è 1/20.000-50.000. l'80% dei casi è dovuto a nuove mutazioni.
Criptico (sito di splicing) E’ una sequenza presente nel pre-mRNA che ha omologia con un sito canonico di
splicing. I siti criptici possono essere utilizzati quando i meccanismi dello splicing sono alterati, oppure
quando una mutazione rende il sito criptico ancora più simile al sito di splicing reale. Un esempio è dato dalla
mutazione che causa la progeria di Hutchinson-Gilford (vedi).
I cromatidi
sono le due subunità di cui sono costituiti i cromosomi, due filamenti identici di DNA
uniti in un punto detto centromero costituito da eterocromatina.
Durante la metafase del ciclo cellulare i cromosomi sono altamente compattati mediante
avvolgimenti e anse della cromatina.
I cromosomi vengono duplicati durante la fase S del ciclo cellulare, che segue la fase G1 (gap 1) e
precede la fase G2 (gap 2). L'insieme di queste tre momenti costituisce l'interfase che a sua volta
precede la mitosi o la meiosi
Cromosoma E’ un’unità discreta del genoma che contiene numerosi geni ed è visibile come
entità morfologica soltanto durante la divisione cellulare. Ciascun cromosoma è costituito da
una molecola molto lunga di DNA e da una massa di proteine approssimativamente uguale.
Cromosomi sessuali Si tratta dei cromosomi X e Y la cui combinazione determina il sesso
dell’individuo; XX nelle femmine e XY nei maschi.
Denaturazione Indica la conversione del DNA dalla struttura a doppia elica a quella a
singolo filamento. Viene ottenuta mediante un processo termico oppure con un trattamento
chimico a base di agenti alcalini (pH >11).
DHPLC denaturing high performance liquid chromatography: tecnica di pre-screening molto
sensibile (>95%) per identificare la presenza di una variazione della sequenza del DNA. Si
basa sull'analisi cromatografica mediante reverse-phase HPLC di frammenti di DNA. Ogni
frammento è in genere lungo 180-450 bp e ottenuto mediante PCR . L'analisi viene
effettuata a temperature prossime a quella di denaturazione del frammento in modo che vi è
una separazione ottimale tra eteroduplex ed omoduplex. L'omoduplex è un frammento di
DNA composto da due eliche perfettamente complementari, con tutte le basi appaiate.
L'eteroduplex è invece composto da due eliche che almeno in una punto presentano un
errato appaiamento dovuto ad una sequenza diversa. Se ci sono solo omoduplex la
sequenza del DNA è omogenea e tutti i frammenti analizzati sono identici. La presenza
aggiuntiva degli eteroduplex indica invece che il DNA analizzato è costituito da due tipi di
frammenti e quindi c'è una differenza nella sequenza del DNA. Tale differenza è poi
individuata mediante sequenziamento diretto. La tecnica consente un risparmio di tempo e
una forte riduzione dei costi rispetto al sequenziamento di ogni campione. Quando si fa uno
screening occorre ricordare che la tecnica rileva direttamente le variazioni di sequenza in
eterozigosi, mentre può rilevare quelle in omozigosi solo dopo preibridazione con sequenze
standard di controllo.
Diagnosi prenatale E’ l’insieme delle tecniche ostetriche o di laboratorio utilizzate per
identificare eventuali difetti congeniti del feto, genetici e non genetici.
Diploide Il numero di cromosomi normalmente presenti in una cellula somatica: Nell’uomo ci
sono 46 cromosomi in ciascuna cellula somatica. Questo rappresenta il doppio dei
cromosomi presenti in un gamete aploide (23). Nel topo sono 44.
Disomia uniparentale Una coppia di cromosomi omologhi ereditati da un solo genitore
senza il contributo dell’altro genitore.
Distrofia miotonica o di Steinert (DM1) La più comune distrofia muscolare dell'adulto
(1:8000) caratterizzata danno muscolare che inizia alle estremità distali e difetti di
conduzione cardiaci. Caratteristico è il fenomeno miotonico: questo consiste nella
incapacità di rilassare i muscoli dopo una contrazione muscolare a freddo. Si possono
associare cataratta, ipotiroidismo, diabete, colelitiasi e alterazioni comportamentali, E'
trasmessa come carattere autosomico dominante associato all'espansione di una tripletta
CTG nel 3' non tradotto (UTR) del gene dystrophia myotonica protein kinase (DMPK) sul
cromosoma 19q13.3. Gli individui normali hanno 5 triplette, i non affetti a rischio di
espansione hanno oltre 20 triplette, gli affetti lievi 50-80, i gravi anche 2000 e più. E'
caratterizzata dal fenomeno dell'anticipazione, con possibilità di forti espansioni solo
attraverso la linea germinale femminile, fino ad arrivare, in figli di donne miotoniche, alla
grave forma congenita con ipotonia neonatale, ritardo mentale e motorio. Le espansioni
determinano la formazione di molecole di RNA ricche di CUG che si ripiegano in strutture
"hairpin" sequestrando nel nucleo fattori di splicing quali muscleblind-like1(MBNL1). Questo
sequestro altera i processi di splicing alternativo, facendo esprimere trascritti embrionali. Un
trattamento basato sull'aumento dei livelli di MBNL1 ripristina lo splicing corretto nel modello
murino.
Distrofina La proteina assente nella distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e ridotta o
alterata nella distrofia muscolare di Becker (BMD). L'isoforma muscolare pesa 427kDa ed è
ancorata sul versante interno della membrana delle cellule. Ha una forma a bastoncello ed è
parte del complesso distrofina-glicoproteine, composto da distroglicani, sarcoglicani e
sintrofine. E' codificata dal gene più lungo del genoma umano (2.220.000 nucleotidi)
posizionato ad Xp21. Sono necessarie oltre 16 ore per trascriverne l'RNA. Il gene fu tra i
primi ad essere identificato nel 1985 mediante clonaggio posizionale. Il gene della distrofina
è molto complesso e contiene otto promotori indipendenti e due siti di poliadenilazione.
L'RNA della distrofina è composto da 79 esoni con splicing cotrascrizionale ed una grande
varietà di isoforme dovute al fenomeno dello splicing alternativo.
DNA mitocondriale (mtDNA) Il DNA presente in 2-10 copie in ciascun mitocondrio. E'
costituito da una sequenza circolare di 16.569 bp. Non ha istoni, né introni. Codifica per 37
geni, di cui 22 sono tRNA, 13 proteine della fosforilazione ossidativa e 2 rRNA. Viene
ereditato esclusivamente per via materna senza ricombinazione, in quanto l'mtDNA degli
spermatozoi è ubiquitinato è distrutto dopo la fecondazione. Pertanto l'analisi del mtDNA
permette di tracciare la storia genetica delle popolazioni attraverso le donne. Se tutte le
molecole di mtDNA sono identiche si parla di omoplasmia, viceversa si definisce
eteroplasmia la presenza di mtDNA con differenze nella sequenza.
Down (sindrome) Descritta clinicamente da John Down nel 1862 è la più frequente trisomia
alla nascita. Nel 95%dei casi è dovuta alla presenza di un cromosoma 21 in più per errata
disgiunzione cromosomica durante l’oogenesi che è più frequente nelle madri di età
avanzata. Nel 5% dei casi, invece, è dovuto a traslocazione di parte del cromosoma 21 su
altri cromosomi. Il rischio di ricorrenza in quest'ultimo caso è molto maggiore. Molte
caratteristiche della malattia si riscontrano anche negli individui che presentano una copia in
più delle regione cromosomica 21q22. Alla nascita i bambini presentano peso inferiore alla
norma, ipotonia, taglio mongolico degli occhi; bocca piccola aperta da cui protrude la lingua,
orecchie piccole con attaccatura bassa. Le mani sono corte e tozze, con indice, medio e
anulare della stessa lunghezza ed il palmo presenta un’unica piega di flessione. Spesso si
associano cardiopatie congenita o atresia duodenale. Comune è il ritardo mentale, di grado
molto variabile con deficit del linguaggio e della memoria . Le tappe di apprendimento
seguono fasi ritardate. La motricità è sfasata di circa 12-18 mesi: e la manipolazione di 1-4
mesi. Lo sviluppo cognitivo è compromesso soprattutto in relazione alla capacità di astrarre.
Elettroforesi E’ una tecnica che consente di separare molecole dotate di carica elettrica
(come l’acido nucleico e le proteine) che vengono fatte migrare in una matrice porosa
(poliacrilamide o agarosio) in presenza di un campo elettrico. La migrazione in una specifica
posizione della matrice dipende sia dalle dimensioni, sia dalla carica della molecola in
esame. Gli acidi nucleici hanno carica negativa e migrano verso il polo positivo (catodo).
Enzima di restrizione Enzima di origine batterica che riconosce brevi sequenze specifiche di
DNA, chiamate siti di restrizione, e taglia la molecola in corrispondenza delle stesse. La
maggior parte dei siti di restrizione ha una struttura palindromica, ossia la sequenza si ripete
invertita e può essere letta in entrambe le direzioni: ad esempio il sito Eco R1 ha la
sequenza GAA TTC in cui dopo la prima tripletta (GAA) segue la tripletta complementare
invertita TTC.
Esone Si definisce in questo modo ogni segmento di un trascritto di RNA che è presente al
termine del processo dello splicing. Può essere codificante e non codificante, mentre
l'introne, che costituisce il segmento rimosso, comunque non può essere tradotto
Espansione (mutazione dinamica) Si definisce in questo modo una mutazione che consiste
nella ripetizione di una particolare sequenza di basi del DNA (di regola tre) fino a molte copie
in più rispetto ad un allele normale
EST (expressed sequence tags) Sono sequenze singole di cDNA inserite nella banca dati
dbEST in modo non ordinato. La lunghezza di tali sequenze è di 300-800 basi e contengono
frequentemente errori dovuti alla cattiva qualità delle sequenze che non sono verificate e
rianalizzate. Di regola corrispondono a sequenze esoniche, ma a volte si ritrovano EST
complementari a regioni genomiche non riferibili a geni. L'utilità è data dal numero elevato
che permette una ridondanza di EST corrispondenti allo stesso trascritto. Questo consente
di avere un'idea dei tessuti in cui il gene è espresso. Al gennaio 2007 dbEST comprende
40,8 milioni di sequenze, di cui 7,9 sono umane.
Eterogeneità allelica Si riferisce alla presenza di quadri clinici simili o identici dovuti a
mutazioni diverse dello stesso gene.
Eterogeneità genetica Si riferisce alla presenza di quadri clinici simili o identici dovuti a
mutazioni in geni diversi. Gli esempi più clamorosi sono rappresentati dal ritardo mentale e
dalla retinite pigmentosa in cui centinaia di geni differenti possono essere responsabili
Eterozigote Un individuo che ha almeno una base di DNA di differenza tra i due alleli di un
certo gene
Fenotipo L’insieme delle caratteristiche morfologiche e fisiologiche dell’individuo che sono
determinate sia dal patrimonio genetico, sia dai fattori ambientali.
Fragile (sito) E' una rottura o una costrizione dei cromosomi in metafase che insorge
quando le cellule sono esposte ad una perturbazione della replicazione del DNA. Siti fragili
sono stati individuati su tutti i cromosomi e prendono il nome della banda cromosomica in cui
sono osservati, come ad esempio fra(X)(q27.3). La nomenclatura HUGO chiama questo sito
FRAXA, cioè il primo sito fragile identificato sul cromosoma X. Esistono siti fragili comuni,
presenti in tutti gli individui e siti rari, presenti in una piccola parte della popolazione. La
maggior parte dei siti rari è indotta dalla deprivazione di folati, mentre altri sono indotti da
distamicina A (che lega il solco minore del DNA nelle regioni ricche di A/T) o
bromodeossiuridina (BrdU). I siti fragili comuni sono indotti dall'afidicolina (antibiotico
inibitore della DNA polimerasi) o dalla 5-azacitidina. La posizione dei siti fragili è conservata
tra le specie e queste regioni sono quelle più frequentemente coinvolte nei riarrangiamenti
durante l'evoluzione e nelle cellule cancerose.
Gemelli dizigoti Originano dalla fecondazione di due ovociti da parte di due spermatozoi
diversi e condividono il 50% del loro patrimonio genetico come i fratelli.
Gemelli monozigoti Derivano dallo stesso zigote e hanno quindi patrimonio genetico
identico.
Gene In genere viene definito come una sequenza di DNA che contiene il messaggio per la
produzione di una proteina. In realtà il prodotto finale può essere anche l'RNA come tale.
Quindi la definizione più ampia è quella di unità trascrizionale.
Genotipo Rappresenta la costituzione genetica dell’individuo e viene rivelato dall’analisi di
tipo molecolare.
Huntington (malattia) Descritta da George Huntington nel 1872, è detta anche còrea che in
greco indica la danza. Alla base vi è una degenerazione programmata geneticamente dei
neuroni dei gangli basali (nuclei caudato e pallido) e della corteccia . Ha una prevalenza di
1/10,000 e presenta il fenomeno dell'anticipazione. Si trasmette nel 97% dei casi come
carattere autosomico dominante associato al gene huntingtina sul cromosoma 4p16.3. Solo
il 3% dei casi è dovuto a nuove mutazioni. In tutti i casi c'è un'espansione dinamica della
tripletta CAG che codifica per la glutammina. Il numero max di CAG per un soggetto non a
rischio è fino a 28, tra 29 e 39 CAG la malattia si potrebbe presentare alla generazione
successiva (premutazione), oltre 39 CAG il soggetto è considerato affetto anche se la
patologia non si è ancora manifestata. Dal momento che il test è in grado di prevedere che la
patologia si manifesterà in futuro, l'esecuzione in soggetti sani solleva problemi di natura
etica. La Huntingtina con poliglutammina forma aggregati nei neuroni causandone la morte.
Il paziente presenta all'inizio sintomi psichiatrici quali depressione, irritabilità, difficoltà a
prendere decisioni, poi presenta movimenti incontrollati simili a una danza e demenza. Pur
con una grande variabilità individuale, la malattia avanza inesorabilmente fino alla morte.
Tentativi terapeutici sono in corso con la cistamina che inibisce la transglutaminasi coinvolta
nella formazione degli aggregati.
Imprinting e' il fenomeno per cui, in seguito a modificazioni epigenetiche (non correlate alla
sequenza primaria del DNA) un gene viene espresso in maniera diversa a seconda
dell'origine materna o paterna. Un meccanismo coinvolto è la differente metilazione del
DNA.. L’imprinting viene rinnovato ad ogni generazione. Regioni cromosomiche che
comprendono uno o più geni possono essere attive o spente a seconda del genitore da cui
quel cromosoma è stato trasmesso.
Ipertelorismo Può essere riferito a qualsiasi organo pari, ma in genere si riferisce agli occhi.
Malformazione dovuta a un maggiore sviluppo relativo delle ali dello sfenoide, per cui le
orbite sono più distanziate tra loro: in tal caso la radice del naso è allargata.
Isole CpG (CpG island) Si indica così una regione genomica con un'abbondanza relativa di
citosine (C) seguite da guanine (G) nella sequenza del DNA. Nel genoma umano vi è il 23%
di CpG di quanto sarebbe atteso. Questo è dovuto alla metilazione del dinucleotide CpG che
ne induce una mutazione (transizione) in dinucleotide TpG. Sono invece presenti maggiori
concentrazioni di CpG in prossimità del 40% dei promotori dei geni (isole). Questo indica
che tali regioni non sono metilate perché attive trascrizionalmente. Alcuni enzimi di
restrizione contenenti CG nella sequenza sono utilizzati per riconoscere le isole. Tra questi
NotI che taglia la sequenza GCGGCCGC contenente due CpG. Quasi tutti i siti NotI sono
localizzati all'interno di isole CpG.
Linkage E’ la tendenza di due geni a essere ereditati insieme in funzione della loro
vicinanza su un cromosoma. Si misura in termini di percentuale di ricombinazione; maggiore
è la vicinanza di due geni su un cromosoma, minore è la probabilità che si separino durante
il crossing over. L’analisi di linkage sfrutta questa caratteristica per identificare, attraverso
l’uso di sequenze specifiche di DNA (marcatori), i geni-malattia segreganti in alcune grandi
famiglie.
Locus Indica la posizione in cui risiede un gene su un cromosoma. Il locus può essere
occupato da uno qualsiasi degli alleli del gene in questione.
Malattia mendeliana Qualsiasi patologia che segue le leggi di trasmissione ereditaria
ipotizzate da Gregor Mendel. Si definiscono mendeliane solo le malattie monogeniche,
mentre sono non mendeliane le patologie ad eredità poligenica.
Metilazione del DNA Consiste nel legame covalente di gruppi metilici alle basi azotate del
DNA. Negli eucarioti questo processo avviene principalmente a livello della citosina che ha
al 3' una guanina: La metilazione è associato a una ridotta trascrizione dei geni e può essere
causa di mutazione della citosina in timina.
Mutazione somatica Qualsiasi alterazione genetica che avviene in una cellula non
germinale. Per definizione è una mutazione random (casuale) e nel corso della vita adulta
ogni cellula accumula un set di mutazioni somatiche differenti dalle altre
Mutazioni dinamiche sono coinvolte sequenze del DNA composte da tre nucleotidi che si
susseguono a tandem: la mutazione consiste nell' aumento abnorme nel numero di
elementi ripetuti associati ad alcune malattie genetiche. Quando è molto elevato il numero di
ripetizioni diviene instabile: può variare nei componenti della stessa famiglia e anche nelle
cellule dello stesso individuo. Esistono due tipi di ripetizioni: 1) elementi codificanti, cioè
posizionati all'interno di un open-reading frame, 2) ripetizioni non codificanti ma comunque
trascritte che possono essere localizzate nel 5'UTR in un introne o nel 3'UTR di un gene.
Mutazioni puntiformi Si tratta di piccole alterazioni della sequenza nucleotidica del DNA.
Possono essere sostituzioni o piccole (max 10 nucleotidi) inserzioni o/e delezioni. Come
conseguenza sono mutazioni missenso, frame-shift o non senso. Le mutazioni missenso
sono quelle in cui il cambiamento determina nel prodotto proteico la sostituzione di un
aminoacido con un aminoacido differente. Sebbene queste alterazioni generalmente non
provochino conseguenze nella funzionalità della proteina (polimorfismi o varianti) , ci sono
casi in cui anche una minima alterazione può avere conseguenze gravi. Le mutazioni frameshift o di slittamento del modulo di lettura consistono nell’inserzione o delezione di un
numero di nucleotidi non divisibile per 3 (1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, ecc.) con conseguente
sfasamento della cornice di lettura delle triplette dell'RNA messaggero. Questa mutazione
determina la traduzione non corretta della proteina a valle della mutazione. La mutazione
non senso è quella in cui la modificazione nucleotidica provoca la creazione di un tripletta di
stop, che blocca la sintesi della proteina prematuramente. In questo caso, la funzionalità
della proteina dipenderà dalla posizione dello stop.
Neurofibromatosi di tipo I (NF1 o von Recklinghausen) è una delle più comuni malattie
genetiche con una prevalenza alla nascita di 1:3000. E' caratterizzata da almeno due tra i
seguenti segni: macchie caffèlatte, noduli di Lisch (amartomi dell'iride), neurofibromi,
lentigginosi ascellare o inguinale, una lesione ossea distintiva (displasia dello sfenoide,
assottigliamento della corticale delle ossa lunghe), glioma ottico o un parente di primo grado
con NF1. E' causata da mutazioni in eterozigosi del gene NF1 sul cromosoma 17q che si
trasmettono come carattere autosomico dominante a penetranza completa dopo i 12 anni ed
espressività variabile. Nel 50% dei casi la malattia è causata da nuove mutazioni a cui è
particolarmente sensibile il gene NF1. Le mutazioni sono nonsenso, missenso, alterazioni
dei siti di splicing, delezioni o inserzioni. Tutte causano la perdita di funzione dell'allele
colpito.
Noonan (sindrome) è una sindrome dismorfica trasmessa come carattere autosomico
dominante. E' detta anche pseudo-Turner (nelle donne) o Turner maschile (negli uomini). E'
dovuta a mutazioni missenso del gene PTPN11 sul cromosoma 12q24.1. Questo codifica
per la protein fosfatasi non recettoriale 11 che, a causa di mutazioni che colpiscono il
dominio src-homology 2, acquisisce una conformazione più attiva e quindi diviene allele
dominante. Le caratteristiche principali includono una bassa statura che risponde al GH,
dismorfismo facciale, malformazioni cardiache, deformità del torace e pterigio: in aggiunta vi
sono altri elementi clinici variabilmente presenti nelle persone affette.
Northern blot tecnica utile allo studio dell'espressione RNA che consente di valutare le
dimensioni e la relativa abbondanza dei trascritti. Si può utilizzare RNA totale o da mRNA
isolato mediante l'uso di cromatografia su poli-T. L'RNA è separato mediante gel di agarosio
in condizioni denaturanti in modo che la corsa elettroforetica non sia condizionata dalla
formazione di legami intracatenari. Il trasferimento avviene su membrana di nitrocelulosa o
di nylon e, come per il Southern blot, la sonda radioattiva riconosce le sequenze
complementari.
Nucleotidi Sono i componenti fondamentali degli acidi nucleici, costituiti da basi puriniche e
pirimidiniche, dal 2-desossiribosio e da gruppi fosfato.
Omozigote Un individuo che porta due alleli identici di un gene specifico sui due cromosomi
omologhi.
Oncogèni Si tratta di geni che hanno subito una mutazione dominante che contribuisce a
determinare la trasformazione neoplastica della cellula. In genere sono trasformati in
oncogèni quei geni che hanno una funzione essenziale nella regolazione del ciclo cellulare
Penetranza La frequenza con cui gli individui che hanno un dato genotipo esprimono un
fenotipo. E’ definita completa se tutti gli individui esprimono il fenotipo, incompleta se vi sono
individui che non lo esprimono. Il fenotipo può variare per l’interazione con altri geni o con
l’ambiente.
Polimorfismo Un segmento di DNA che ha più di una forma (allele), ognuna delle quali ha
una frequenza pari almeno all’1% (0.01) nella popolazione. Se la frequenza è inferiore si
parla di variante. Un polimorfismo di per sé non determina alcuna patologia ma in
combinazione con altri potrebbe influenzarne la suscettibilità
Polymerase Chain Reaction o PCR E' la tecnica più importante e diffusa di genetica
molecolare. Essa consente di riprodurre in un tubo di reazione cicli di duplicazione del DNA
mediante l'impiego di una DNA polimerasi termostabile, i deossinucleotidi trifosfato, le
sequenze di innesco e opportuni tamponi. Un segmento di DNA può essere riprodotto
teoricamente all'infinito, ma per la maggior parte degli usi sono sufficienti alcuni milioni di
copie. I cicli di reazione sono in genere 25-30 e sono prodotti mediante tre fasi termiche
dette denaturazione, annealing, polimerizzazione. Esiste una variante di questa reazione
che permette di amplificare frammenti più lunghi di DNA (long-PCR).
Progeria (Hutchinson-Gilford) Rara sindrome genetica in cui è accelerato il processo di
invecchiamento per una nuova mutazione in eterozigosi del gene lamina A a 1q23. I bambini
presentano una bassa statura, pelle rugosa, calvizie, assenza di tessuto adiposo e sono
soggetti ad aterosclerosi ed infarto. La mutazione non cambia l'aminoacido glicina G608G,
ma introduce un sito donor di splicing GGT che fa perdere 50 aminoacidi alla proteina. Il
risultato finale è una proteina che rimane immatura e farnesilata perché priva di un sito di
clivaggio. Questa proteina si introduce nell'architettura della lamina nucleare deformandola
ed ostacolando i processi di riparazione del DNA. Il test genetico è semplice. Gli affetti sono
trattati con antiaggreganti. Attualmente è in corso una sperimentazione con inibitori di
farnesil-trasferasi. Non vi è rischio di ricorrenza, a meno di mosaicismo germinale.
Propositus Detto anche "index case" o probando. L’individuo affetto che conduce la famiglia
all’attenzione del genetista.
Sindattilia Disordine del differenziamento che avviene tra la sesta e l'ottava settimana di
gestazione in cui alcune dita restano unite. Sono più spesso coinvolti il medio e l'anulare.
Può essere completa o incompleta, nel caso in cui le falangi distali restano separate. Nella
sindattilia semplice le dita sono unite da tessuto molle, nella forma complessa è interposto
tessuto osseo o cartilagineo, nella forma complicata altre anomalie sono presenti. Nel 50%
dei casi è bilaterale. Può essere sindromica.
Sindrome Un insieme di segni clinici apparentemente non collegati, ma che si osservano
contemporaneamente nei pazienti, così di frequente da essere riconosciuti come un’unica
patologia.
Southern blot Tecnica ideata dall'inglese Edwin Mellor Southern (oggi professore emerito ad
Oxford) per riconoscere la presenza di una specifica molecola di DNA mediante l'uso di una
sonda. Il principio di base è trasferire ad un foglio di nitrocellulosa il DNA dopo la
separazione elettroforetica. Il Southern blot genomico umano richiede un quantitativo
minimo di 10 microgrammi di DNA. Questo è tagliato con uno specifico enzima di restrizione
in frammenti poi separati mediante elettroforesi in gel di agarosio a concentrazione e
tampone opportuni. Dopo la corsa il gel viene posto in una soluzione denaturante di NaOH
0..5M per separare le eliche. Dopo neutralizzazione il contenuto del gel è trasferito per
capillarità al foglio di nitrocellulosa in alto sale. Il DNA è poi legato covalentemente ad 80C
sottovuoto. A questo punto il foglio viene immerso in una soluzione contenenente una sonda
marcata con P32 che ibridizza con sequenze complementari presenti sul foglio. L'ibridazione
è condotta ad un opportuna temperatura per almeno 18 ore in alto sale ed in presenza di
una soluzione conosciuta come Denhardt e di DNA carrier. Il filtro è poi lavato in soluzione
ipotonica e ad alta temperatura ed esposto per l'autoradiografia. Al termine si
visualizzeranno frammenti di DNA di dimensione nota che hanno ibridato con la sonda.
Spesso oggi si sostituisce la nitrocellulosa con il nylon che è meccanicamente più robusto,
ma presenta più inconvenienti tecnici. Altra varietà è l'uso di una sonda fluorescente che
comunque comporta una minore sensibilità che la rende inadatta allo studio del DNA
genomico umano.
Splicing Termine che indica il montaggio di una pellicola cinematografica e per estensione la
maturazione del trascritto primario dei geni eucariotici, con la rimozione degli introni e la
saldatura degli esoni. Alcuni introni sono presenti anche nei geni degli archeobatteri, mentre
sono assenti in quelli degli eubatteri.
SSCP (single-strand conformation polymorphism) Termine improprio che indica un metodo
molto diffuso e poco costoso per comparare i frammenti di DNA amplificati mediante PCR
allo scopo di identificare quelli con una sequenza differente. I frammenti di DNA sono
dapprima denaturati a 99°C e poi rapidamente raffreddati in una soluzione contenente
formammide ed NaOH in modo da preservare le strutture a singola elica . I campioni sono
separati su gel verticale di acrilammide in condizioni non denaturanti. Ciascuna singola elica
tenderà a ripiegarsi in conformazioni complesse che variano se varia la sequenza primaria
delle basi. Pertanto il gel deve essere sensibile alle piccole alterazioni di conformazione del
DNA. Questo si ottiene con un'elevata concentrazione di acrilammide (10-15%) con un
basso apporto bis-acrilammide/acrilammide (1:80-200). Il DNA è visualizzato mediante uso
del radioattivo o silver staining. L'SSCP ha una sensibilità fino all'80% per frammenti di
dimensioni di 200-300 bp e rileva sia mutazioni in omozigosi sia in eterozigosi. Maggiore
sensibilità si ottiene solo ripetendo l'elettroforesi in condizioni di corsa differenti per
temperature e additivi (quali glicerolo, saccarosio, ecc).
Talassemia (beta) Patologia autosomica recessiva caratterizzata da anemia microcitemica
causata da una ridotta sintesi della catena beta dell'emoglobina A. Gli affetti possono avere
una forma "major" che si manifesta prima dei 2 anni con anemia severa e
epatosplenomegalia o una forma "intermedia" che si manifesta più tardi.
Telomero E’ la porzione terminale di un cromosoma eucariotico.
Trasmissione legata al cromosoma X Sono trasmesse con questa modalità le malattie
causate da mutazioni a carico di geni localizzati sul cromosoma X. Se la mutazione è
recessiva, i maschi che ricevono il cromosoma X mutato sono affetti mentre le femmine che
ereditano la mutazione sono in genere non affette o poco affette, perché sono costituite da
un mosaico di cellule mutate e normali in rapporto a quale dei due cromosomi X è stato
inattivato. Se la mutazione è dominante, le femmine che ricevono una sola copia del gene
mutato sono affette e spesso i maschi non sono vitali.
Triploidia Consiste nella presenza di tre corredi cromosomici aploidi invece di 2: il numero
totale dei cromosomi umani diviene pertanto 3n=69. Il cariotipo più comune è 69,XXY (60%
dei casi) poi 69,XXX (40%) mentre è raro il cariotipo 69, XYY. Tre differenti meccanismi
possono produrre la triploidia: 1) la dispermia, dovuta alla doppia fertlizzazione di un oocita
normale (66% dei casi); 2) la diandria, non disgiunzione meiotica durante la spematogenesi
con la fecondazione di uno spermatozoo diploide (24%); 3) la diginia, ossia la non
disgiunzione dell'oocita che resta diploide (10% dei casi).
Trisomia La presenza di tre cromosomi omologhi piuttosto che i normali due: il numero
totale dei cromosomi umani diviene pertanto 2n+1=47. Il rischio di un feto trisomico aumenta
con l'età materna mentre il rischio di ricorrenza è circa doppio se la donna ha avuto un
precedente figlio trisomico. La trisomia può avvenire a carico di un qualsiasi cromosoma. La
più frequente trisomia è a carico del cromosoma 16 che tuttavia porta ad aborto spontaneo
del I trimestre. Le trisomie autosomiche più frequenti nei nati sono nell'ordine la trisomia 21
(sindrome di Down), 18 (Edwards), 13 (Patau), 9 e 8. Le trisomie dei cromosomi sessuali
sono XXY (Klinefelter), XXX (tripla X) e XYY.
Tritest Si effettua a partire da un campione di sangue materno prelevato a 15-20 settimane
di gestazione. Vengono dosati i livelli di gonadotropina corionica, alfa-fetoproteina ed
estriolo libero e confrontati con i valori attesi in rapporto all'età della gravida e alle settimane
di gestazione. Indica solo un rischio relativo di avere un feto affetto da trisomia o spina
bifida.
Turner (sindrome) Dal nome dell'endocrinologo Henry Turner che la descrisse nel 1938 è
l'unica monosomia (45, X0) compatibile con la vita, anche se il 98% di tutti i feti va incontro
ad aborto spontaneo. L'incidenza negli aborti è circa il 7-10% mentre alla nascita è 1/2500
femmine. Il 25% dei nati non è aneuploide, ma ha alterazioni strutturali del cromosoma X. Le
caratteristiche fondamentali sono la bassa statura ed il mancato sviluppo ovarico con
amenorrea primaria e sterilità. Il fenotipo si manifesta in modo molto variabile e può
includere linfedema con rigonfiamento delle mani e dei piedi, pterigio del collo, mandibola
più piccola (micrognazia), torace largo con aumento degli spazi intercostali, attaccatura
bassa delle orecchie, un'attaccatura bassa dei capelli.
Villi coriali (CVS=chorionic villus sampling) Procedura effettuata tra la X e la XII settimana di
gestazione mediante la quale sono aspirati alcuni milligrammi di placenta fetale.
L'aspirazione avviene per via vaginale o transaddominale. Il tessuto aspirato viene
selezionato al microscopio per eliminare materiale di provenienza materna e poi è testato
per le patologie genetiche presenti nella famiglia e per eventuali anomalie cromosomiche.
Williams (sindrome) è una malattia genetica dovuta ad una delezione interstiziale in
eterozigosi della regione 7q11.23.
Zigote Negli eucarioti, definisce la cellula uovo fecondata, a partire dalla fase in cui si
appaiano i cromosomi dei pronuclei maschile e femminile fino all’inizio del processo di
segmentazione.
Glossario:
Acido nucleico
Un grande gruppo di molecole ( include il DNA e l’RNA) che si trova virtualmente
in tutte le cellule viventi. All’inizio si supponeva che si trovasse nel nucleo delle
cellule ma recentemente è stato trovato anche al di fuori del nucleo.
Adroni
Particelle subatomiche composte da quark che sono influenzati da una forza
nucleare forte. Vi sono due gruppi di adroni: i mesoni che sono bosoni con spin
zero e i barioni che sono fermioni con spin 1/ 2 o 3/ 2.
Antropologo
Scienziato esperto dello studio dell'umanità. Tra le altre cose, gli antropologi
studiano i sistemi di credenze, le pratiche spirituali, la creazione della cultura, le
pratiche indigene di guarigione e le strutture sociali.
apprendimento di Hebbian
Scienziato esperto dello studio dell'umanità. Tra le altre cose, gli antropologi
studiano i sistemi di credenze, le pratiche spirituali, la creazione della cultura, le
pratiche indigene di guarigione e le strutture sociali.
Attrattori strani
Insieme di espressioni matematiche i cui valori finali dipendono da un insieme di
condizioni iniziali.
Azione potenziale
Quando una cellula nervosa raggiunge la soglia di una carica elettrica sufficiente
a far partire la trasmissione di un impulso nervoso.
Catacolammin
e
Una delle varie ammine (come adrenalina, noradrenalina e la dopamina) che funzionano come
ormoni o neurotrasmettitori o entrambi.
Cellula somatica
Ogni cellula del corpo escluso l’ovulo e lo sperma.
Cervello medio
La parte superiore del tronco encefalico situata sotto al talamo. È implicato nelle
funzioni corporali di base, inconscie.
Citoplasma
Dendrit Le molte estensioni simili a un
albero di un neurone che
i
ricevono gli impulsi e li
La sostanza vivente o protoplasma di una cellula esterna al nucleo.
conducono dalla sinapsi al corpo
della cellula.
Diaframma
Lamina muscolo-tendinea nel tronco umano che separa la cavità toracica da
quella addominale. La contrazione del diaframma provoca l'espansione dei
polmoni.
Differenziazione
Processo attraverso il quale cellule e tessuti apparentemente simili divengono
diversi per struttura o funzione.
Dissociazione
La separazione di un'idea o sentimento dal flusso principale della consapevolezza.
DNA
Acido desossiribonucleico che è il materiale genetico di tutte le cellule e di molti
virus. La caratteristica più importante del DNA consiste in due lunghe e sottili
catene attorcigliate l’una all’altra in forma di doppia elica.
DNA spazzatura (di scarto)
Il DNA che viene trasmesso da una generazione all’altra anche se non viene
utilizzato dalla cellula nella produzione di proteine. Consiste in quasi il 97% del
genoma umano. Può essere coinvolto nell’evoluzione di nuovi geni e forse nella
loro riparazione.
Dogma
Una credenza che ci hanno insegnato essere vera o che riteniamo tale, che ci
aspettiamo che le persone accettino senza alcun dubbio o domanda.
Dogma
Dottrina, credo, opinione o principio ritenuto vero.
Dottrina del neurone
E’ basata sul presupposto che il neurone sia l’unità fondamentale del sistema
nervoso e che tutte le funzioni, compresa la consapevolezza cosciente, derivino
dall’attività neurale .