Interstiziopatie (seconda parte) - Digilander

Anatomia Patologica
Prof. Lauriola
26/10/2007
h.8.30-10.30
INTERSTIZIOPATIE (seconda parte)
Abbiamo detto che l’interstizio polmonare è costituito da quelle pareti che separano un alveolo
dall’altro e che in condizioni di normalità sono molto sottili (contenendo pochissime fibre elastiche,
fibre collagene, i capillari e pochi fibroblasti).
Diagnosi
La malattia interstiziale del polmone ha alcune alterazioni cliniche (sulle quali oggi non ci
soffermiamo ulteriormente). Abbiamo invece accennato alle modalità di valutazione. Questi
pazienti vanno valutati in maniera globale; perciò, serve, innanzitutto, l’apporto dell’istopatologo, e
del radiologo. Oggi le radiografie siano state superate da una serie di esami che consentono di
studiare a tutti i livelli il polmone: poiché, infatti, le fibrosi polmonari sono malattie che non
interessano solitamente tutti gli ambiti polmonari, la scansione radiologica è, in questo caso, un
esame molto più appropriato. Molto rilevante è, invece, il contributo dell’istologia che stabilisce
quali sono le alterazioni in questione e classifica i processi patologici; l’istopatologo ha, infine, il
dovere di dire l’ultima parola (compito spesso assai ostico). La diagnosi finale di patologia
polmonare comunque spetta sempre a un collegio di esperti, sulla scorta di esami clinici.
Per diagnosticare un’interstiziopatia idiopatica, il primo passo consiste nell’escludere tutte le forme
riconducibili a una causa nota, attraverso:
 un’anamnesi accurata (esposizioni professionali, allergie, malattie del collagene..)
 prove di funzionalità respiratoria (CV, DLCO)
 imaging
 biopsia polmonare (transbronchiale od open lung).
o La biopsia broncoscopica è molto efficace perché con il broncoscopio si entra nel
bronco e con la pinza si può effettuare un prelievo sia all’interno che nella parete
circostante. Tuttavia, in una patologia interstiziale con un quadro spesso focale che
soltanto in seguito diventa diffuso, è difficile selezionare proprio la zona che mostra
le lesioni maggiori. Inoltre il materiale ottenuto è sovente inadeguato per fornire
un’idea della topografia del danno. Piuttosto può servire, nel caso in cui si
riscontrino dei granulomi, per formulare una diagnosi differenziale con la sarcoidosi
o Chirurgia toracoscopica videoassistita: un piccolo intervento chirurgico che ci
consente di prelevare frammenti polmonari di alcuni cm (3-4cm) nelle zone in cui le
lesioni sono più espresse. Fornisce, inoltre, la possibilità di effettuare prelievi
sottopleurici nelle fibrosi polmonari idiopatiche (UIP). Come si fa? Con uno stapler
si asportano i pezzi, ricucendo automaticamente il polmone, si riempiono di
formalina e si passa all’esame istologico.
Patogenesi
Le alterazioni istologiche più comuni delle interstiziopatie sono:
 Flogosi interstiziale cronica (linfociti, monociti, plasmacellule)
 Foci di proliferazione fibroblastica (soprattutto nella UIP)
 Aumento del collagene interstiziale
 Proliferazione del muscolo liscio (secondario alla proliferazione fibroblastica)
 Iperplasia degli pneumociti di tipo II (se i setti alveolari sono alterati, gli pneumociti di tipo
I non sono capaci di differenziarsi in modo corretto)
 Rimodellamento interstiziale/Obliterazione alveolare. (con la fibrosi, la superficie di
scambio si riduce, il polmone diventa rigido, si alterano la meccanica respiratoria e gli
scambi. )
 Honeycombing (alla radiologia, il polmone mostra delle cisterelle di circa 0.5-1cm che gli
conferiscono il classico aspetto “a favo d’ape”. Sono processi simili alle glomerulonefriti,
quando il glomerulo è ialinizzato, i lumi sono atrofici e l’interstizio è fibroso. Il polmone è
in uno stadio terminale)
Non tutte queste lesioni si trovano in tutte le interstiziopatie e nessuna di queste è patognomonica
per una singola patologia
Malattie croniche interstiziali
1)Idiopatiche
2)Malattie croniche del collagene
3)Eosinofile
4)Da farmaci
5)Granulomatose (sarcoidosi, berilliosi, da
ipersensibilità)
6)Emorragia alveolare diffusa
7)Pneumoconiosi (silicosi, asbestosi..)
8)Ipertensione polmonare
9)Miscellanea (istiocitosi a cellule di
Langerhans)
10)Neoplastiche (carcinomatosi, linfangiti
neoplastiche)
1) Idiopatiche
Le polmoniti interstiziali idiopatiche sono caratterizzate da flogosi dell’interstizio da causa ignota.
L’infiltrato infiammatorio può essere poco evidente. Spesso con il tempo si manifesta una fibrosi
con deposizione di collagene che rende rigido, piccolo e ipoespansibile il polmone.
Il comune denominatore di queste patologie è l’eziologia sconosciuta; in questi casi, dunque, sono
importanti un’anamnesi accurata e uno studio coscienzioso del paziente.
[Il prof. spiega che non dobbiamo conoscere tutte queste malattie, ma almeno la loro classificazione]
La classificazione più recente delle polmoniti interstiziali idiopatiche è quella di Katzenstein
(morfologica/istologica)
UIP (Usual Interstitial Pneumonia)
DIP (Desquamative Interstitial Pneumonia)
RBILD (Respiratory Bronchiolitis-Associated Interstitial Lung Disease
AIP (Acute Interstitial Pneumonia)
NSIP (Nonspecific Interstitial Pneumonia)
Differenze tra quadro istologico e terminologia clinica
UIP
DIP
RBILD
AIP
NSIP
LIP (Lymphoid Interstitial Pneumonia)
IPF (Interstitial Pulmonary Fibrosis)
DIP
COP (Cryptogenic Organizing Pneumonia)
DAD (Diffuse Alveolar Damage)
NSIP
LIP
UIP/IPF
E’ la più frequente.
Le cause sono sconosciute: forse sono coinvolti fattori genetici e familiarità. La presenza, in alcuni
casi, di Fattore Reumatoide, ANA e Ig contro l’epitelio alveolare ha suggerito un’eziologia
autoimmune.
Per la patogenesi, si pensa che episodi ripetuti di danni focali all’epitelio polmonare portino a
flogosi e fibrosi attraverso la produzione di citochine che stimolano la proliferazione fibroblastica e
la formazione di foci. I focolai fibroblastici sono “attaccati alla parete” in modo caratteristico, non
protrudono nelle cavità. Le cellule epiteliali danneggiate vanno in necrosi e le zone circostanti
l’area colpita sono normali, ma con il tempo sviluppano esse stesse delle alterazioni e sono reclutate
alla fibrosi. Purtroppo ha una prognosi infausta: nel giro di 2-3 anni, infatti, il polmone è
interamente coinvolto, raggiunge uno stadio terminale e non risponde molto alle terapie (cortisonici,
citostatici, etc.).
Il quadro istologico è particolare con fibrosi (zone più biancastre) basale e interessamento
costofrenico. Le zone sottoposte a fibrosi determinano uno stiramento dei bronchi per retrazione
cicatriziale (bronchiectasie da trazione). Le cisti si formano quando il collagene, con la sua
retrazione, dilata varie cavità del parenchima. Il collagene assume una colorazione rosata con EE,
bluastra con la tricromica di Masson.
Le caratteristiche istologiche sono:
-maggiori: interessamento sottopleurico, fibrosi, microcisti, foci fibroblastici (anche in zone
di epitelio ancora normale), interessamento focale disomogeneo, flogosi cronica
-minori: infiltrato linfocitico e macrofagico, iperplasia follicolare, proliferazione del mm.
liscio, endoarterite
Nel tentativo di spiegare quali citochine fossero coinvolte nel processo sono state effettuate delle
dimostrazioni immunoistochimiche che hanno rilevato la presenza di TGF- nell’epitelio
sottoalveolare iperplastico. Ciò avvalora l’ipotesi che si verifichi prima il danno dell’epitelio e poi
la ricostituzione da parte di pneumociti di tipo II che producono TGF-, mediatore della fibrosi.
Dal punto di vista radiologico, presenta delle opacità reticolari sottopleuriche con piccole cisti a
nido d’ape, soprattutto nelle fasi più avanzate. Alla TC ispessimento della trama periferica e piccole
cavità con honeycombing sottopleurico.
Macroscopicamente, il polmone ha un aspetto bozzolato per via dell’honeycombing e ricorda il
fegato cirrotico. Le zone depresse sono le cicatrici. Anche al taglio ha un aspetto particolare, con
cisterelle, ed è duro (si fa fatica a far passare il coltello). Nelle polmoniti interstiziali idiopatiche, i
quadri evolutivi sono simili e aspecifici.
DIP
Correlata fortemente al fumo di sigarette. Si presenta con dispnea e tosse.
Microscopicamente sono visibili molti macrofagi negli spazi aerei, ma c’è scarsa tendenza alla
fibrosi. Questo è un elemento positivo: se infatti si riesce a eliminare con cortisonici i macrofagi
nelle cavità alveolari, il polmone ritorna funzionale perché non c’è stata fibrosi. Non ci sono
neutrofili, come nella polmonite da stafilococchi o pneumococchi. I setti non sono fibrosi
Il quadro radiologico mostra l’interessamento di zone variabili del polmone.
Alcuni soggetti, con cessazione del fumo e cicli di terapia cortisonica, guariscono perfettamente
AIP/DAD
E’ stata scoperta intorno agli anni ’30-’40 da Alman e Ritch. Si presenta con febbre, mialgia e
artralgia (suggestive di forme virali).
Dal punto di vista morfologico e istologico, non è altro che l’equivalente dell’ARDS (sindrome da
stress respiratorio dell’adulto, caratterizzata da membrane ialine, che insorge in qualche giorno per
cause scatenanti). La AIP insorge più lentamente (in qualche mese: il polmone, perciò, è meno
gonfio ed edematoso), ma istologicamente è visibile la ialinosi e con il tempo si giunge comunque
all’insufficienza respiratoria per fibrosi polmonare.
COP/RBILD
Equivale alla BOOP (Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia). Frequente l’interessamento
dei lobi inferiori.
Nei dotti alveolari e nei bronchioli respiratori si trovano delle banderelle o lobuli di tessuto di
organizzazione (costituito da foci fibroblastici e fibre collagene in tralci). Non sono collocati
nell’interstizio, ma proprio all’interno delle cavità. Le fibre collagene sono colorabili con l’Alcian
Blu, perché ricche di mucopolisaccaridi.
NSIP
Forme non collocabili, prive di lesioni specifiche. La diagnosi si fa per esclusione; con la terapia
cortisonica spesso si assiste a una remissione.
LIP
Si formano dei follicoli linfoidi nell’interstizio e alla biopsia si notano tanti linfociti e plasmacellule
nell’interstizio e tra i setti alveolari. I linfociti possono trovarsi nell’interstizio anche nelle forme
legate alla presenza di allergeni nei polmoni e nelle malattie del collagene; in generale, però,
l’eziologia non è precisata.
Condizioni che predispongono alla LIP:
-infezioni da Pneumocystis jiroveci, EBV, HIV
-farmaci
-malattie autoimmuni (Sjogren, LES, artrite reumatoide, polimiosite, dermatomiosite)
E’ importante differenziare la LIP dalle forme linfoproliferative del polmone (soprattutto MALTlinfomi di basso grado; linfomi a piccole cellule): nella diagnosi differenziale ci si avvarrà non
soltanto di un buon occhio clinico, ma anche dell’ausilio di tecniche di biologia molecolare
2) Malattie croniche del collagene
Coinvolgono spesso il polmone l’artrite reumatoide, la sclerosi sistemica progressiva, il LES, la
Sjogren. In questi casi, conoscendo direttamente la causa dell’interstiziopatia, la biopsia è inutile e
si procede direttamente con la terapia. Al giorno d’oggi, inoltre, la biopsia è stata soppiantata dalla
radiologia e dalla clinica; perciò viene comunque effettuata di rado.
Artrite reumatoide
Sono presenti linfociti, interessamento dell’interstizio e fibrosi. Ci sono noduli reumatoidi
sottocutanei e altri nel polmone con zone di necrosi circondate da istiociti disposti a palizzata. La
necrosi, acellulata, si colora di rosa con EE
5) Malattie granulomatose
Sarcoidosi
Malattia a eziologia ignota, con sbilanciamento linfocitario CD4/CD8. A differenza della TBC, i
noduli non presentano necrosi caseosa.
Sedi colpite: cute, uvea, linfonodi ilari e mediastinici, milza, fegato, midollo osseo, polmoni
Il coinvolgimento dei linfonodi presuppone una via di diffusione linfatica. Non c’è sempre
interessamento contemporaneo di linfonodi e parenchima polmonare, ma esistono diversi quadri
clinici. Può essere associata a rash cutaneo e a panniculite. Fortunatamente, spesso guarisce
completamente nel giro di qualche anno; ma a volte può condurre alla fibrosi (soprattutto nelle zone
apicali) e, negli stati finali, all’exitus.
Il granuloma della sarcoidosi è composto da cellule giganti Sono presenti anche corpi asteroidi e
corpi di Schaumann (coccoidi), di grande utilità per la diagnosi; nonché corpi lamellari e calcifici.
Istiocitosi a cellule di Langerhans
Malattia che può interessare primitivamente solo il polmone; in questo caso, è estremamente
benigna e colpisce i fumatori. Il processo patologico è sostenuto dalla proliferazione di cellule di
Langerhans nella cute, nelle zone T linfonodali, nella midollare del timo, nel midollo osseo. Le
cellule di Langerhans fanno parte del sistema monocito-macrofagico e sono coinvolte nella
presentazione dell’antigene.
Nel polmone, si forma un granuloma eosinofilo. Di solito c’è guarigione, sebbene si possano
formare nel parenchima delle piccole zone di fibrosi che, con il tempo, portano a insufficienza
respiratoria.
Altre forme:
-granuloma eosinofilo dell’osso: soprattutto nel cranio. E’ tipico del bambino e, una volta rimosso,
guarisce. Proliferazione di cellule di Langerhans assieme a macrofagi, eosinofili, neutrofili,
linfociti.
-diffusa (Letterer-Siwe): colpisce osso, midollo osseo, timo, linfonodi, cute, fegato, milza, polmone,
orecchio medio. E’ maligna e va avanti per mesi
-multifocale (Hand-Schuller-Christian): colpisce osso, cute, polmone. E’maligna e tipica dei
giovani.
Al microscopio elettronico si evidenziano granuli di Birbeck nelle cellule di Langerhans. All’esame
istologico, nel polmone si notano zone cicatriziali stellate di 0.5-1cm. Con l’immunoistochimica, le
cellule di Langerhans si distinguono per la presenza degli antigeni S100 e CD1A.
6) Pneumoconiosi
Un tempo si definivano “pneumoconiosi” le malattie del polmone determinate da inalazione di sole
polveri inorganiche attraverso un’attivazione dell’immunità sia cellulomediata che umorale; oggi, il
termine è esteso anche alle malattie da polveri organiche ma, tutto sommato, ci si attiene ancora al
significato originario.
Le particelle di polvere che arrivano nelle vie respiratorie possono fermarsi a vari livelli: nelle
coane, nelle prime vie aeree o anche oltre, scontrandosi fra loro e cambiando continuamente
direzione a livello delle biforcazione. Possono depositarsi per sedimentazione o per diffusione.
% deposizione particelle
C: epitelio ciliato
A:alveolo
T: totale
La gran parte delle particelle (circa il 50-60%)
al di sotto dei 2 micron si ferma negli alveoli.
A differenza delle più grandi (>5 micron), si
fermano poco nell’epitelio ciliato perché
riescono a sfuggire. A seconda delle
grandezza delle polveri c’è quindi una diversa
deposizione delle vie respiratorie.
dimensione particelle
A fini dell’insorgenza della malattia, dunque, hanno rilevanza i seguenti fattori:
-dimensione e forma delle particelle: pur essendo di silice, la sabbia non dà pneumoconiosi perché
le particelle sono così grandi da essere dilavate.
-concentrazione nell’aria
-durata dell’esposizione: nessuno si è mai ammalato di silicosi perché ha lavorato 2 mesi in miniera,
ma servono esposizioni di 10-20 anni
-capacità fibrogenica delle polveri: il carbone derivato dalla combustione del legno non è
fibrogenico; al massimo può annerire il polmone. Invece il carbon fossile è dannoso perché
contaminato da quantità variabili di silice.
In seguito a inalazione delle polveri, c’è un’attivazione dei macrofagi, fagocitosi, liberazione di
interleuchine varie e TNF che attivano i fibroblasti, portando a fibrosi.
Al microscopio ottico, le polveri non si vedono perché sono molto piccole; tuttavia, con la luce
polarizzata è possibile vedere particelle di talco (contenente silicati) che appaiono brillanti
all’interno di un granuloma.
Silicosi
La silice è biossido di silicio. Esiste una silice “amorfa” e una “cristallina”: solo quest’ultima è
patogena e comprende quarzo, tridimite e cristobalite. I silicati sono caolino (silicato di alluminio) e
talco.
Le lesioni iniziali della silicosi sono i noduli silicosici (raccolta di pochi mm di macrofagi e cellule
linfoidi in relazione a particelle di silice). Non sono dei veri e propri granulomi perché sono
ipocellulati e costituiti soprattutto da collagene: costituiscono l’evoluzione fibrosa di uno o più
granulomi confluenti. Di solito, non sono visibili al microscopio ottico ma, quando lo sono,
appaiono nerastri per la contemporanea deposizione di pigmento antracosico.
La localizzazione è interstiziale (bronchioli respiratori e terminali) e alveolare. L’evento finale che
porta all’exitus del paziente è una fibrosi polmonare massiva nel giro di pochi mesi: all’autopsia, i
polmoni sono fibrotici e neri.
Nel contesto della silicosi è frequente la sindrome di Caplan, in cui è presente un interessamento dei
linfonodi ilari in pazienti affetti, in associazione con TBC e artrite reumatoide.
Antracosi
Deposizione di polveri carboniose nell’interstizio polmonare, intorno ai bronchi, nei bronchioli
respiratori e lungo i linfatici sottopleurici.
All’esame macroscopico, il polmone appare avvolto da un reticolato nero; al taglio, si rilevano zone
più scure soprattutto peribronchiali. Al microscopio, si evidenziano pigmenti neri, simili a quelli dei
tatuaggi. La polvere di carbone non è fibrogenica; ma si trova fibrosi nei lavoratori del carbon
fossile.
Asbestosi
Dovuta all’inalazione di fibre di amianto (asbesto). L’asbesto è denominato “serpentino” o
“anfibolo” a seconda della forma delle fibre (rispettivamente, ondulate o dritte). L’anfibolo è
maggiormente coinvolto in una complicanza dell’asbestosi, che è il mesotelioma pleurico. Il
crisotile è un minerale dell’asbesto che si rinviene nelle cave da cui l’asbesto si estrae.
Al microscopio elettronico, nei campioni bioptici possono essere evidenti i cosiddetti “corpi”
dell’asbesto: si tratta di fibre di asbesto rivestite da materiale proteico dopo l’inalazione e la
ritenzione nel parenchima. La diagnosi di asbestosi si effettua soprattutto grazie al ritrovamento dei
corpi dell’asbesto nel tessuto.
La fibrosi è soprattutto basale, perché le fibre inalate percorrono una traiettoria preferenziale lungo i
bronchi lobari inferiori.
Malattie correlate: mesotelioma pleurico, atelectasia rotonda, fibrosi pleurica diffusa, placche
pleuriche parietali, versamenti pleurici benigni, K polmone (nei fumatori)
Alveolite allergica intrinseca
Processo patologico cronico dovuto all’inalazione di polveri organiche (fungine, vegetali, animali,
etc), sostenuto da reazioni di tipo infiammatorio che coinvolgono l’immunità sia cellulomediata, sia
umorale. Si trovano granulomi nel polmone che possono andare incontro a fibrosi. L’anamnesi, in
questo caso, è molto importante; altrettanto importanti sono le prove immunologiche
4) Da farmaci
Indotte soprattutto da bleomicina e amiodarone
Bibliografia immagini:
2004 Elsevier Inc., Rosai&Ackermann: Surgical Pathology (9e)
2005 Elsevier Inc., Leslie&Wick: Practical Pulmonary Pathology
2006 Elsevier Ltd., Corrin, Nicholson: Pathology of the Lungs (2e)
ILARIA