farmaci antibiotici - L`isola dei giovani Medici

FARMACI ANTIBIOTICI
Chemioterapia antibatterica
La moderna chemioterapia nasce intorno ai primi del ‘900 con Paul Ehrlich il quale definì la
selettività d’azione di certi agenti chemioterapici chimicamente mirati contro siti molecolari
d’azione presenti sugli organismi patogeni. Tale approccio sarebbe stato ottimale se tali siti
d’azione non fossero stati presenti anche nell’organismo ospite. Fu così che si pervenne allo
sviluppo dei composti arsenicali da cui poi si pervenne ai sulfamidici.
Antibiotico: sostanza naturale prodotta da microrganismi per bloccare la crescita di altri microbi;
Agente antimicrobico: con questo termine facciamo riferimento sia agli antibiotici naturali, sia ai
farmaci sintetizzati chimicamente in laboratorio.
Al giorno d’oggi la maggior parte dei farmaci sono “semisintetici”, cioè sono costituiti da una
frazione naturale (ottenuta per fermentazione microbica) e una frazione sintetica.
Gli agenti antimicrobici possono essere:
 Battericidi
 Batteriostatici
I farmaci battericidi uccidono i germi patogeni provocandone la lisi, mentre i farmaci
batteriostatici agiscono bloccando la crescita cellulare dei microbi.
CRITERI DI SCELTA TRA
FARMACI BATTERICIDI
E BATTERIOSTATICI
 Stato immunologico dell’individuo;
 Concentrazione del farmaco;
 Tipo di microrganismo implicato.
Lo stato immunologico è molto importante perché, se le difese dell’ospite sono adeguate, sarà
sufficiente somministrare un farmaco batteriostatico. Ma, nel caso in cui le difese sono depresse o
non operative (soggetti neutropenici) è preferibile somministrare un battericida.
CRITERI DI SCELTA TERAPEUTICA DEGLI AGENTI ANTIMICROBICI
Identificazione dell’agente patogeno
Sensibilità del microbo al farmaco
Farmaco battericida o batteriostatico
Precedenti allergici del soggetto
Età
Parametri farmacocinetici
Funzione renale
Funzione epatica
Gravidanza
Fattori genetici
Sito anatomico d’infezione
Difese dell’ospite.
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI
5 Gruppi suddivisi in base al meccanismo d’azione dell’agente chemioterapico
Meccanismo d’azione
Inibizione della sintesi o
danneggiamento della
parete cellulare batterica
Farmaci
β-lattamici
(Penicilline, Cefalosporine,
Monobactami e Carbapenemi)
Vancomicina
Bacitracina
Teicoplanina
Inibizione della sintesi o
danneggiamento della membrana
citoplasmatica.
Polimixine
Antifungini polienici
Alterazione della sintesi o del
metabolismo degli acidi nucleici
Chinolonici
Nitrofurani
Rifampicina
Inibizione o alterazione della
sintesi proteica
Aminoglicosidi
Tetracicline
Cloramfenicolo
Macrolidi (Eritromicina,
Clindamicina, Spectinomicina…)
Alterazione Metabolismo energetico
(metabolismo degli acidi folati)
Sulfamidici
Trimetoprim
1. Identificazione dell’agente patogeno: Spesso la terapia antibiotica viene eseguita su
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
base empirica ma è sempre più opportuno identificare l’agente microbico nel sito
d’infezione per ottenere una probabilità più alta di successo della terapia
METODI: Colorazione di Gram su liquidi biologici, Tecniche di agglutinazione, di
immunofluorescenza e di ummunoelettroforesi.
Sensibilità del microbo al farmaco: I risultati dei test eseguiti per valutare la
sensibilità al farmaco solitamente sono disponibili dopo 24-48ore dall’allestimento della
coltura.
METODI: Diffusione su disco (Non adatto per microbi a lenta crescita, consiste nel
disporre un dischetto impregnato di farmaco su una coltura di batteri. Si pone ad incubare a
37° per 24h. Il farmaco diffonderà dal disco all’agar e si formerà quindi un alone di
inibizione che è tanto più grande quanto maggiore è la sensibilità dei batteri al farmaco in
esame.)
In generale, un microrganismo è ritenuto sensibile ad un farmaco quando la CMI
(concentrazione minima inibente) è pari ad un quarto della concentrazione plasmatici
massima ottenibile.
CMI: Concentrazione minima inibente alla quale non si osserva crescita batterica visibile;
CMB: Concentrazione minima battericida
I Test di sensibilità devono comunque essere interpretati dal momento che, il gran numero
di agenti chemioterapici a disposizione ha reso molto difficile eseguire il saggio di routine
di tutti i farmaci.
Farmaco con effetto battericida o batteriostatico? Si è già detto che lo stato
immunologico influenza tale scelta. Tuttavia, non solo è importante che in alcuni casi
vengano adoperati farmaci battericidi (trattamento dell’endocardite batterica o della
meningite) ma è anche necessario che tali farmaci raggiungano concentrazioni 4-16 volte
superiori alla CMI.
Paziente: Precedenti allergici: Eseguire una corretta indagine anamnestica riguardo ad
eventuali reazioni allergiche precedenti che potrebbero manifestarsi anche nei confronti di
altri membri della stessa classe farmacologica. Le reazioni anafilattiche alle penicilline ad
esempio ne precludono l’utilizzo (ma è possibile provare con altre pennicillamine).Rare le
risposte allergiche agli aminoglicosidi.
Età: Con l’età si modifica la funzionalità renale (molti farmaci vengono eliminati per
escrezione renale.). Altri farmaci NON vanno somministrati in età infantile (Tetracicline
che si legano a tessuti ossei e dentari; Sulfamidici che spiazzano la bilirubina dall’albumina
dando Ittero).
Parametri farmacocinetici: La somministrazione degli antibiotici generalmente
avviene per via ORALE, IM e IV. Normalmente danno luogo a concentrazioni sieriche di
picco entro 1-2 ore dopo via orale.
Funzione renale: Molti antibiotici sono eliminati per filtrazione o secrezione renale. Il
regime di dosaggio quindi va modificato in base a fattori che influenzano la funzionalità
renale (età, peso, creatininemia).
Funzione epatica: Dosaggio ridotto nel caso di pazienti epatopatici. La tossicità del
Cloramfenicolo nei neonati è dovuta alla mancata glicuronoconiugazione che avviene di
norma nel fegato.
Gravidanza: Molti farmaci antibiotici attraversano la placenta e possono quindi avere
effetti teratogeni o tossici sul feto.
(Rifampicina e Trimetoprim sono teratogeni; Le Tetracicline alterano la dentizione fetale e
lo sviluppo osseo; Streptomicina è responsabile di ototossicità; Sulfamidici danno ittero.)
10. Fattori genetici: Alterazioni genetiche di determinati enzimi posso far variare il
potenziale tossicologico di certi farmaci.(I soggetti “acetilatori lenti” non riescono ad
inattivare sufficientemente l’isoniazide con conseguente neuropatia periferica.)
11. Sito anatomico d’infezione: Esso condiziona la scelta del farmaco, il dosaggio e la via
di somministrazione. Ricordiamo che, nel caso di soggetti immunodepressi, sono
necessarie
concentrazioni
di
picco
8-16
volte
superiori
alla
CMI.
SITI DI MAGGIOR DISTRIBUZIONE: Quasi tutti i tessuti ad eccezione di Occhio,
Cervello, Prostata e Liquor.
ASCESSI: Terapia antibiotica raramente efficace per il basso PH, la presenza di pus e di
frammenti necrotici. Generalmente gli antibiotici sono attivi su microbi in corso di crescita
rapida. Negli ascessi i microbi crescono lentamente per il mancato apporto di ossigeno,
l’ambiente acido. Inoltre il farmaco può essere inattivato da enzimi rilasciati dagli stessi
microbi e la circolazione compromessa riduce l’apporto di leucociti ed anticorpi.
CORPI ESTRANEI: (Cateteri uretrali, valvole cardiache e protesi ossee) I germi, a lenta
crescita, si depositano sulla superficie del corpo estraneo rivestendosi di un materiale
glucidico protettivo nei confronti del farmaco. Nel caso di Endocardite quindi è opportuno
utilizzare Battericidi ad alte dosi e per tempi prolungati per permettere al farmaco di
penetrare
nella
matrice
fibrinica
ove
sono
“intrappolati”
i
germi.
LIQUOR: Nel caso di Meningite, non tutti i farmaci sono in grado di attraversare le
barriere ematoencefalica ed ematoliquorale; (Le attraversano: Cloramfenicolo, rifampicina,
metronidazolo, chinolonici, penicilline, cefalosporine, imipenem e aztreonam.)
12. Difese dell’ospite: Utilizzare agenti battericidi nei soggetti neutropenici.
I - INIBITORI DELLA PARETE CELLULARE BATTERICA
- β-lattamici (Penicilline, Cefalosporine, Monobactami e Carbapenemi)
---------------- Vancomicina
- Bacitracina
- Teicoplanina
Β-lattamici
Agiscono tutti inibendo la sintesi della parete cellulare batterica.
La scoperta e lo sviluppo degli antibiotici β-lattamici ha certamente rivoluzionato il trattamento
delle malattie infettive. La penicillina è stata scoperta nel 1929 e il suo impiego nella pratica
clinica è cominciato intorno agli anni ’40 grazie alla produzione su larga scala.
Nel corso degli anni tuttavia, si sono sviluppati numerosi ceppi microbici “resistenti” ai β-lattamici
e tale resistenza è principalmente dovuta alla produzione da parte dei microrganismi stessi di
particolari enzimi idrolitici chiamati β-lattamasi o Penicillinasi.
Al giorno d’oggi sono disponibili degli “Inibitori di β-lattamasi che vengono cosomministrati.
(Clavulanato, Sulbactam e Tazobactam).
STRUTTURA: Tutti i β-lattamici sono caratterizzati dalla presenza dell’anello β-lattamico
(lattame). Si tratta di un’amide ciclica con il gruppo amminico sul secondo atomo di carbonio
dalla fine dell’acido (gruppo carbonile C=O).
In pratica si tratta dunque di un piccolo anello instabile con 4componenti. Tale anello può andare
incontro a idrolisi acida o basica, tanto che alcuni sono inefficaci per via orale perché vengono
disattivati dall’acidità gastrica.
Le Variazioni strutturali sono possibili sostituendo i gruppi radicalici R (in R4 e R5 si trova
solitamente un secondo anello)
Penicilline: Anello β-lattamico + Anello tiazolidinico (Acido 6-amino-penicillanico)
Cefalosporine: Anello β-lattamico + Anello diidrotiazinico
Monobactami: Un solo anello
Carbapenemi: Anello insaturo con atomo di zolfo all’esterno dell’anello
Oxicefemi: Lo zolfo delle cefalosporine è sostituito da Ossigeno
Carbacefemi: Lo zolfo delle cefalosporine è sostituito da carbonio.
CARATTERISTICHE: Generalmente battericidi ma possono comportarsi da batteriostatici in
certe condizioni.
OBIETTIVI: Sia Gram+ che GramMECCANISMO D’AZIONE: Interferiscono con la sintesi della parete cellulare portando a morte
le cellule perché la membrana citoplasmatica nn rimane intatta in quanto la pressione osmotica nel
citoplasma è elevata..
La sintesi della parete cellulare avviene attraverso delle tappe che inizialmente si verificano nel
citoplasma per poi terminare al di fuori della membrana citoplasmatica.
GRAM+  La parete si presenta come una rigida matrice peptidoglicanica costituita da diversi
strati di peptidoglicani (15-30) ma è priva della membrana lipopolisaccaridica.
GRAM-  Pochi strati peptidoglicanici rivestiti dal Lipopolisaccaride che è un doppio strato
fosfolipidico.
Le catene peptidoglicaniche sono costituite da una serie di unità ripetute chiamate GLICANI.
Ciascuna di queste unità è un disaccaride formato da Acido N-acetilmuramico + NacetilGlucosamina. Tali unità disaccaridiche quindi si ripetono e sono unite da legami 1-4 β.
Le catene inoltre sono rese ancora più stabili grazie alla presenza di legami crociati che si
stabiliscono tra i PENTAPEPTIDI (a loro volta legati all’acido N-acetilmuramico.)
Gli antibiotici β-lattamici interferiscono proprio con la formazione di questi legami crociati che
avviene al di fuori della membrana citoplasmatica grazie ad enzimi transpeptidasici chiamati
anche PBP (Proteine leganti la Penicillina).
Tali enzimi in pratica idrolizzano il legame peptidico presente tra D-alanil e D-alanina, così che il
gruppo –NH del residuo lisinico del pentapeptide si interpone tra le D-alanine di un altro
pentapeptide adiacente.
I β-lattamici, avendo delle analogie strutturali con il dipeptide D-alanil-D-alanina, si legano al sito
attivo delle transpeptidasi che quindi idrolizzano l’anello β-lattamico.
Nota: Vancomicina: Agisce sul carrier fosfolipidico
Fosfomicina: Inibisce la sintesi dell’acido N-acetilMuramico
RESISTENZA AI β-LATTAMICI: Produzione di β-lattamasi (Penicillinasi) o produzione di
PBP alterate che non sono quindi più in grado di legarsi al farmaco.
Stafilococchi: 90% resistenti a Penicillina G, ampicillina.
Stafilococcus Aureus: Sono anche Meticillina-resistenti proprio per la presenza di PBP modificate.
PENICILLINE:
Tipici Battericidi. Differiscono fra loro per l’assorbimento orale, il legame alle proteine sieriche, il
metabolismo e l’escrezione renale. Normalmente vengono eliminate come farmaci immodificati
tramite escrezione renale tubulare.
Sono ben distribuite a tutte le principali regioni corporee ad eccezione di Occhio, Cervello e
Prostata. Nel liquor raggiungono una concentrazione pari al 5% di quella plasmatica solo in caso
di infiammazione meningea.
EFFETTI COLLATERALI:
- Reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche IgE-mediate (Anafilassi e orticarie)
- Neutropenia per soppressione del fattore stimolante i granulociti
- Disfunzioni piastriniche
- Tossicità renale: Nefriti interstiziali
- Ipokaliemia e ritenzione sodica
- Disturbi gastrointestinali (enterocoliti, diarrea…)
- Alterata funzionalità epatica: aumento dei livelli di SGOT e fosfatasi alcaline.

Penicilline:
Penicillina G (Benzilpenicillina)
Penicillina V(fenossimetilpenicillina)
Penicillina procaina
Penicillina benzatina.
 Penicilline β-lattamasi-resistenti (Meticillina, Oxacillina, Cloxacillina, Dicloxacillina,
Nafcillina).

Penicilline ad ampio spettro:
Aminopenicilline (Ampicillina e Amoxicillina e Bacampicillina)
Carbossipenicilline (carbenicillina, ticarcillina)
Ureidopenicilline (Mezlocillina, Azlocillina e Piperacillina).
Penicilline:
Target: Quasi tutti i Gram+ e solo 2tipi di Gram- (gonococchi e meningococchi)
-
-
Penicillina G: Somministrata per via IM perché è instabile in ambiente acido gastrico.
Inoculata ogni 4-5 ore perché è rapidamente eliminata per via renale (ultrafiltrata e
secreta).
Penicillina V: Può essere somministrata per via orale perché è stabile in ambiente acido.
-
-
Penicillina procaina: Miscela equimolare di penicillina G e procaina; viene eliminata
molto lentamente e quindi ritarda il picco plasmatico di 1-3 ore. Sono sufficienti quindi 2
somministrazioni al dì.
Penicillina benzatina: Associazione di 1mole di penicillina e 2moli di ammonio base;
Viene assorbita molto lentamente. Somministrata ogni 8-9gg. per 15-30gg. nelle infezioni
da T.Pallidum e anche nella profilassi della malattia reumatica.
Penicilline β-lattamasi-resistenti:
Target: Gram+ (Stafilococchi e poco su Streptococchi)
Stafilococcus Aureus è resistente anche alla Meticillina.
Penicilline ad ampio spettro:
Si tratta di penicilline semi-sintetiche ottenute modificando il nucleo dell’acido 6aminopenicillinoico. Vengono somministrate per via ORALE perché sono resistenti alle
penicillinasi prodotte dalla flora batterica intestinale e vanno incontro al circolo entero-epatico
(tanto che vengono utilizzate anche per le infezioni delle vie biliari).
Se somministrate assieme agli Inibitori delle β-lattamasi sono più efficaci.

Amoxicillina ed Ampicillina:
Target: Gram- e solo alcuni Gram+ ma solo infezioni lievi.
Streptococcus viridans
Streptococcus piogenes
E.Coli
H.influenzae
Bordetella pertussis
Nonostante vengano cosomministrati assieme agli inibitori (Clavulanato e Sulbactam) non
agiscono su Proteus e Klebsiella pneumonite.

Carbenicillina e Ticarcillina:
Target: Proteus, Enterobacteriacee, Pseudomonas aeruginosa, Streptococchi, Enterococchi

Mezlocillina, Azlocillina e Piperacillina:
Target: Ampio spettro (soprattutto se associate a inibitori di β-lattamasi), Gram- e alcuni
Gram+ e microrganismi difficili (Proteus, Klebsielle, Serratia, Pseudomonas Aeruginosa,
Streptococchi, Enterococchi).
Si tratta cioè di infezioni nosocomiali…
INIBITORI DELLE β-LATTAMASI:

Acido Clavulinico (Clavulanato): Clavulanato + Amoxicillina (Augmentin)
Clavulanato + Ticarcillina
Agisce sulle β-lattamasi di GRAM+ e GRAMSpesso associato alla amoxicillina perché possiede la stessa farmacocinetica.
NON agisce su Proteus, Serratia, Pseudomonas, Enterobacteriacee…
Somministrato per OS o per Endovena, viene eliminato per via renale come le penicilline.
Le preparazioni farmaceutiche sono formate da 1parte di clavulanato e 7parti di amoxicillina
DOSE: 1-2 gr. al dì


Sulbactam: Sulbactam + Ampicillina
Tazobactam: Tazobactam + Piperacillina (Tazocin)
CONCLUSIONI: Con il tempo si sono sviluppati ceppi resistenti alle penicilline e numerose
reazioni allergiche anche per il loro largo uso.
Reazione allergica: Shock con edema della glottide subito dopo la somministrazione. Va trattato
con Cortisonici e Adrenalina.
Per vedere se il soggetto è allergico si procede alla blastizzazione dei linfociti oppure si
somministrano altre penicillamine. Se il soggetto è allergico la Penicillina va sostituita da
MACROLIDI.
Soggetti che non sono mai stati allergici possono avere delle reazioni in seguito alla assunzione di
latte di una mucca o di una pecora che è stata curata con penicillamine.
CEFALOSPORINE:
Antibiotici β-lattamici ottenuti dal fungo “Cephalosporium Acremonium”. La loro struttura di
base comprende un nucleo noto come Acido 7-aminocefalosporanico che, se modificato, dà luogo
ai derivati delle cefalosporine (cefalosporine semi-sintetiche).
Ricordiamo gli Oxicefemi e i Carbacefemi (vd.sopra).
Il Meccanismo d’azione è UGUALE a quello delle penicilline tanto che si possono verificare
reazioni allergiche crociate.
Anche le Cefalosporine sono attaccate dalle β-lattamasi e in particolare dalle cefalosporinasi
prodotte dai GRAM-. Questo spiega perché sono comunque in grado di agire sui batteri GRAM+
penicillinasi produttori.
La somministrazione di cefalosporine può inoltre indurre resistenza alle penicilline.
SPETTRO d’AZIONE:
per via orale  Spettro d’azione uguale a quello dell’amoxicillina per i GRAM+, un po’ più cupo
per i GRAMper via parenterale  Spettro d’azione più ampio rispetto a quello dell’amoxicillina
DOSE: 1-2 gr. al dì
EFFETTI COLLATERALI:
- Reazioni allergiche cutanee e Anafilassi (meno frequenti rispetto alle penicilline)
Nota: meno del 5% di individui allergici alle penicilline mostrano allergia analoga alle cefalosporine ma è
sempre meglio evitare di somministrare cefalosporine a soggetti che manifestano gravi e immediate
reazioni alle penicilline.
- Febbre
- Diarrea (rara)
- Test di Coombs positivi ma raramente si ha Anemia emolitica, neutropenia e granulocitopenia.
- Disfunzioni piastriniche
- Rara Tossicità renale




1° Generazione: Cefalotina,
Cefazolina
2° Generazione: Cefoxitina
Cefuroxima
3° Generazione: Ceftriaxone (Rocefin)
Cefotaxima
Ceftizoxima
4° Generazione: Cepirome
MONOBACTAMI:
-- AZTREONAM –
Antibiotico β-lattamico monociclico.
Agisce soprattutto su GRAM- . E’ utilizzato nelle gravi infezioni urinarie.
NON viene inattivato dalle β-lattamasi.
EFFETTI COLLATERALI:
Non mostra particolari controindicazioni; non si verificano reazioni allergiche crociate (cioè non
reagisce contro gli anticorpi prodotti nei confronti delle penicilline). Dunque può essere
somministrato a pazienti ipersensibili alle penicilline e/o alle cefalosporine.
CARBAPENEMI:
A) Imipenem
B) Meropenem
Si tratta di β-lattamici atipici.
A) L’imipenem è battericida, viene somministrato per via parenterale ed ha uno spettro
d’azione più ampio di quello delle cefalosporine di 3°generazione. E’ metabolizzato a
livello dei tubuli renali da una diidropeptidasi. Per evitare tale processo, viene
somministrato assieme alla cilastina.
B) Non è inattivato dalla diidropeptidasi e quindi può essere somministrato singolarmente.
ALTRI FARMACI NON β-LATTAMICI CHE INIBISCONO LA SINTESI
DELLA PARETE CELLULARE BATTERICA.
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
Per via parenterale
FOSFOMICINA  per via orale
BACITRACINA  uso topico
-
La VANCOMICINA, è un battericida inibitore della sintesi della parete cellulare e, pur
non essendo un β-lattamico ha acquistato notevole importanza perché viene utilizzato per:
Ceppi stafilococcici meticillino-resistenti
Colite pseudomembranosa da Clostridium Difficile
Infezioni che non sono dominate dai vari β-lattamici. (Stafilococchi e Streptococchi)
La TEICOPLANINA si usa per le gravi infezioni da GRAM+ che non sono dominate da
tutti i vari β-lattamici. Utile per l’endocardite lenta in particolare.
La FOSFOMICINA inibisce la sintesi dell’acido N-acetilmuramico. Il suo spettro d’azione
è uguale a quello dell’ampicillina. Utile nelle infezioni urinarie.
La BACITRACINA è somministrata per uso topico data la sua notevole tossicità renale.
EFFETTI COLLATERALI:
-
Reazioni di ipersensibilità (eruzioni cutanee)
Sindrome dell’uomo rosso (Ipotensione ed eritemi a collo e testa)
Ototossicità
Nefrotossicità se la Bacitracina è somministrata per via sistemica.
II – INIBITORI DELLA MEMBRANA CITOPLASMATICA
-
Polimixine
Polimixine
Antimicotici polienici
Battericidi. Agiscono inibendo o danneggiando la membrana citoplasmatica delle cellule
batteriche.
STRUTTURA:
Decapeptidi ciclici
MECCANISMO D’AZIONE: Agiscono come detergenti cationici dotati di gruppi idrofili e liofili
grazie ai quali interagiscono con i fosfolipidi di membrana che viene distrutta.
Inizialmente il danno è a carico della parete cellulare batterica nella quale vengono aperti dei
varchi da cui vengono persi enzimi periplasmici.
UTILIZZO e TARGET: Anche se non sono bene assorbite, vengono somministrate per via topica,
orale e IV. Si distribuiscono poco ai vari tessuti e sono eliminate per filtrazione renale.
- Utili per le infezioni cutanee da Pseudomonas a carico delle mucose di occhi e orecchie
- Per prevenire la colonizzazione intestinale nei soggetti neutropenici.
GRAM+ e germi anaerobi sono resistenti.
Nota: possono agire in maniera sinergica con Trimetoprim e Rifampicina.
EFFETTI COLLATERALI:
-
Nausea e vomito
Nefrotossicità e neurotossicità
III – FARMACI CHE ALTERANO IL METABOLISMO O LA
SINTESI DEGLI ACIDI NUCLEICI.
-
Chinolonici
Nitrofurani
Rifampicina
Chinolonici
Agiscono danneggiando il DNA batterico.
MECCANISMO D’AZIONE: Bloccano la DNA topoisomerasi II (DNA girasi). Si tratta di un
enzima molto importante per lo svolgimento dei filamenti di dna. Catalizza infatti la direzione e il
grado di superavvolgimento delle catene. In particolare catalizza l’introduzione di spirali sferoidali
negative nel Dna circolare chiuso e il congiungimento reversibile dei cerchi di DNA.
 I più antichi: Acido Nalidixico, Acido Oxolinico, Cinoxacina.
 (Fluorochinolonici) - I più moderni: Norfloxacina, Ciprofloxacina,
Ofloxacina, Levofloxacina.
UTILIZZO: Somministrati per via orale, vengono metabolizzati a livello epatico dove si generano
prodotti attivi o inattivi e vengono eliminati per via renale tramite filtrazione glomerulare e
secrezione tubulare
Nota: i fluorochinoloni anche per via endovenosa.
TARGET:
CHINOLONICI ANTICHI: Trattamento delle infezioni urinarie, Enterobacteriaceae
FLUOROCHINOLONI: Attivi su Gram+, Gram-, Pneumococchi. Sono utili per il trattamento della
gonorrea, diarrea, infezioni del tratto respiratorio e gastroenterico, infezioni cutanee e osteomieliti.
EFFETTI COLLATERALI:
-
Distrurbi gastrointestinali (nausea, vomito e dolori addominali)
Disturbi al Sistema Nervoso (vertigini, mal di testa, depressione)
Reazioni allergiche rare
Leucopenia, Trombocitopenia e Anemia emolitica
Danno alla cartilagine epifisaria (non somministrare nei bambini
Nitrofurani
-
Nitrofurantoina  Infezioni urinarie
Furazolidone
 Infezioni intestinali
Nitrofurazone  Uso topico per molti gram+ e gram-
Agiscono danneggiando il DNA batterico inibendo molti sistemi enzimatici della cellula.
Somministrati per via orale vengono assorbiti a livello gastroenterico per il 94%.
Eliminati con la bile vengono riassorbiti ed escreti per via renale definitivamente.
EFFETTI COLLATERALI:
-
Disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito)
Reazioni di ipersensibilità (cutanee, polmonari, epatiche, ematologiche)
IV – FARMACI CHE INIBISCONO O ALTERANO LA SINTESI
RIBOSOMIALE PROTEICA.
-
Aminoglicosidi
Tetracicline
Cloramfenicolo
Macrolidi (eritromicina, clindamicina, spectinomicina,
claritromicina…)
Agiscono tutti interferendo con la sintesi proteica a livello ribosomiale.
Alcuni esplicano attività battericida e altri batteriostatica.
Cenni sulla sintesi proteica:
La sintesi proteica si svolge nei ribosomi cellulari. Questi sono
costituiti da due subunità che si uniscono proprio durante la sintesi. Ciascuna subunità è formata da Rna e
proteine.
I ribosomi batterici 70S sono costituiti dalle subunità 30S + 50S.
Le particelle ribosomiali, una volta formate, scorrono lungo il filamento di mRNA che funge da stampo o
matrice per la sintesi di nuove catene polipeptidiche. I ribosomi infatti aggiungono aminoacidi codificati
dalle triplette nucleotidiche dell’mRNA.
Ogni qualvolta un complesso aminoacil-tRNA raggiunge il ribosoma, si lega al sito accettore P
(peptidilico); subito dopo, giunge un altro aminoacil-tRNA che si lega al sito A (aminoacilico).
La peptidiltransferasi catalizza a questo punto la formazione di un legame tra questi primi 2aminoacidi così
che il primo aminoacido si sposta dal sito P al sito A e un tRNA viene rilasciato.
Infine, il ribosoma si sposta lungo il filamento di mRNA in direzione 5’->3’ e la catena polipeptidica in via
di formazione passa nuovamente al sito P, lasciando libero il sito A.
Tale lavoro è svolto contemporaneamente da molteplici ribosomi che nel loro insieme costituiscono il
cosiddetto “polisoma”.
Nota: Tetracicline e Aminoglicosidi legano le subunità 30S
Cloramfenicolo e Macrolidi legano le subunità 50S
Aminoglicosidi
- Gentamicina
- Tobramicina
- Netilmicina
- Streptomicina
- Kanamicina
- Paromomicina e Neomicina
STRUTTURA: Aminozucchero + Aminociclitolo (deossi-2-streptamina oppure streptidina)
La posizione dei gruppi amminici distingue i composti fra loro.
MECCANISMO D’AZIONE: Esercitano azione battericida legandosi ai ribosomi e inibendo la
sintesi proteica.
1. Attraversano la parete cellulare e la membrana citoplasmatica
2. Si legano ai siti ribosomiali (o all’interfaccia o sulle stesse subunità 30S e 50S)
 Prima si verifica una interazione ionica a livello della superficie batterica.
Nei Gram- gli aminoglicosidi attraversano la membrana esterna attraverso i canali presenti.
Nei Gram+ attraversano le zone ripiene d’acqua tra i peptidoglicani.
Il passaggio attraverso la membrana citoplasmatica si realizza grazie ad un trasportatore e in
presenza di un gradiente elettrico
NOTA: Gli aminoglicosidi sono più efficaci contro i batteri GRAM- rispetto a quelli Gram+ perché
attraversano più efficacemente la parete “complessa” dei gram-.
 Il legame degli aminoglicosidi ai ribosomi comporta:
Disaggregazione del Polisoma
Alterata lettura dell’ mRNA (formazione di false proteine)
RESISTENZA AGLI AMINOGLICOSIDI:
Presenza di ribosomi alterati;
Inadeguato trasporto all’interno della cellula;
Modifiche enzimatiche a carico degli aminoglicosidi.
UTILIZZO: Azione battericida. Vengono somministrati per via IM, 2volte al dì (100-200 mg) ed
eliminati per via renale. Il picco plasmatici si raggiunge dopo 30-60minuti
Altre tecniche di somministrazione: Uso topico, instillazione intraperitoneale e intrapleurica,
aerosol.
Sono distribuiti nel liquido interstiziale ma non penetrano nei fagociti o altre cellule, e le maggiori
concentrazioni vengono raggiunte nella corticale renale (cellule del tubulo renale prossimale).
Concentrazioni urinarie elevatissime.
Vengoni eliminati per via renale tramite filtrazione glomerulare ma senza essere metabolizzati e
meno dell’1% viene escreto con la bile. La clearence degli aminoglicosidi è lineare a quella della
creatinina anche se il valore è pari a ⅔.
Possono essere inattivati dalle carbossipenicilline.
SPETTRO D’AZIONE:
Batteri aerobi Gram- (Proteus, Serratia, Pseudomonas, Enterobacteriaceae, Klebsielle).
Infezioni urinarie
Meno efficaci sulle specie anaerobie
Il loro uso è limitato dal basso indice terapeutico, dalla tossicità, dallo sviluppo di resistenza a
questo tipo di farmaci e dall’esistenza di β-lattamici dotati si attività simile. (cefalosporine e altri..)
Spesso usati in combinazione con altri antibiotici come β-lattamici che ne aumentano lo spettro
d’azione.
Se associati a β-lattamici: Gram+ (Endocarditi da enterococchi o streptococchi)
Infezioni respiratorie da Pseudomonas Aeruginosa (Polmonite
nosocomiale)
Stati settici sospetti con febbre e neutropenia
Se associati a Clindamicina o Metronidazolo: Infezioni addominali e genitali
NOTA: Paromomicina e Neomicina sono utilizzati per sterilizzare il tubo gastroenterico prima di
un intervento chirurgico e anche nelle infezioni cutanee.
Gentamicina e Tobramicina sono gli aminoglicosidi di prima scelta.
EFFETTI COLLATERALI:
-Nefrotossicità (Nel 5-25% dei pazienti si sviluppa insufficienza renale reversibile. Gli
aminoglicosidi sono eliminati per filtrazione glomerulare ma una piccola quota viene riassorbita
dalle cellule del tubulo prossimale e internalizzata nei lisosomi. Questo porta all’inibizione di
particolari enzimi (fosfolipasi) coinvolti nella sintesi di prostaglandine ad azione vasodilatante.
Questo spiega la riduzione della clearence renale, cioè della filtrazione glomerulare.
Fattori come età avanzata, sesso femminile, epatopatia e ipotensione favoriscono la tossicità
renale. La neomicina è la meno nefrotossica mentre la streptomicina è la più tossica.
-Ototossicità (Danneggiamento del nervo acustico e vestibolare. Si verifica infatti la distruzione
delle cellule ciliari dell’organo del Corti, soprattutto le cellule più esterne del giro basale. Possono
anche essere interessate le cellule ciliari della cresta ampollare con conseguente disfunzione
vestibolare
- Blocco neuromuscolare (Non somministrare a quelli affetti da Miastenia Gravis perché gli
aminoglicosidi hanno un effetto simil-curarico. Possono determinare infatti inibizione del rilascio
pre-sinaptico o blocco post-sinaptico dei recettori.
Tetracicline
- Tetraciclina
- Tetramicina
- Ossitetraciclina
- Minociclina
- Doxiciclina
Agenti batteriostatici.
Agiscono legandosi alla subunità 30S e impedendo l’attacco dell’aminoacil-tRNA al complesso
mRNA-ribosoma. Questo previene l’aggiunta di aminoacidi alla catena peptidica in via di
formazione.
Resistenza alle tetracicline:
Ridotto accumulo intracellulare di farmaco per aumentato trasporto all’esterno
Alterazione di proteine della membrana esterna.
Protezione del sito di legame ribosomiale.
UTILIZZO: Somministrate per via orale, IM e IV. L’assorbimento è favorito a digiuno mentre è
ridotto quando vengono somministrate con Latte, antiacidi e preparati contenenti ferro perché le
tetracicline chelano i metalli bivalenti.
Sono ampiamente distribuite a tutti i compartimenti.
Vengono eliminate tramite Metabolismo, Escrezione renale e biliare.
SPETTRO d’AZIONE:
Gram+ e Gram- , aerobi e anaerobi
Rickettsie, Clamidie e Micoplasmi
Brucella, Yersinia Pestis, Linfogranuloma Venereo
Brucellosi o Febbre Maltese (a Malta si era diffusa questa malattia tramite latte e formaggi)
Acne Infetta (flogosi delle gh.sebacee di natura chimica o batterica)
Infezioni delle vie biliari
Infezioni respiratorie da Mycoplasma Pneumonite
Infezioni del tratto urogenitale da Clamidie
EFFETTI COLLATERALI
Fotosensibilità accompagnata da eritema (non bisogna quindi esporsi al sole)
Alterata dentizione fetale e sviluppo osseo per chelazione del calcio. (non bisogna
quindi somministrare ai bambini <8anni, durante la gravidanza o in allattamento).
Disturbi gastrointestinali: bruciori, nausea, vomito, ulcere esofagee
Tossicità epatica e renale
Vertigini
Candidasi orale e vaginale (perché le tetracicline alterano la normale flora batterica
intestinale).
Cloramfenicolo (CAF)
Batteriostatico. Blocca la sintesi proteica prevenendo l’aggiunta di nuovi aminoacidi alle catene
polipeptidiche in via di formazione.
Impedisce infatti il legame tra aminoacil-tRNA e subunità 50S. Inoltre impedisce il legame della
peptidiltransferasi all’aminoacido.
UTILIZZO: Ben assorbito a livello gastrointestinale. Somministrato per via orale o IV.
Si distribuisce a tutto l’organismo e attraversa la placenta e il latte materno.
Oltre il 90% viene metabolizzato a livello epatico a glucuronide inattivo ed eliminato per
filtrazione glomerulare.
SPETTRO D’AZIONE:
Stesso spettro d’azione delle Tetracicline, è utilizzato soprattutto per: il trattamento delle:
Salmonellosi
Sepsi da GramMeningiti da Gram- (perché penetra nel liquor cefalorachidiano)
Ascessi cerebrali
Malattie da Rickettsie
Nota: Negli anni ’50 il Cloramfenicolo veniva adoperato per trattare le polmoniti premature nei neonati
(privi di surfactante). Poi però questi bambini morivano perché essi sono incapaci di formare glucuronidi.e
quindi accumulavano alte concentrazioni di farmaco libero.
EFFETTI COLLATERALI:
Ha numerosi effetti dannossi, pertanto il suo uso va limitato a quei casi in cui nessun altro farmaco
è adatto.
Possibilmente è meglio sostituirlo con farmaci più moderni e meno tossici (Cefalosporine,
Trimetoprim-Sulfametoxazolo, Carbapenemi).
- Disturbi ematologici: Leucopenia, trombocitopenia e aplasia midollare
- Sindrome del bambino grigio con cianosi, pallore, vomito, shock (il Cloramfenicolo si accumula
nel sangue quando si ha
un’inadeguata glicuronoconiugazione).
Neuriti ottiche, candidasi intestinali e reazioni cutanee.
Macrolidi
- Eritromicina
- Clindamicina
- Spectinomicina
- Claritromicina
- Iosamicina
- Zaritromicina
- Roxitromicina
- Azitromicina
Eritromicina e derivati: Probabilmente blocca la traslocazione del ribosoma sul filamento di
mRNA.
- Somministrata per via orale perché è attivata dall’acidità.
- Ben distribuita a molti tessuti tranne che al liquor cefalorachidiano
Attraversa la placenta ed è presente nel latte materno.
- Eliminata per demetilazione epatica e per escrezione biliare
Azione: - Farmaci relativamente sicuri adoperati per le infezioni dei bambini.
- Lo spettro d’azione è molto simile a quello delle penicilline (tanto che i
Macrolidi sono adoperati nel caso di soggetti allergici alle
penicillamine.)
Attivi su GRAM+, Mycoplasmi, Clamidie e Legionelle,
Plasmodium
Falciparum.
Nota: La IOSAMICINA è utilizzata nel caso di soggetti resistenti o allergici agli altri Macrolidi.
Dosaggi: Eritromicina (4 x 250-500 mg /die)
Claritromicina (2 x 250-500 mg/die)
Roxitromicina (2 x 150 mg/die)
Azitromicina (1 da 500 mg per 3gg.)
EFFETTI COLLATERALI:
Sono pochi
Disturbi gastrointestinali (crampi addominali, nausea, vomito)
Epatotossicità
Sordità transitoria
Svuotamento gastrico
LINCOSAMIDI: Bloccano la sintesi proteica. (Clindamicina + Lincomicina)
Si possono somministrare con i Macrolidi e in più agiscono su germi anaerobi.
Per via orale e per via parenterale.
V – INIBIZIONE O ALTERAZIONE DEL METABOLISMO
ENERGETICO (Metabolismo dei folati)
-
Sulfamidici (o sulfonamidi)
Trimetoprim
Agiscono inibendo la sintesi di Folati
Il sistema dell’Acido Folico funziona come donatore/accettare per il trasferimento di gruppi
metilici e di elettroni L’uomo ricava il folato dall’alimentazione mentre i batteri sintetizzano i
propri derivati dall’acido folico.
I Sulfonamidi rappresentano i primi agenti chemioterapici. Sono stati scoperti intorno agli anni
’30-’40 da Danac che aveva sintetizzato il Prontosil rosso . Questo, iniettato nel coniglio, veniva
scisso a livello epatico in:
- composto inattivo
- sulfamilamide
La sulfamilamide ha la stessa struttura dell’acido para-amino-benzoico (necessario per la sintesi
del tetraidrofolato), per cui compete con esso.
I Sulfamidici sono quindi batteriostatici e i germi che non necessitano di Ac.Folico sono resistenti.
1 - Acido p-aminobenzoico + pteridina + ac.glutammico----------------------Acido Folico
2- Acido Folico-------------- Diidrofolato-------------Tetraidrofolato
Sulfamidici: Bloccano la prima reazione catalizzata dalla diidropteroato sintetasi
Trimetoprim: Bloccano la seconda reazione della diidrofolato redattasi.
Insieme (Trimetoprim/Sulfametoxazolo - Bactrim) hanno un’azione battericida!!!
Il trimetoprim può essere associato perché ha la stessa emivita.
UTILIZZO:
Somministrati per via orale (1g per due volte al dì), vengono ben assorbiti a livello
gastrointestinale
Attraversano molti compartimenti (oculare, pleurico, sinoviale, peritoneale, liquor compresa la
placenta.
Eliminati tramite Inattivazione metabolica (acetilazione epatica e/o glucuronidazione) e filtrazione
glomerulare.
I metabolici vengono eliminati con le urine
SPETTRO D’AZIONE:
Sulfamidici:
Poco usati al giorno d’oggi anche se ultimamente sono tornati alla ribalta per le infezioni
opportunistiche in pazienti immunodepressi.
Infezioni urinarie: soprattutto in passato e per le basse vie.
Nocardiosi
Toxoplasmosi
Trattamento topico delle ustioni
Trimetoprim/Sulfametoxazolo (Bactrim)
Infezioni urinarie ricorrenti non complicate (nelle donne soprattutto)
Gonorrea
Esacerbazioni acute acute delle bronchiti
Polmoniti da P.Carinii
Polmoniti batteriche (da H.influenzae in particolare)
Diarrea da Isospora Belli (negli immunodepressi)
Portatori sani di S.Tiphy.
Nota: Il Trimetoprim non agisce su P.aeruginosa
EFFETTI COLLATERALI:
Sulfamidici: - Reazioni di ipersensibilità (eritemi, febbre, dolore articolare
-Sindrome di Stevens-Johnson (per i sulfamidici ad azione prolungata)
-Disturbi ematologici (agranulocitosi, anemia megaloblastica, anemia emolitica)
-Precipitazione a livello renale con conseguente insufficienza.
-Epatotossicità (con febbre, nausea, vomito, ittero…)
Trimetoprim/Smx: - Nausea, vomito e diarrea
- Trombocitopenia, leucopenia, anemia megaloblastica
AGENTI ANTIMICOBATTERICI
I Micobatteri sono caratterizzati da un elevato contenuto lipidico sulla superficie della membrana.
Mycobacterium tuberculosis, M.avium e M.leprae sono i più pericolosi per l’uomo.
La tubercolosi è un’infezione respiratoria che assume un aspetto molto grave nei soggetti
immunodepressi. Colpisce soprattutto i giovani. E’ necessaria una terapia prolungata (6mesi) di
associazione con 4farmaci insieme!!!
Il M.tuberculosis si localizza in ascessi (cavità extracellulari), granulomi non caseosi e nei
macrofagi intracellulari.
-
Streptomicina
Isoniazide
Rifampicina
Rifabutina
Pirazinamide
Cicloserina
L’utilizzo della Streptomicina contro la TBC comincia intorno agli anni ’50.
L’unica terapia sperimentata nel ‘900 è stata con l’aldeide formica (il medico Cervello iniettava
questa sostanza in vena. Sperimentò tale terapia su Igea, figlia dei Florio; tuttavia questa morì e
così i Florio trasferirono il Sanatorio nell’hotel villa Igea.)
MECCANISMI D’AZIONE:
Inibizione sintesi proteica
(Streptomicina e Rifampicina)
Inibizione sintesi parete cellulare (Cicloserina)
Altri meccanismi
(Isoniazide, pirazinamide, etionamide)
La Rifampicina inibisce l’ RNA polimerasi bloccando l’inizio della sintesi del RNA.
L’Isoniazide inibisce la sintesi dell’acido micolico.
L’Etambutolo impedisce l’incorporazione dell’acido micolico nella parete cellulare.
UTILIZZO: Somministrati per via orale, raggiungono tutti i compartimenti e liquidi corporei
L’Isoniazide è metabolizzata tramite acetilazione epatica. Più lenta è l’acetilazione, maggiore è
l’emivita del farmaco.
SPETTRO D’AZIONE:
Streptomicina: agisce sulle forme di Tubercolosi polmonare (1gr./die) – Anche GramIsoniazide e Acido Isonicotinico:Agiscono sui germi inglobati vivi nei macrofagi (600mg)
L’acido isonicotinico reagisce con il cofattore nicotinamide
NAD
EFFETTI COLLATERALI:
Streptomicina: Lesioni del nervo acustico e vestibolare
Isoniazide: Euforia e convulsioni epilettiche
Etambutolo: Altera la visione del rosso e del giallo
TERAPIA ANTITUBERCOLARE:
E’ necessario l’uso simultaneo di 2 o più farmaci con un trattamento prolungato per circa 6mesi in quanto
bisogna:
- eradicare microrganismi che crescono lentamente in ambienti protetti
- contrastare la resistenza sviluppata dai microbi nel tempo.
Terapia iniziale  Isoniazide, rifampicina, etambutolo e pirazinamide per 2mesi
2° Ciclo
 Isoniazide + rifampicina per 4mesi
Più recentemente sono stati introdotti dei protocolli terapeutici più lunghi
- Isoniazide + rifampicina
per 12mesi
- Isoniazide + rifampicina + etambutolo
per 6mesi
- Isoniazide + rifampicina + streptomicina per 6mesi
AGENTI ANTIFUNGINI
Si comportano come i detergenti e i disinfettanti, cioè come composti tensioattivi che danneggiano
la membrana citoplasmatica.
I funghi posso dar luogo ad affezioni superificiali ma anche viscerali e organiche (cioè
sistemiche).
-
Polieni
Antimetaboliti
Imidazolici
Griseofulvina
Polieni
-
Nistatina
Amfotericina B
STRUTTURA:
Lattoni macrociclici con doppi legami multipli
MECCANISMO D’AZIONE:
Agiscono legandosi agli steroli di membrana formando canali idrofili che permettono la
fuoriuscita di K e Mg. Lo sterolo presente nelle membrane fungine è l’ergosterolo mentre nelle
cellule dei mammiferi è presente il colesterolo.
UTILIZZO: Somministrati per via orale, IV e topica (nistatina)
Emivita plasmatici di 24ore ed eliminazione finale dopo 15giorni
Eliminati in parte con la bile.
SPETTRO D’AZIONE:
Nistatina: Infezioni locali da Candida
Amfotericina B: Infezioni da Criptococcus neoformans soprattutto in immunodepressi.
EFFETTI COLLATERALI:
Nefrotossicità, febbre, brividi, anemia, ipokaliemia, disturbi gastrointestinali.
Antimetaboliti (Flucitosina o 5-fluorocitosina)
Somministrata per IV negli immunodepressi da AIDS.
La flucitosina viene trasportata all’interno dei funghi e convertita nella forma attiva che inibisce la
sintesi del DNA, interferendo con la Timidilato Sintetasi
Flucitosina  5-fluorouracile  5-fluoro-2-deossiuridina-5-monofosfato (forma attiva)
Ben assorbita per via orale, è ampiamente distribuita ai vari liquidi corporei.
Eliminata per filtrazione glomerulare in forma immodificata.
Agisce su Criptococcus Neoformans e Candida Albicans
Imidazolici
-
Miconazolo (uso topico e IV)
Fluconazolo (via orale)
Ketoconazolo (via orale)
Possono comportarsi da fungistatici e da fungicidi.
Inibiscono la sintesi dell’ergosterolo. (inibizione di 14-demetilasi p450 dipendente)
Attivi contro Dermatofiti, Lieviti, Funghi dimorfici e alcuni fitomiceti
Effetti collaterali: Nausea, vomito, epatotossicità, ginecomastia, azospermia, impotenza
Griseofulvina
Inibisce la mitosi cellulare. Si lega infatti ai microtubuli che formano il fuso mitotico impedendo
la polimerizzazione della tubulina.
Somministrata per via orale e per uso topico, ampiamente distribuita nei liquidi e nei tessuti.
Secreta con il sudore, si deposita sullo strato corneo della cute (accumulandosi nei cheratinociti
dello strato spinoso che sono in attiva sintesi cheratinica).
Viene glicuronoconiugata a livello epatico ed eliminata con le urine.
Agisce su Dermatofiti.
Effetti collaterali: Cefalea, letargia, confusione, nausea, vomito
FARMACI ANTI-PARASSITARI
Da Elminti (vermi)
Infezioni parassitarie
- Nematodi
- Trematodi
- Cestodi
Da Protozoi
Le malattie protozoarie sono particolarmente diffuse nei Paesi tropicali ma anche in USA.
I viaggi internazionali e le immigrazioni favoriscono la diffusione di queste patologie (Malaria,
Leishmaniosi, Tripanosmiasi, amebiasi, Giardiasi…)
La malaria è responsabile di oltre 1milione di bambini all’anno in Africa!!
Sempre più spesso, queste malattie sono associate a soggetti immunodepressi con AIDS.
La Terapia delle infezioni protozoarie è mirata a:
- Controllo del vettore
- Miglioramento delle misure igieniche
- Vaccinazioni
- Farmaci chemioterapici.
MALARIA: Causata da Plasmodium, è trasmessa nell’uomo dalla zanzara.
I protozoi sono accolti nell’ospite umano sia durante la fase eritrocitica, sia durante quella
esoeritrocitica.
Ciclo vitale: La zanzara infetta l’uomo iniettando nel sangue gli sporozoiti; questi raggiungono gli
epatociti dove si trasformano in schizonti, i quali a loro volta entrano in una fase di quiescenza
trasformandosi in ipnozoiti.
Gli ipnozoiti diventano nuovamente schizonti, questi si trasformano in merozoiti e penetrano nei globuli
rossi; i merozoiti diventano trofozoiti e da questi si formano i gametofiti che vengono “succhiati” dalla
zanzara. Nell’intestino di questa si forma l’oocisti che contiene circa 100.000 sporozoiti.
I sintomi della Malaria sono principalmente dovuti alle forme asessuate ematiche.
Clorochina e Chinina/Sulfamidici  Fase eritrocitica
Primachina
 Fase esoeritrocitaria (asintomatica)
Clorochina/Primachina  Attacchi ricorrenti
Nota: Sulfamidici, Trimetoprim, Pirimetamina, Meflochina e Tetracicline possono essere utilizzati
come antimalarici in caso di resistenza alla clorochina. (inibiscono la diidrofolato reduttasi nei
parassiti.)
Meccanismo d’azione: Probabilmente Clorochina e Chinina si legano alla ferroprotoporfirina IX
rilasciata dall’emoglobina infetta, generando un composto tossico sia per i parassiti sia per gli
eritrociti stessi.
Utilizzo: Chinina e Clorochina vengono somministrati per la profilassi della Malaria;
somministrati 8gg. prima e 8gg. dopo il viaggio nel paese endemico.
Effetti collaterali: Generalmente il trattamento delle infezioni protozoarie è efficace quando la
terapia è iniziata molto precocemente. Il progressivo sviluppo di resistenza in questi
microrganismi pone seri problemi perché obbliga ad aumentare le concentrazioni dei farmaci.
-
Retinopatia progressiva
Lesioni cutanee
Ototossicità
Scompenso cardiaco
Emolisi in pazienti carenti di glucosio 6-fosfato deidrogenasi
Effetti sul SNC: analgesia, ipotensione
(clorochina)
””
””
(primachina)
FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI
Il sistema immunitario è coinvolto in numerosi eventi organici.
- Protegge l’organismo da infezioni e neoplasie (perché discrimina tra self e non-self)
- Interviene nelle malattie autoimmuni
- E’ responsabile delle reazioni di ipersensibilità (abnormi reazioni a stimoli antigenici)
- E’ coinvolto nelle reazioni di rigetto dei trapianti d’organo.
Pertanto, la modulazione farmacologica del sistema immunitario può essere di grande utilità per
sopprimere o stimolare la risposta immunitaria.
Immunosoppressione  Per impedire le reazioni di rigetto e/o per ridurre le malattie autoimmuni
Immunostimolazione  Per combattere le infezioni e le neoplasie.
Immunosoppressione farmacologica
Consiste nell’eradicare determinate cellule immunocompetenti coinvolte nella risposta che
vogliamo sopprimere.
Naturalmente è preferibile eliminare o alterare in maniera selettiva le subpopolazioni cellulari
antigene-specifiche onde evitare danni agli altri tessuti.
In base alla selettività esistono 3 metodi diversi:
1. Inibizione della proliferazione cellulare mediante radiazioni ionizzanti, agenti alchilanti il
DNA e antimetaboliti. (Tessuti a rapida proliferaz. come midollo ed epiteli sono alterati)
2. Rimozione fisica delle cellule immunocompetenti (splenectomia) o siero anti-linfocitario.
3. Ciclosporina o anticorpi monoclonali antigene-specifici (metodo molto selettivo).
-
Corticosteroidi (glucocorticoidi)
Ciclosporina
Ciclofosfamide
Azatioprina
Metotrexato
Tacrolimo
Sirolimo
Corticosteroidi: Effetti immunosoppressori e antinfiammatori. La loro somministrazione
determina una riduzione del numero di linfociti, basofili ed eosinofili. I neutrofili invece
aumentano.
Inoltre i corticosteroidi riducono la funzione dei macrofagi inibendo la produzione di
IL-1 e impedendo la fagocitosi.
I derivati di sintesi dei glucorticoidi sono assunti per via orale, IV e topica.
In genere vengono associati ad altri immunosoppressori (antiproliferativi) per ridurne la dose e
quindi gli effetti tossici.
Sirolimo: Non blocca la produzione di IL-1 come fanno gli altri corticosteroidi ma inibisce la
risposta dei linfociti T alle citochine
Ciclosporina: Antibiotico peptidico ciclico liposolubile. Influenza le risposte T-dipendenti
agendo in una fase precoce della differenziazione delle cellule T.
In particolare, inibisce l’attivazione selettiva di linfociti T-helper e T-suppressor, bloccando la
trascrizione di geni per IL-2, IL-3, IFN-γ (fattori cioè che vengono solitamente prodotti in risposta
alla stimolazione antigenica).
La ciclosporina entra nelle cellule immunitarie e si lega ad un recettore enzimatico citoplasmatico
(teofillina. Il complesso inibisce la calcineurina (fosfatasi calcio-dipendente) e cioò impedisce la
traslocazione al nucleo del fattore di trascrizione per il gene dell’IL-2.
E’ lentamente e non completamente assorbita per via orale. Emivita di 24ore, eliminata con la bile.
Si è dimostrata efficace nel:
-trattamento delle malattie autoimmuni
-Prevenzione del rigetto acuto nel trapianto d’organi (durante le prime 3settimane)
Spesso si associa a Prednisone.
Effetti collaterali
Iperlipemia
Nefrotossicità, epatotossicità (colestasi), Neurotossicità, Iperglicemia,
Tacrolimo (FK-506): (Macrolide derivato da Streptomyces isukubaenois)
Ciclosporina e Tacrolimo agiscono soprattutto nelle fasi proliferative e differenziative.
Come la ciclosporina, infatti, inibisce l’attivazione delle cellule T. (stesso meccanismo).
-Si lega ad una proteina cellulare diversa dalla teofillina (FKBP)
-Il complesso inibisce la fosfatasi calcineurina
-Mancata defosforilazione (attivazione) del fattore NFAT che agisce sul gene di IL-2
Lentamente e non completamente assorbito a livello gastrointestinale. Emivita di 12ore, risulta
legato all’albumina per il 75-99%. Metabolizzato a livello epatico e i metabolici sono escreti con
la bile.
E’ 10-100 volte più potente della ciclosporina!!! Attualmente è in fase di sperimentazione clinica
per la profilassi del trapianto di cuore, pancreas e midollo.
Utilizzato per i trapianti di fegato e rene.
DOSI: Finalizzati a raggiungere una concentrazione plasmatici di 5-20 ng/ml
Trapianto di rene  0,2mg/Kg/die
Trapianto di fegato  0,1-0,15 mg/Kg/die
Effetti collaterali: Gli stessi della ciclosporina
Ciclofosfamide: Determina alchilazione del DNA con azione antiproliferativa ed effetto
citotossico selettivo su cellule B.
Usata per il trattamento delle malattie autoimmuni e per la profilassi dei rigetti di trapianto.
Spesso associata a corticosteroidi
Effetti collaterali: Mielodepressione e cistite emorragica.
Metotrexato: Antiblastico che agisce sulla Fase M. Può essere adoperato come
immunosoppressore nella terapia dell’artrite reumatoide. Gli effetti antinfiammatori svolgono un
ruolo importante.
Non va somministrato con il Bactrim.
Il sovradosaggio di Acido Folico può essere trattato con metotrexato perché questo blocca la
folicoreduttasi.
Immunostimolazione
Sarebbe molto utile avere a disposizione farmaci in grado di stimolare la risposta immunitaria
contro infezioni e neoplasie. Purtroppo però hanno scarsa efficacia e numerosi effetti collaterali.
-
Citochine (interleuchine)
Fattori di stimolazione (TNF e interferoni)
Modificatori della
risposta bilogica.
Interleuchine: IL-2 è un peptide prodotto dalle cellule T-helper. E’ disponibile in
commercio la forma umana ricombinante..
IL-2 stimola la proliferazione di cellule T-helper e di CTL (responsabili della lisi di cellule
tumorali).
CSF (Colony stimulating factors) e TNF: Hanno effetti su popolazioni cellulari del
midollo a differenti stadi evolutivi e ne stimolano la proliferazione e la differenziazione.
- multiCSF (Interleuchina 3) Stimola le cellule progenitrici di granul.,megacar.,eritr..
- GM-CSF
- G-CSF  Granulociti
- M-CSF Macrofagi
Batteri e altri organismi patogeni stimolano i macrofagi e i linfociti a produrre questi CSF. Questi
ultimi, a loro volta, stimolano la produzione di altri CSF da parte delle cellule endoteliali e la
produzione di neutrofili e macrofagi da parte del midollo.
TNF Prodotto dai macrofagi in risposta ad alcune componenti della parete cellulare batterica.
Determina necrosi emorragica delle cellule tumorali
Interferoni: Interferiscono con l’RNA virale e con la sintesi proteica
IFNαProdotto da macrofagi in seguito ad infezione virale.
IFNβProdotto da macrofagi e fibroblasti
IFNγProdotto da linfociti T in risposta all’antigene.
IFN umana ricombinante è disponibile in commercio.
IFNα e IFNβ  Attività antivirale soprattutto. (induzione di enzima che rompe l’RNAvirale)
IFNγ Influenza maggiormente il sistema immunitario (inducendo l’espressione di MHC,
stimolando l’attività citocida di macrofagi, attivando le cellule NK).
IL-2 per via endovenosa (in bolo o in infusione continua)
TNF per via IM o IV
IFN uso topico, IV, IM, SC, via endonasale
UTILIZZO:
Interleuchine Carcinomi metastatizzati (solo che provocano ritenzione idrica)
Coltivazione di cellule LAK somministrate per il trattamento di tumori.
CSF e TNF  Utili nella terapia di certi tumori.
Pazienti sottoposti a trapianto di midollo o con anemia aplastica possono trarne
giovamento.
Interferoni  IFN-α nel trattamento di tumori ematologici (leucemia mieloide cronica)
Utile anche nel trattamento di infezioni virali (epatite cronica B)
EFFETTI COLLATERALI:
Interleuchine Febbre, brividi, letargia, malessere, ritenzione idrica (da aumento della
permeabilità vasale)
CSF e TNF  Dolore osseo per aumento dei globuli bianchi.
Shock endotossico e cachessia
Interferoni  Febbre, mialgia, cefalea, fatica, mielodepressione.
FARMACI ANTIVIRALI
I Virus devono penetrare all’interno delle cellule per sopravvivere perché NON si riproducono
autonomamente. Sono costituiti da un nucleoide, un capside e un involucro lipoproteico.
Una volta penetrati, i virus sfruttano le vie biosintetiche (sintesi proteica, sintesi DNA o RNA)
della cellula e talvolta possono anche integrare il proprio genoma nel cromosoma batterico
instaurando una fase di latenza.
I Farmaci oggi disponibili agiscono:
- Interferendo con la biosintesi o la regolazione dell’acido nucleico virale.
- Interferendo con il legame virus-cellula
- Interrompendo lo “svestimento” (decapsidazione) del virus
- Stimolando la risposta immunitaria dell’ospite.
 I farmaci che bloccano singole tappe del ciclo replicativi virale sono considerati virostatici
perché non debellano l’infezione ma bloccano soltanto la proliferazione.
E’ necessaria infatti un’ottimale partecipazione del sistema immunitario e spesso è
consigliabile una terapia prolungata.
 Terapie associative con farmaci agenti su più tappe, sembrano essere efficaci per l’HIV.
 Non esistono farmaci in grado di eliminare la latenza virale.
 Per agire i farmaci antivirali debbono concentrarsi all’interno delle cellule (essi sono
analoghi di componenti dell’acido nucleico che interferiscono con la produzione di DNA
e/o RNA.Vengono rapidamente metabolizzati ed eliminati).
Nota: Poiché i Virus spesso cominciano la fase replicativa di sintesi proteica e acido nucleico
prima che si manifesti il quadro clinico, i farmaci antivirali debbono penetrare nelle cellule già
infettate. Pertanto sono più efficaci se somministrati precocemente nel corso dell’infezione.
Molti farmaci però hanno effetti tossici sulle cellule sane e quindi vengono adoperati per uso
topico!
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Amantidina e rimantidina
Vidarabina
Aciclovir (acicloguanosina)
Ganciclovir
Foscarnet (acido fosfonoformico)
Ribavirina
Zidovudina
Fluorouracile
Interferoni
Immunoglobuline
Amantidina e rimantidina:
L’amantidina Trattamento dell’influenza A
Inibisce la fase tardiva di “svestimento” (decapsidazione) mediante innalzamento
del Ph lisosomiale
Assorbita per via orale, è ben distribuita a tutto il corpo. Escreta con il latte ed
eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
Rimantidina  Trattamento dell’influenza A
Attività simile ma diversa farmacocinetica.
Ben Assorbita (>90%)
Effetti collaterali: Disturbi gastrointestinali ed effetti sul SNC. (nervosismo, insonnia..)
Vidarabina:  Infezioni da H.simplex e H.zoster (questo in pazienti immunodepr.)
Inibisce la DNApolimerasi umana e virale con diminuita sintesi di Dna
virale.
Inibisce anche altri sistemi enzimatici catalizzanti la poliadenilazione
dell’RNA e la transmetilazione.
Somministrata per IV e per uso topico.
Nota: E’ stata sostituita da Aciclovir!!! Nel trattamento dell’encefalite
erpetica infatti, è meno efficace in termini di sopravvivenza e di sequele
neurologiche residue.
Effetti collaterali: Anoressia, nausea, vomito, Mielodepressione, crampi muscolari…
Aciclovir  Infezioni da H.simplex ed H.zoster
Analogo sintetico della guanosina che viene attivato tramite fosforilazione da una
timidina chinasi virale.
Inibisce la replicazione virale in 3modi:
- inibizione competitiva della DNApolimerasi
- terminatore di catena di DNA
- Legame irreversibile tra DNApolimerasi e catena interrotta.
Somministrato per os, IV e via topica
Effetti collaterali: Ben tollerato, poche controindicazioni.
Effetti sul SNC, nefropatia
Ganciclovir  Retinite da Citomegalovirus (è attivo anche contro Herpes Virus)
Analogo della guanosina che necessita (come l’Aciclovir) di fosforilazione per
essere attivato. Inibisce competitivamente l’incorporazione di guanosina trifosfato
nel DNA.
Disponibile solo per somministrazione IV; Emivita 3-4ore; Eliminato in forma
immodificata con le urine.
Effetti collaterali: Mielodepressione, alterazioni a carico del SNC, eruzioni cutanee, febbre
Foscarnet  Retinite da Citomegalovirus (in pazienti con AIDS)
Inibisce DNApolimerasi, RNApolimerasi, trascrittasi inverse.
Agisce bloccando il sito recettoriale della Dnapolimerasi.
Somministrato per via IV, può depositarsi nel tessuto osseo e viene
eliminato con le urine in forma immodificata.
Effetti collaterali: Potendo chelare il Calcio e altri cationi bivalenti, è responsabile di ipocalcemia,
ipomagnesemia. Insufficienza renale, febbre, aritmie cardiache
Ribavirina Polmonite da Virus respiratorio sinciziale, Febbre di Lassa.
Nucleoside purinico sintetico. Agisce riducendo la formazione di guanosina
trifosfato oppure inibendo il “capping” dell’mRNA oppure impedendo
l’elongazione dell’mRNA.
Zidovudina  Infezioni da HIV, AIDS
Nucleoside timidinico che viene fosforilato (cioè attivato).
Agisce come Inibitore competitivo della trascriptasi inversa virale e come
terminatore della catena di DNA.
Fluorouracile  Condiloma acuminato
Analogo nucleosidico pirimidinico fluorato che inibisce la sintesi di
timidilato interrompendo la normale sintesi di DNA e RNA.
Il suo uso è primariamente correlato alla distruzione delle cellule infette
(verruche) per applicazione topica.