Uno studio recente su un ampia gruppo di pazienti ha evidenziato come le alterazioni
immunologiche e/o le infezioni ricorrenti sono una delle manifestazioni più frequentemnete
presenti in tutte l’età nei pazienti con sindrome della delezione 22q11 (tabella Oskarsdottir S
Eur J Ped 2004) ). Va inoltre sottolinato che molti dei pazienti con alterazioni
immunologiche non presenta un difetto cardiaco importante.
La conoscenza di queste manifestazioni può aiutarci nell’ evitare un ritardo di diagnosi in
quei casi che non presentano una sintomatologia cardiologica importante all’esordio
Età< 1 anno
2-6 anni
6 -18 anni
Difetto cardiaco
Difetto cardiaco
Difetto cardiaco
A-ipoplasia timo
Immunodeficienza
Infezioni ricorrenti
Infezioni ricorrenti
(> otiti)
Immunodeficienza
Infezioni ricorrenti
Autoimmunità
ipocalcemia
ipoparatiroidismo
ipoparatiroidismo
Problemi nutrizionali
Problemi nutrizionali
palatoschisi
Insuf-velofaringea
Disturbi linguaggio
Insuf-velofaringea
Disturbi linguaggio
Ritardo psico-motorio
Disturbi del comportamento
Disturbi del comportamento Difficoltà di apprendimento
Altre malformazioni
Altre malformazioni
Altre malformazioni/scoliosi
Aspetto fenotipico
Aspetto fenotipico
Aspetto fenotipico
ALTERAZIONI IMMUNITA’ CELLULARE
Nei pazienti affetti dalla sindrome della delezione 22q11, é descritto un ampio spettro di
alterazioni immunologiche: da un normale profilo immunologico ad una completa assenza di
linfociti che necessita di un trapianto di timo o di midollo osseo. Sulla base delle alterazioni
immunologiche questi pazienti inizialmente definiti affetti da sindrome di Di George (DGS)
sono stati classificati nelle seguenti categorie: ”DGS completi” e “DGS parziali” (DGSp). I
DGS completi sono rari (0,5-1,5%) e presentano un quadro di immunodeficienza grave
combinata, caratterizzato da linfopenia marcata, proliferazione linfocitaria fortemente ridotta
e anergia ai test cutanei. I DGSp, invece presentano una normale o lievemente ridotta risposta
proliferativa ai mitogeni e/o una diminuzione dei valori dei linfociti T: il difetto
immunologico è lieve o moderato e riguarda la produzione delle cellule T, mentre più
difficilmente si evidenzia un’alterazione della loro funzione. Nei pazienti con sindrome
parziale di DiGeorge il timo può essere assente o ipoplasico o, situato in zone ectopiche. Il
livello dei TREC in questi pazienti risulta diminuito indicando una riduzione dell’attività
timica.
È importante sottolineare che i valori dei linfociti CD4 sebbene diminuiti nei DGSp sono
risultati superiori a quelli considerati indici di immunodeficienza grave. Studi longitudinali su
numeri ristretti di pazienti classificati in base a criteri clinici come pDGS, hanno mostrato un
miglioramento delle alterazioni immunologiche iniziali nei primi anni di vita. Tuttavia si è
visto che tale miglioramento é variabile. Nessuno studio ha dimostrato una correlazione tra i
ridotti valori delle sottopopolazioni T ed il rischio di insorgenza di infezioni nei DGS
parziali. Studi eseguiti su modelli murini hanno evidenziato il ruolo centrale delle cellule T
regolatorie nella prevenzione dell’autoimmunità. Uno studio recente ha evidenziato nei
pazienti DGS una diminuzione dei linfociti T CD4+CD25+ bassi rispetto ai controlli sani
della stessa età soprattutto nelle prime fasi della vita. Queste osservazioni suggeriscono che la
produzione delle cellule CD4+CD25+ all’inizio della vita dell’uomo potrebbe essere
correlata ad una corretta funzionalità del timo e che la loro diminuzione potrebbe contribuire
all’aumentata incidenza di malattie autoimmuni in questi pazienti.
Analisi della distribuzione clonale del recettore dei linfociti T (repertorio T)
Per un individuo immunocompetente é necessario possedere un repertorio del recettore dei
linfociti T (TCR) capace di riconoscere una miriade di antigeni. Alterazioni della
distribuzione del repertorio T possono favorire l’insorgenza di infezioni. Anche se gli studi
del repertorio sulla sindrome di DiGeorge sono pochi, quelli svolti sulla forma completa
hanno evidenziato una grave restrizione del repertorio TCR BV. Al contrario il repertorio T
analizzato tramite FACS in pazienti con pDGS non è risultato alterato. Tuttavia,
successivamente l’analisi mediante spectratyping delle famiglie TCRBV ha evidenziato
gravi alterazioni del repertorio sia nei CD4 che nei CD8 negli stessi pazienti. La natura
oligoclonale dei picchi anomali é stata confermata dall’analisi di sequenza delle regioni
V(D)J.Nei soggetti sani espansioni occasionali sono rilevate esclusivamente nell’ambito del
sottogruppo CD8, tali espansioni si accumulano gradualmente durante la vita e possono
rappresentare il risultato di risposte immunitarie ad infezioni virali. Tuttavia, nei pazienti con
DGS le perturbazioni del repertorio TCRBV CD8 possono essere più frequenti e importanti
rispetto ai controlli, ciò suggerisce la possibile correlazione con il disordine immunologico di
base.
ALTERAZIONI IMMUNITA’ UMORALE
Sebbene le alterazione dell’immunità cellulare siano considerate caratteristiche in questa
sindrome, in molti pazienti affetti da DGSp sono stati descritti difetti dell’immunità umorale.
Recenti studi riportano un’elevata frequenza di deficit selettivo delle IgA (13%) e del deficit
selettivo della risposta specifica ad antigeni polisaccaridici.Altre alterazioni comprendono:
sia una ipogammaglobulinemia che una ipergammaglobulinemia, il deficit delle IgM e delle
sottoclassi IgG, diminuita risposta anticorpale specifica agli antigeni proteici. Non è stato
ancora chiarito se i difetti umorali riportati in questi pazienti siano primitivi o conseguenti ad
un’alterata funzione T. Uno studio su pazienti con DGS completa e parziale ha evidenziato la
presenza di lievi alterazioni del riarrangiamento delle immunoglobuline dimostrando che
anche lo sviluppo della linea cellulare B può risultare alterato. In questi pazienti il processo di
ipermutazione somatica essenziale per la produzione di anticorpi ad alta-affinità è risultato
alterato in un altro studio.
Le alterazioni del compartimento B potrebbero spiegare il quadro clinico di alcuni di questi
pazienti caratterizzato da infezioni virali prolungate e superinfezioni batteriche ricorrenti
simili a quelle riportate nei soggetti affetti da deficit dell’immunità umorale.
MANIFESTAZIONI AUTOIMMUNI
Le manifestazioni autoimmuni (10%) possono essere parte dello spettro clinico della DGS.
Tra queste sono frequenti sia l’anemia che la trombocitopenia autoimmune che si possono
presentare associate. In alcuni casi queste manifestazione sono scarsamente rispondenti al
trattamento e possono avere un decorso molto grave. Sono stati riscontrati casi di artrite
reumatoide giovanile. Uno studio fatto su 12 pazienti con DGS ha dimostrato che l’artrite
reumatoide giovanile ha un esordio molto precoce, prima dei 6 anni e un decorso
poliarticolare. La prevalenza di artrite cronica in bambini con DGS è di 25 volte quella
osservata nella popolazione generale. Sono stati descritti anche casi di anemia emolitica e
pancitopenia autoimmune, diabete, tireopatia autoimmune o Morbo di Graves, epatite
granulomatosa di probabile origine autoimmunitaria e vitiligine. La diversa espressione del
fenotipo clinico associato alla delezione del cromosoma 22 che comprende casi
oligo/asintomatici potrebbe indurre una sottostima delle manifestazioni autoimmuni. La
tabella riporta l’elenco delle patologie riportate in letteratura.
Artrite reumatoide
Porpora trombocitopenica idiopatica
Anemia emolitica autoimmune
Pancitopenia autoimmune
Diabete
Tireopatia autoimmune
Vitiligine
Epatite
In conclusione la variabilità delle alterazioni immunologiche in questi pazienti non permette
di costruire dei protocolli di diagnosi e terapia uniformi.
Va sottolineata l’importanza di eseguire in questi pazienti un controllo immunologico
completo e ripetuto nel tempo, che comprenda anche il compartimento umorale (linfociti B).
Lo studio di una più ampia casistica ci permetterà di classificare al meglio questi pazienti al
fine di ottimizzare protocolli diagnostici e terapeutici più appropriati.
