Uno studio rebcente ha evidenziato come le alterazioni
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Uno studio recente su un ampia gruppo di pazienti ha evidenziato come le alterazioni immunologiche e/o le infezioni ricorrenti sono una delle manifestazioni più frequentemnete presenti in tutte l’età nei pazienti con sindrome della delezione 22q11 (tabella Oskarsdottir S Eur J Ped 2004) ). Va inoltre sottolinato che molti dei pazienti con alterazioni immunologiche non presenta un difetto cardiaco importante. La conoscenza di queste manifestazioni può aiutarci nell’ evitare un ritardo di diagnosi in quei casi che non presentano una sintomatologia cardiologica importante all’esordio Età< 1 anno 2-6 anni 6 -18 anni Difetto cardiaco Difetto cardiaco Difetto cardiaco A-ipoplasia timo Immunodeficienza Infezioni ricorrenti Infezioni ricorrenti (> otiti) Immunodeficienza Infezioni ricorrenti Autoimmunità ipocalcemia ipoparatiroidismo ipoparatiroidismo Problemi nutrizionali Problemi nutrizionali palatoschisi Insuf-velofaringea Disturbi linguaggio Insuf-velofaringea Disturbi linguaggio Ritardo psico-motorio Disturbi del comportamento Disturbi del comportamento Difficoltà di apprendimento Altre malformazioni Altre malformazioni Altre malformazioni/scoliosi Aspetto fenotipico Aspetto fenotipico Aspetto fenotipico ALTERAZIONI IMMUNITA’ CELLULARE Nei pazienti affetti dalla sindrome della delezione 22q11, é descritto un ampio spettro di alterazioni immunologiche: da un normale profilo immunologico ad una completa assenza di linfociti che necessita di un trapianto di timo o di midollo osseo. Sulla base delle alterazioni immunologiche questi pazienti inizialmente definiti affetti da sindrome di Di George (DGS) sono stati classificati nelle seguenti categorie: ”DGS completi” e “DGS parziali” (DGSp). I DGS completi sono rari (0,5-1,5%) e presentano un quadro di immunodeficienza grave combinata, caratterizzato da linfopenia marcata, proliferazione linfocitaria fortemente ridotta e anergia ai test cutanei. I DGSp, invece presentano una normale o lievemente ridotta risposta proliferativa ai mitogeni e/o una diminuzione dei valori dei linfociti T: il difetto immunologico è lieve o moderato e riguarda la produzione delle cellule T, mentre più difficilmente si evidenzia un’alterazione della loro funzione. Nei pazienti con sindrome parziale di DiGeorge il timo può essere assente o ipoplasico o, situato in zone ectopiche. Il livello dei TREC in questi pazienti risulta diminuito indicando una riduzione dell’attività timica. È importante sottolineare che i valori dei linfociti CD4 sebbene diminuiti nei DGSp sono risultati superiori a quelli considerati indici di immunodeficienza grave. Studi longitudinali su numeri ristretti di pazienti classificati in base a criteri clinici come pDGS, hanno mostrato un miglioramento delle alterazioni immunologiche iniziali nei primi anni di vita. Tuttavia si è visto che tale miglioramento é variabile. Nessuno studio ha dimostrato una correlazione tra i ridotti valori delle sottopopolazioni T ed il rischio di insorgenza di infezioni nei DGS parziali. Studi eseguiti su modelli murini hanno evidenziato il ruolo centrale delle cellule T regolatorie nella prevenzione dell’autoimmunità. Uno studio recente ha evidenziato nei pazienti DGS una diminuzione dei linfociti T CD4+CD25+ bassi rispetto ai controlli sani della stessa età soprattutto nelle prime fasi della vita. Queste osservazioni suggeriscono che la produzione delle cellule CD4+CD25+ all’inizio della vita dell’uomo potrebbe essere correlata ad una corretta funzionalità del timo e che la loro diminuzione potrebbe contribuire all’aumentata incidenza di malattie autoimmuni in questi pazienti. Analisi della distribuzione clonale del recettore dei linfociti T (repertorio T) Per un individuo immunocompetente é necessario possedere un repertorio del recettore dei linfociti T (TCR) capace di riconoscere una miriade di antigeni. Alterazioni della distribuzione del repertorio T possono favorire l’insorgenza di infezioni. Anche se gli studi del repertorio sulla sindrome di DiGeorge sono pochi, quelli svolti sulla forma completa hanno evidenziato una grave restrizione del repertorio TCR BV. Al contrario il repertorio T analizzato tramite FACS in pazienti con pDGS non è risultato alterato. Tuttavia, successivamente l’analisi mediante spectratyping delle famiglie TCRBV ha evidenziato gravi alterazioni del repertorio sia nei CD4 che nei CD8 negli stessi pazienti. La natura oligoclonale dei picchi anomali é stata confermata dall’analisi di sequenza delle regioni V(D)J.Nei soggetti sani espansioni occasionali sono rilevate esclusivamente nell’ambito del sottogruppo CD8, tali espansioni si accumulano gradualmente durante la vita e possono rappresentare il risultato di risposte immunitarie ad infezioni virali. Tuttavia, nei pazienti con DGS le perturbazioni del repertorio TCRBV CD8 possono essere più frequenti e importanti rispetto ai controlli, ciò suggerisce la possibile correlazione con il disordine immunologico di base. ALTERAZIONI IMMUNITA’ UMORALE Sebbene le alterazione dell’immunità cellulare siano considerate caratteristiche in questa sindrome, in molti pazienti affetti da DGSp sono stati descritti difetti dell’immunità umorale. Recenti studi riportano un’elevata frequenza di deficit selettivo delle IgA (13%) e del deficit selettivo della risposta specifica ad antigeni polisaccaridici.Altre alterazioni comprendono: sia una ipogammaglobulinemia che una ipergammaglobulinemia, il deficit delle IgM e delle sottoclassi IgG, diminuita risposta anticorpale specifica agli antigeni proteici. Non è stato ancora chiarito se i difetti umorali riportati in questi pazienti siano primitivi o conseguenti ad un’alterata funzione T. Uno studio su pazienti con DGS completa e parziale ha evidenziato la presenza di lievi alterazioni del riarrangiamento delle immunoglobuline dimostrando che anche lo sviluppo della linea cellulare B può risultare alterato. In questi pazienti il processo di ipermutazione somatica essenziale per la produzione di anticorpi ad alta-affinità è risultato alterato in un altro studio. Le alterazioni del compartimento B potrebbero spiegare il quadro clinico di alcuni di questi pazienti caratterizzato da infezioni virali prolungate e superinfezioni batteriche ricorrenti simili a quelle riportate nei soggetti affetti da deficit dell’immunità umorale. MANIFESTAZIONI AUTOIMMUNI Le manifestazioni autoimmuni (10%) possono essere parte dello spettro clinico della DGS. Tra queste sono frequenti sia l’anemia che la trombocitopenia autoimmune che si possono presentare associate. In alcuni casi queste manifestazione sono scarsamente rispondenti al trattamento e possono avere un decorso molto grave. Sono stati riscontrati casi di artrite reumatoide giovanile. Uno studio fatto su 12 pazienti con DGS ha dimostrato che l’artrite reumatoide giovanile ha un esordio molto precoce, prima dei 6 anni e un decorso poliarticolare. La prevalenza di artrite cronica in bambini con DGS è di 25 volte quella osservata nella popolazione generale. Sono stati descritti anche casi di anemia emolitica e pancitopenia autoimmune, diabete, tireopatia autoimmune o Morbo di Graves, epatite granulomatosa di probabile origine autoimmunitaria e vitiligine. La diversa espressione del fenotipo clinico associato alla delezione del cromosoma 22 che comprende casi oligo/asintomatici potrebbe indurre una sottostima delle manifestazioni autoimmuni. La tabella riporta l’elenco delle patologie riportate in letteratura. Artrite reumatoide Porpora trombocitopenica idiopatica Anemia emolitica autoimmune Pancitopenia autoimmune Diabete Tireopatia autoimmune Vitiligine Epatite In conclusione la variabilità delle alterazioni immunologiche in questi pazienti non permette di costruire dei protocolli di diagnosi e terapia uniformi. Va sottolineata l’importanza di eseguire in questi pazienti un controllo immunologico completo e ripetuto nel tempo, che comprenda anche il compartimento umorale (linfociti B). Lo studio di una più ampia casistica ci permetterà di classificare al meglio questi pazienti al fine di ottimizzare protocolli diagnostici e terapeutici più appropriati.
