TOSSICOLOGIA - COSE DA RICORDARE IT indice terapeutico

TOSSICOLOGIA - COSE DA RICORDARE
IT indice terapeutico = DT50 / DE50
Dose tossica 50 / Dose efficace 50
Indice della maneggevolezza del farmaco
Farmaco maneggevole IT > 1
NOAEL (No odservable) - Max val senza eff tox
LOAEL (Low odservable)
- Min val per eff tox
ADI (acceptable daily intake) = NOAEL / safety factor
Test di tossicità
Acuta
24h
- ratti
- 3 dosi Letalità
Sub-acuta
3 mesi - ratti, cani - 3 dosi Loael, Noael
Cronica
x la vita - ratti, cani - 3 dosi Loael, Noael
Sperimentazione clinica
Fase I 100-200 volontari sani. - studio farmaco-cinesi-dinamia
Fase II 100-200 malati terminali volontari - range di dosi attive
Fase III 1000-2000 malati, sogg particolari - confronto con terapia di rif
Fase IV Farmacovigilanza - determinaz effetti avversi
Tox vie di esposiz
Ev > In > Ip > Im > Os > Tp
Studi epidemiologici
Coorte
analisi coorte pass->pres (retrospettivo) pres->fut (prospettivo)
Caso/controllo confronto popolazione tra exp/non-exp
Cross-sezionali Prevalenza malattia in un gruppo
Ecologico
Confronto aree geografiche
Odds ratio O/R (rischio malattia popolaz ca/co) / (rischio popolaz non-exp)
Standardized mortality ratio
rischio di morte exp/non-exp * 100
RR rischio relativo
ricorrenza malattia gruppo exp/non-exp * 100
Errori (Bias)
Selection
Information
Confounding
il gruppo non è rappresentativo della malattia
il gruppo è stato classificato male
il criterio di selezione non comprende fattori più importanti
Metabolismo
Reazioni plasmatiche
Procaina ---[pseudocolinaesterasi]---> ac paraamminobenzoico + etilendiamminopropanolo
Reazioni microsomiali (ER)
Carbamazepina ---[citp450]---> metabolita attivo ---[epossido idrolasi]---> Farmaco attivo
Ossidasi non microsomiali - alcool deidrogenasi
Etanolo ---[ADH]---> Acetaldeide ---[ALDH]---> Ac acetico
Varianti alleliche ALDH
ALDH 1 (caucasica) attiva - maggiore attività ossidasi citoplasmatiche
ALDH 2 (orientale) inattiva - maggiore attività ossidasi microsomiali
Bioattivazione Aflatossina B
Attivate in fegato da perossidaz mediata da citP450. Detossificaz via glutatione.
Bioattivazione Benzene
Benzene---[p450]--->idrochinone°---[mieloperox]--->fenossi radicale°--->aplasia midollo
Biotrasformazione Paracetamolo
paracetamolo--->n-acetil-p-benzochinone--->glicurono-coniugazione
Deplezione glutatione ---> Danno epatico
Iniziazione
assunzione di una potenziale capacità proliferativa
Promozione
un agente promotore aumenta effettivamente la proliferazione
Progressione il clone evolve verso la malignità
Il promotore deve essere somministrato dopo l'iniziatore, a dosi ripetute in un breve lasso di tempo.
Iniziatore (danno genetico) x es aflatossine
Promotore (danno epigenetico) x es TPA = attiva PKC
Teratogenesi
Periodo più vulnerabile = organogenesi
Talidomide (antiemetico) -> malformazioni ad orecchie e arti (focomelia)
Antracicline ---normalm---> agente intercalante antineoplastico
Alte[] o ipometab --> deposito in cuore ---> semichinoni ---> reaz di fenton --->H2O2
Terfenadina ---normalm---> agonista H1
Terf + antimicotici / inibitori Cyp450 + ipoattività congenita K chan ---> LQTS
MPTP ---[MAOB in astrociti]---> MPP+ ---[captaz neu dopaminergico]---> tox compl I mitoc
Idrocarburi ciclici clorurati (DDT) ---> Assonopatie, deficit percettivi, parestesie
Vincristina, Tassolo (antineopl) ---> distruz microtubuli ---> danneggiam trasporto vescicole nt
Esano--->2,5esandione (g-dichetone)--->formaz addotti pirrolici-->ox-->legami crociati neurofilam
Tox colerica ---> ADP-ribosilaz sub alfa Gs ---> no disaccoppiam di alfa da enzima (attivaz)
Tox pertussica ---> ADP-ribosilaz Gi ---> disaccoppiam dal rec (disattivaz)
Tox tetanica ---> azione su sinaptobrevina (SNARE) ---> Aum esocitosi
Tox botulinica ---> az su Sintaxina (SNARE) ---> Aum esocitosi
Eccitotox da glutammato e Kainato (sindrome da ristorante cinese)
Busulfan (antineopl) ---> Tox non reversibile app resp = fibrosi e polmonite interstiziale
MetaHbemia -> blu di metilene e vit C
Cianuro -> alta affinità per Fe3+ -> inibiz cit ox mitocondrio -> blocco respiraz cellulare
Ripamacina -> blocco passaggio G1->S
Ciclosporina / FK506 -> blocco NFAT -> blocco trascriz IL-2
Glucocorticoidi -> immunosoppressione fisiologica
Ciclofosfamide -> immunosoppr citotox
Azationina -> depressione fagocitaria
CCl4, acido valproico EtOH -> steatosi (+ diffusa)
Paracetamolo, EtOH, Cu, Fe -> citolisi
Ciclosporina A, EtOH -> Colestasi
EtOH, As, vitA -> Cirrosi
Aflatossine -> Neoplasie
CCl4 -> CCl3° -> Fosgene°°
Fltalati e fibrati
PPAR-alfa (recettore attivatore della proliferazione dei perossisomi)
-> produz di TNF e attivaz lipolisi -> ROS -> attivaz map chinasi
Tricloroetilene -> danno genetico a cellule renali -> cancerogenesi
Amminoglicosidi -> tox lisosomiale in tcp
Acetazolamide -> inibiz anidrasi -> acidosi tubulare
Li -> si sostituisce al Na -> insensibilità a ADH -> diabete insipido
Tetracicline ->
Cadmio -> deposito in rene dopo separaz da metallotionine
Etilen glicole -> ALDH metabolizza a ac ossalico -> nefrolitiasi
Ac aristolico (erbe cinesi) -> fibrosi interstiziale, cancerogenesi
Idrocarburi alogenati persistenti
Policlorobifenili (PCB) -> attivaz cyp450 -> metaboliti epossidi ->
->ulteriore attivazione cyp450 -> altri metaboliti epossidi -> coniugaz glutatione
Effetti cancerogeni ma non mutageni
Tetraclorobenzodiossine -> attivaz rec Ah -> trascriz cyp450, glutatione-s-transf, ugt
As inibisce enzimi con -SH nel sito attivo -> G6PDH e Piruvato DH
Hg -> metil-Hg-Cys -> inibiz As-simile
Pb -> inibiz ALA-DH e coproporfirina Ox ---> inibiz sintesi Eme
Cr -> necrosi tubulare acuta cancerogenesi polmonare
Cd -> tox renale come Cd, interazione con -SH, -COOH, -PO4
inibiz sintesi DNA, RNA, proteine
Perox lipidica
Gli elettrofili sono meno coinvolti in reazioni tossiche