TOSSICOLOGIA - COSE DA RICORDARE IT indice terapeutico = DT50 / DE50 Dose tossica 50 / Dose efficace 50 Indice della maneggevolezza del farmaco Farmaco maneggevole IT > 1 NOAEL (No odservable) - Max val senza eff tox LOAEL (Low odservable) - Min val per eff tox ADI (acceptable daily intake) = NOAEL / safety factor Test di tossicità Acuta 24h - ratti - 3 dosi Letalità Sub-acuta 3 mesi - ratti, cani - 3 dosi Loael, Noael Cronica x la vita - ratti, cani - 3 dosi Loael, Noael Sperimentazione clinica Fase I 100-200 volontari sani. - studio farmaco-cinesi-dinamia Fase II 100-200 malati terminali volontari - range di dosi attive Fase III 1000-2000 malati, sogg particolari - confronto con terapia di rif Fase IV Farmacovigilanza - determinaz effetti avversi Tox vie di esposiz Ev > In > Ip > Im > Os > Tp Studi epidemiologici Coorte analisi coorte pass->pres (retrospettivo) pres->fut (prospettivo) Caso/controllo confronto popolazione tra exp/non-exp Cross-sezionali Prevalenza malattia in un gruppo Ecologico Confronto aree geografiche Odds ratio O/R (rischio malattia popolaz ca/co) / (rischio popolaz non-exp) Standardized mortality ratio rischio di morte exp/non-exp * 100 RR rischio relativo ricorrenza malattia gruppo exp/non-exp * 100 Errori (Bias) Selection Information Confounding il gruppo non è rappresentativo della malattia il gruppo è stato classificato male il criterio di selezione non comprende fattori più importanti Metabolismo Reazioni plasmatiche Procaina ---[pseudocolinaesterasi]---> ac paraamminobenzoico + etilendiamminopropanolo Reazioni microsomiali (ER) Carbamazepina ---[citp450]---> metabolita attivo ---[epossido idrolasi]---> Farmaco attivo Ossidasi non microsomiali - alcool deidrogenasi Etanolo ---[ADH]---> Acetaldeide ---[ALDH]---> Ac acetico Varianti alleliche ALDH ALDH 1 (caucasica) attiva - maggiore attività ossidasi citoplasmatiche ALDH 2 (orientale) inattiva - maggiore attività ossidasi microsomiali Bioattivazione Aflatossina B Attivate in fegato da perossidaz mediata da citP450. Detossificaz via glutatione. Bioattivazione Benzene Benzene---[p450]--->idrochinone°---[mieloperox]--->fenossi radicale°--->aplasia midollo Biotrasformazione Paracetamolo paracetamolo--->n-acetil-p-benzochinone--->glicurono-coniugazione Deplezione glutatione ---> Danno epatico Iniziazione assunzione di una potenziale capacità proliferativa Promozione un agente promotore aumenta effettivamente la proliferazione Progressione il clone evolve verso la malignità Il promotore deve essere somministrato dopo l'iniziatore, a dosi ripetute in un breve lasso di tempo. Iniziatore (danno genetico) x es aflatossine Promotore (danno epigenetico) x es TPA = attiva PKC Teratogenesi Periodo più vulnerabile = organogenesi Talidomide (antiemetico) -> malformazioni ad orecchie e arti (focomelia) Antracicline ---normalm---> agente intercalante antineoplastico Alte[] o ipometab --> deposito in cuore ---> semichinoni ---> reaz di fenton --->H2O2 Terfenadina ---normalm---> agonista H1 Terf + antimicotici / inibitori Cyp450 + ipoattività congenita K chan ---> LQTS MPTP ---[MAOB in astrociti]---> MPP+ ---[captaz neu dopaminergico]---> tox compl I mitoc Idrocarburi ciclici clorurati (DDT) ---> Assonopatie, deficit percettivi, parestesie Vincristina, Tassolo (antineopl) ---> distruz microtubuli ---> danneggiam trasporto vescicole nt Esano--->2,5esandione (g-dichetone)--->formaz addotti pirrolici-->ox-->legami crociati neurofilam Tox colerica ---> ADP-ribosilaz sub alfa Gs ---> no disaccoppiam di alfa da enzima (attivaz) Tox pertussica ---> ADP-ribosilaz Gi ---> disaccoppiam dal rec (disattivaz) Tox tetanica ---> azione su sinaptobrevina (SNARE) ---> Aum esocitosi Tox botulinica ---> az su Sintaxina (SNARE) ---> Aum esocitosi Eccitotox da glutammato e Kainato (sindrome da ristorante cinese) Busulfan (antineopl) ---> Tox non reversibile app resp = fibrosi e polmonite interstiziale MetaHbemia -> blu di metilene e vit C Cianuro -> alta affinità per Fe3+ -> inibiz cit ox mitocondrio -> blocco respiraz cellulare Ripamacina -> blocco passaggio G1->S Ciclosporina / FK506 -> blocco NFAT -> blocco trascriz IL-2 Glucocorticoidi -> immunosoppressione fisiologica Ciclofosfamide -> immunosoppr citotox Azationina -> depressione fagocitaria CCl4, acido valproico EtOH -> steatosi (+ diffusa) Paracetamolo, EtOH, Cu, Fe -> citolisi Ciclosporina A, EtOH -> Colestasi EtOH, As, vitA -> Cirrosi Aflatossine -> Neoplasie CCl4 -> CCl3° -> Fosgene°° Fltalati e fibrati PPAR-alfa (recettore attivatore della proliferazione dei perossisomi) -> produz di TNF e attivaz lipolisi -> ROS -> attivaz map chinasi Tricloroetilene -> danno genetico a cellule renali -> cancerogenesi Amminoglicosidi -> tox lisosomiale in tcp Acetazolamide -> inibiz anidrasi -> acidosi tubulare Li -> si sostituisce al Na -> insensibilità a ADH -> diabete insipido Tetracicline -> Cadmio -> deposito in rene dopo separaz da metallotionine Etilen glicole -> ALDH metabolizza a ac ossalico -> nefrolitiasi Ac aristolico (erbe cinesi) -> fibrosi interstiziale, cancerogenesi Idrocarburi alogenati persistenti Policlorobifenili (PCB) -> attivaz cyp450 -> metaboliti epossidi -> ->ulteriore attivazione cyp450 -> altri metaboliti epossidi -> coniugaz glutatione Effetti cancerogeni ma non mutageni Tetraclorobenzodiossine -> attivaz rec Ah -> trascriz cyp450, glutatione-s-transf, ugt As inibisce enzimi con -SH nel sito attivo -> G6PDH e Piruvato DH Hg -> metil-Hg-Cys -> inibiz As-simile Pb -> inibiz ALA-DH e coproporfirina Ox ---> inibiz sintesi Eme Cr -> necrosi tubulare acuta cancerogenesi polmonare Cd -> tox renale come Cd, interazione con -SH, -COOH, -PO4 inibiz sintesi DNA, RNA, proteine Perox lipidica Gli elettrofili sono meno coinvolti in reazioni tossiche