POLIMIALGIA REUMATICA ED ARTERITE GIGANTO-CELLULARE
Salvarani et al., NEJM, July 25,2002-09-16
Vol 347:261-271
La polimialgia reumatica (PR) e l’arterite giganto-cellulare (AGC) sono condizioni STRETTAMENTE LEGATE che colpiscono persone di età media
ed anziani e FREQUENTEMENTE si associano. Molti le considerano come DIVERSE FASI DELLA STESSA MALATTIA.
La PR è una condizione infiammatoria da causa sconosciuta, caratterizzata da DOLORE e RIGIDITA MATTUTINA in REGIONE
CERVICALE, AI CINGOLI SCAPOLO-OMERALE e PELVICO; risponde solitamente a BASSI DOSI DI STEROIDI ed ha una prognosi favorevole.
L’AGC è una VASCULITE CRONICA che colpisce i vasi di GROSSO e MEDIO CALIBRO. Benché possa colpire tutti i distretti,
normalmente colpisce i RAMI CRANICI DELLE ARTERIE che originano dall’ARCO AORTICO.
EPIDEMIOLOGIA E CRITERI DIAGNOSTICI
La PR è una malattia COMUNE in certi popoli con una frequenza di circa 1/133 dopo l’età di 50 anni. L’AGC è meno frequente (circa
1/10.000); comunque, studi autoptici hanno evidenziato che l’AGC può esser più frequente che non clinicamente evidente; le DONNE ne sono
colpite maggiormente (circa due volte di più).
L’incidenza della PR e dell’AGC aumenta dopo i 50 anni con un picco tra i 70 e gli 80 anni. Solo l’incidenza dell’AGC sta aumentando; inoltre si
evidenza “epidemie” periodiche di casi di AGC; la mortalità dei pazienti con PR ed AGC è simile a quella dei gruppi di controllo, benché
ANEURISMI DELL’AORTA TORACICA E DISSEZIONI AORTICHE sono importanti complicazioni tardive dell’AGC.
I criteri diagnostici sono riassunti nelle figure 1 e 2.
La biopsia temporale viene raccomandata in tutti i pazienti con sospetto di AGC; l’interessamento vasculitico è spesso DISCONTINUO. Se l’arteria
temporale è obiettivamente anormale, è sufficiente un piccolo campione per la diagnosi istologica; se le arterie extracraniche sono normali alla
palpazione e vi è un sospetto, è importante ottenere una biopsia di un tratto relativamente lungo dell’arteria (circa 3-5cm) e considerare una
biopsia sull’arteria controlaterale se i risultati della prima sono negativi.
Usando quest’approccio, solo il 10% dei pazienti risultava negativo alla biopsia; quando possibile, è bene eseguire la biopsia PRIMA di iniziare la
terapia, ma comunque si può effettuare anche dopo 2 settimane di terapia steroidea.
Studi su popolazione affetta da PR hanno dimostrato la presenza di AGC nel 16-21%; di converso, sintomi di PR sono stati dimostrati nel 40-60%
dei pazienti affetti da AGC; la PR può dunque iniziare prima, allo stesso momento o dopo l’AGC.
I pazienti con PR che non hanno sintomi di claudicatio delle arterie temporali hanno una elevata probabilità di biopsia normale; di conseguenza è
bene biopsiare pazienti affetti da PR solo con sintomi cranici.
PATOGENESI
La PR e l’AGC sono probabilmente malattie poligeniche nelle quali fattori multipli, ambientali e genetici, le influenzano. Vi è un
aumentata incidenza nei popoli scandinavi. Si è notato inoltre una stretta relazione fra picchi di incidenza di PR ed AGC ed epidemie di
MICOPLASMA PNEUMONIAE, PARVOVIRUS B19 e CLAMIDIA PNEUMONIAE. Altri studi comunque non hanno dimostrato nessuna relazione.
Vi è inoltre una associazione con istocompatibilità HLA DRB1 per quel che riguarda la severità della malattia.
MODELLO DI EZIOPATOGENESI:
Un determinato antigene dell’avventizia viene riconosciuto da linfociti T, i quali entrano nell’arteria dei vasa vasorum espandendosi
clonicamente e stimolando la produzione di gamma-interferone; questo ha per risultato una differenziazione, una migrazione macrofagica e la
formazione di CELLULE GIGANTI; nell’avventizia i macrofagi producono citochine flogistiche IL-1 ed IL-6 (interleuchine 1 e 6) mentre nella media
e nell’intima contribuiscono al danno arterioso producendo metalloproteinasi ed ossido nitrico, rispettivamente.
Questo meccanismo distruttivo della parete arteriosa è associato ad un altrettanto meccanismo riparativo che include la secrezione di fattori di
crescita ed angiogenetici (fattori di crescita piastrinici ed endoteliali) attraverso l’infiltrazione di cellule mononucleate e multinucleate gigantocellulari; questo infine comporta una degradazione della lamina elastica interna ed una iperplasia occlusiva del lume.
Le variazione della presentazione della AGC può essere correlata all’espressione dell’mRNA della citochina nell’arteria temporale affetta. I pazienti
con sintomi ischemici hanno alte concentrazioni di gamma interferone m-RNA ed IL-1beta m-RNA, la febbre è correlata con basse concentrazioni
di gamma interferone e la PR e l’AGC sono correlati con la regolazione dell’IL-2 mRNA.
In situ, la produzione di citochine può essere documentata nelle arterie temporali di pazienti con PR senza evidenza di AGC, poiché questi
pazienti non producono gamma-interferone, al contrario dei pazienti con AGC.
Questi dati suggeriscono che la vasculite subclinica può essere presente nei pazienti affetti da PR e che la produzione di gamma interferone può
essere cruciale per lo sviluppo di una vasculite manifesta.
Recentemente, studi con PET hanno dimostrato un interessamento vascolare in pazienti affetti da PR senza segni clinici di vasculite.
REPERTI PATOLOGICI
Studi con artroscopia, scintigrafia e RMN in pazienti affetti da PR hanno evidenziato la presenza di SINOVITE NELLE ARTICOLAZIONI
PROSSIMALI e nelle STRUTTURE PERIARTICOLARI. La sinovite associata con PR è istologicamente lieve ed è caratterizzata dalla
presenza/prevalenza di macrofagi e linfociti T, nella maggioranza CD4; queste caratteristiche sono molto simili alle lesioni vascolari dell’AGC.
Nell’AGC, le arterie originate dall’arco aortico sono normalmente colpite da un infiltrato infiammatorio associato ad una marcato disgregamento
della lamina elastica interna; questo infiltrato è normalmente FOCALE e SEGMENTARIO. La classica lesione istologica dell’AGC, nel 50% dei
casi, è un INFIAMMAZIONE GRANULOMATOSA nella quale le cellule giganto-cellulari sono normalmente posizionate nella giunzione fra l’intima
e la media; nell’altro 50% vi è una panarterite con infiltrato misto infiammatorio prevalentemente composto da CELLULE LINFOMONONUCLEATE
con occasionali eosinofili e neutrofili ma SENZA cellule giganto-cellulari; in rari casi, vi è solamente una VASCULITE A PICCOLI VASI intorno ad
una arteria temporale normale.
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MANIFESTAZIONI CLINICHE
POLIMIALGIA REUMATICA:
La combinazione di DOLORE PERSISTENTE, almeno da un mese con DOLORE e RIGIDITA’ MATTUTINA al COLLO, CINGOLI
SCAPOLO-OMERALI e PELVICI della durata di almeno 30mn ed una VES di almeno 40mm alla prima ora è fortemente suggestiva di PR; i
pazienti hanno sintomi BILATERALI che coinvolgono gli ARTI PROSSIMALI e le ARTICOLAZIONI; il dolore muscolo scheletrico aumenta con il
movimento dell’area interessata e tipicamente interferisce con le attività quotidiane.
Obiettivamente è presente una LIMITAZIONE DI MOVIMENTI ATTIVI e, spesso, PASSIVI delle spalle, limitati dal dolore che essi provocano. Il
dolore alle spalle è il sintomo d’esordio nella maggioranza dei pazienti (70-95%); le anche ed il collo sono meno frequentemente coinvolti (5070%) sia nei cingoli scapolo-omerali che pelvici, il dolore normalmente si irradia DISTALMENTE verso i gomiti e le ginocchia. Il fastidio può iniziare
solamente da un alto, ma presto diventa bilaterale.
Sono presenti SINTOMI SISTEMICI presenti in un 1/3 dei casi e comprendono FEBBRE, ASTENIA, MALESSERE, CALO PONDERALE,
ANORESSIA; la diagnosi viene posta usualmente dopo circa 2-3 mesi dall’esordio; l’impaccio prevalente e diffuso della spalla può essere dovuto
più al coinvolgimento delle strutture periarticolari che all’articolazione gleno-omerale; l’obiettività rileva lieve edema e dolore delle articolazioni
prossimali che possono rappresentare sintomi importanti per il paziente.
Uno studio con RMN ha dimostrato una BORSITE SUBDELTOIDEA e SUBACROMIALE in pazienti affetti da PR più che una sinovite delle
articolazioni e tenosinoviti bicipitali. Le manifestazioni distali sono presenti in circa la metà dei casi; includono ARTRITI NON EROSIVE,
autolimitantesi, ASIMMETRICHE PERIFERICHE prevalentemente a carico dei POLSI, delle GINOCCHIA, SINDROME DEL TUNNEL CARPALE e
SUCCULENZA ed INFOSSAMENTO del dorso delle mani e dei polsi come per le caviglie ed il dorso dei piedi.
ARTERITE GIGANTO-CELLARE:
L’esordio tende ad essere GRADUALE ma può essere anche acuto. I sintomi sistemici sono presenti in circa il 50%; benché la FEBBRE
sia poco elevata, può raggiungere anche i 39-40°C in circa il 15% dei pazienti e può essere la manifestazione d’esordio.
La CEFALEA è il sintomo probabilmente più frequente e colpisce circa il 2/3 dei pazienti; il dolore è frequentemente marcato e tende ad essere
localizzato nelle AREE OCCIPITALI e TEMPORALE ma può essere MENO DEFINITO. Una dolorabilità del cuoio capelluto è normalmente limitata
all’area temporale e, meno frequentemente, all’arteria occipitale, ma può essere diffuso. Questo è visto più frequentemente nei pazienti con
cefalea.
Obiettivamente, i rami frontali e parietali delle arterie temporali superficiali possono presentarsi rigonfi, ispessiti, nodulari, dolorosi ed
occasionalmente eritematosi; la pulsatilità può essere diminuita o assente; l’arteria occipitale e, meno frequentemente, l’arteria post-auricolare e la
facciale possono essere ingrandite o dolenti. Circa il 50% dei pazienti lamenta CLAUDICATIO MASTICATORIA; occasionalmente, una claudicatio
intermittente può colpire i muscoli della lingua e quelli coinvolti nella salivazione; in rari casi si osservano lesioni ischemiche del cuoio capelluto o
della lingua.
In circa il 20% dei pazienti, vi è una CECITA’ PARZIALE o COMPLETA di UNO od ENTRAMBI gli occhi ed è spesso una manifestazione precoce
della malattia. I pazienti riportano una VISIONE PARZIALMENTE OSCURATA che può progredire fino alla cecità totale; se non trattata, l’altro
occhio viene colpito in 1-2 settimane; una volta stabilizzatosi, il disturbo visivo è permanente, L’AMAUROSI FUGAX è un sintomo visivo
importante che precede la cecità in circa il 44% dei pazienti; diplopia ed allucinazioni visive sono meno frequenti; il calo del visus è dovuto
all’ischemia del nervo ottico e dei suoi tratti come risultato di un arterite dei rami delle arterie oftalmiche o ciliari posteriori e, meno frequentemente,
dall’occlusione delle arterie retiniche. I reperti oftalmoscopici precoci consistono in una NEURITE ISCHEMICA del nervo ottico con lieve pallore ed
edema del disco ottico, chiazze cotonose e piccole emorragie. Queste alterazioni retiniche normalmente seguono la perdita del visus.
Circa il 30% dei pazienti ha delle manifestazioni neurologiche; le più comuni sono delle NEUROPATIE (14%), includendo MONONEUROPATIE e
POLINEUROPATIE PERIFERICHE delle braccia e delle gambe; lesioni meno frequenti sono rappresentate da TIA o ICTUS nei territori vertebrobasilari e carotidei.
Nel 10% vi sono lesioni del TRATTO RESPIRATORIO con TOSSE più o meno secretiva, secchezza delle fauci.
Le manifestazioni MUSCOLO-SCHELETRICHE sono frequenti; la PR è la più frequente colpendo circa il 40% dei pazienti, ma i sintomi distali,
come le artriti periferiche e l’edema dei piedi e delle mani può colpire il 25%.
In circa il 10-15%, i rami dell’arco aortico, in particolare le AA SOTTOCLAVEARI ed ASCELLARI possono essere colpite con relativa
CLAUDICATIO DELLE BRACCIA. Si possono ascoltare soffi carotidei, aa sottoclaveari, ascellari e brachiali, accompagnati da ipopulsatilità; i
pazienti con detti sintomi possono avere qualche segno di quelli normalmente presenti nell’AGC e la diagnosi può essere inizialmente difficile.
L'ANEURISMA dell’AORTA TORACICA è 17 volte più frequente in pazienti con AGC; questa è una complicazione tardiva, diversi anni dopo la
diagnosi e spesso dopo altri sintomi. Vi può essere rottura di aneurisma; un RX TORACE annuale è consigliato per lo screening dell’aneurisma
aortico.
DATI DI LABORATORIO
Una VES di almeno 40mm alla prima ora è considerato un importante reperto diagnostico in pazienti con PR; diversi studi hanno
riportato che il 7-20% dei pazienti con PR ha una VES normale all’atto della diagnosi. Una VES marcatamente elevata è un reperto diagnostico
anche nell’AGC; i criteri dell’ACR includono una VES di almeno 50mm; comunque, il 22% dei pazienti ha una VES normale prima della terapia.
Il ritrovare una VES normale NON è incompatibile con la diagnosi di PR o di AGC quando altre caratteristiche cliniche suggeriscono la diagnosi e
ciò non costituisce una ragione per aspettare la terapia steroidea quando sono presenti altri sintomi.
Il livello di PCR è stato indicato come il PIU’ SENSIBILE INDICATORE DI ATTIVITA’ DI MALATTIA che non il livello di VES sia per la
diagnosi che per le recidive. I livelli di IL-6 appaiono essere un indicatore sensibile di attività di malattia, ma la maggior parte dei laboratori non è
dotata per la misurazione.
La maggior parte dei pazienti lamenta uno STATO ANEMICO di grado MEDIO di malattia cronica, e circa il 30% hanno alterazione dei valori di
funzionalità epatica di lieve entità; il FR e gli ANA sono negativi.
DIAGNOSTICA STRUMENTALE
Sia la scintigrafia, che la RMN che l’ecografia sono tutte utili per la dimostrazione della SINOVITE PROSSIMALE in pazienti affetti da
PR. L’ecografia e la RMN hanno dimostrato che le lesioni maggiormente frequenti sono le BORSITI SOTTOACROMIALI e SUBDELTOIDEE
presenti in quasi tutti i pazienti affetti da PR; abbiamo trovato che l’ecografia delle spalle è qualche volta utile per confermare la diagnosi nei casi
atipici. La RMN ha dimostrato che nei casi di PR con edema delle mani e dei piedi, la TENOSINOVITE è la lesione prevalente.
Il ruolo dell’ecodoppler non aumenta l’accuratezza diagnostica da un esame obiettivo accurato. Non viene usato, quindi, di routine.
Se vi è il sospetto di AGC a livello extracranico vengono richiesti come esami diagnostici, l’ARTERIOGRAFIA, l’ANGIORMN e la TAC.
All’arteriografia, il reperto tipico è la stenosi bilaterale od una occlusione dell’arteria claveare, ascellare e brachiale prossimale e queste arterie
hanno una apparenza assottigliate e lisce; le arterie femorali ed i loro rami sono meno frequentemente coinvolti. L’esame chiave per determinare
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l’aneurisma aortico od una sua dissezione è la TAC o la RMN; il ritrovamento di una parete aortica ispessita alla TAC od alla RMN è un
indicazione diretta dell’infiammazione della parete aortica e dunque di un attività di malattia.
TERAPIA E DECORSO
Lo steroide è il farmaco di scelta per la terapia della PR e della AGC; una dose iniziale di 10-20mg di prednisone/die è corretto per molti
casi di PR. L’AGC richiede una dose iniziale di 40-60mg di prednisone/die in una singola dose oppure refratta; un bolo iniziale di metilprednisolone
(1000mg/die per 3gg) può essere somministrato in paziente con recente calo del visus. Gli steroidi possono prevenire ma normalmente non
guariscono il calo del visus. La risposta allo steroide è rapida con la risoluzione di vari sintomi dopo qualche giorno di terapia; una mancata
risposta deve rimettere in discussione la diagnosi. La dose iniziale di steroidi deve essere somministrata in 2-3 settimane, quindi può essere
gradualmente ridotta ogni settimana od ogni 2 settimane al massimo del 10% della dose totale giornaliera.
Se la dose di steroide è ridotta troppo rapidamente, di solito si assiste ad una recidiva dei sintomi. Comunque, circa il 30-50% dei pazienti hanno
una riesacerbazione della malattia, specie nei primi 2 anni, INDIPENDENTEMENTE dalla dose dello steroide.
Nel monitoraggio della malattia, di grande aiuto sono una buona tenuta dei sintomi, la VES e la PCR. Un valore isolato di ripresa della VES
durante la terapia NON è un valido motivo per aumentare la dose dello steroide. Viene richiesto generalmente una terapia di 1-2 anni; qualche
paziente ha un decorso più cronico con recidive e possono richiedere basse dosi di steroide per diversi anni. Non sono stati accertati predittori
attendibili della durata della terapia steroidea. Uno studio ha suggerito che il livello di IL-6 dopo 4 settimane di terapia era di aiuto nell’identificare i
pazienti con malattia più severa. Sono comuni gli effetti collaterali della terapia steroidea a lungo termine; il rischio di diabete mellito e di fratture
ostoporotiche è da 2 a 5 volte più elevato nei pazienti con PR che nella popolazione di controllo. L’aumento dell’età al momento della diagnosi,
una dose cumulativa di prednisone di almeno 2gr ed il sesso femminile aumenta il rischio di eventi avversi.
In una sopravvivenza a 15 anni, il 58% dei pazienti con AGC ha delle complicanze serie steroido-legate e queste complicanze sono maggiormente
frequenti in pazienti con età maggiore di 75 anni e fra quelli con dose iniziale di prednisone superiore ai 40mg/die. Una supplementazione di
calcio, vitamina D dovrebbe essere somministrata a tutti i pazienti sia con PR che con AGC. In pazienti con riduzione della massa ossea, sono
indicati i bisfosfonati.
Si è visto che il metotrexate è stato usato come farmaco risparmiatore di steroide in pazienti con PR e con AGC con risultati contrastanti.
Questi farmaci comunque possono essere somministrati in pazienti che abbisognano di alte dosi di steroidi per controllare l’attività di malattia e
quelli con gravi effetti collaterali; la dose di steroidi a giorni alterni è meno efficace che non la somministrazione giornaliera.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Una grande varietà di condizione possono mimare la PR. Se presenti, i disturbi distali possono inizialmente creare delle difficoltà per
differenziare la PR dalla AR od altre sindromi simili. Un interessamento di elevata entità, simmetrico delle articolazioni periferiche, la
sieropositività e lo sviluppo di erosioni delle articolazioni con manifestazioni extra-articolari possono chiaramente differenziare la PR dall’AR.
Diventa difficile differenziare la PR con tumefazione ed edema delle mani e dei piedi dalla sindrome non comune di sinovite ricorrente,
sieronegativa, simmetrica con edema pitting. L’altra condizione è caratterizzata da un esordio acuto di tumefazione bilaterale dei polsi e delle mani
associata ad edema marcato pitting del dorso delle mani, e, meno frequentemente, dei piedi. I pazienti affetti sono persistentemente sieronegativi
per fattore reumatoide e non sono colpiti da AR. I sintomi articolari di questa sindrome rispondo rapidamente a piccole dosi di steroidi; la RMN alle
mani ha dimostrato una tenosinovite come causa del diffuso edema in diversi casi. Si è ipotizzato che fosse una parte della stessa malattia.
Nell’anziano, il LES può a volte presentarsi come una PR; la presenza di pleurite, di pericardite (comuni nel LES ad insorgenza tardiva),
leucopenia o trombocitopenia e la positività di ANA dovrebbe sollevare il sospetto clinico del LES. L’astenia muscolare prossimale prevalente
evidenziata dal movimento piuttosto che l’incremento degli enzimi muscolari differenzia la polimiosite dalla PR.
La presenza di entesiti periferiche, dattilia, uveite anteriore e di presenza radiologica di sacroileite differenzia una spondiloartropatia ad
esordio tardivo dalla PR; l’età più giovane dell’esordio, la presenza di altre condizioni, come un intestino irritabile, multipli tenders points ed una
normale VES differenziano chiaramente la PR dalla fibromialgia.
L’endocardite batterica ed i tumori solidi (rene-stomaco-ovaio) o neoplasie ematologiche (mieloma) possono creare condizioni che
mimano la PR; la mancanza di una risposta adeguata al prednisone e la presenza di caratteristiche atipiche (l’assenza dell’accentuazione dei
sintomi con il movimento, l’assenza o la presenza di una minima “morning stiffness” ed un pattern diffuso di dolori) dovrebbe suggerire la
necessità di ulteriori indagini; nei pazienti con sintomi tipici di PR una ricerca sistemica per cancro occulto od infezioni non è fatta di routine.
L’amiloidosi primaria sistemica può avere caratteristiche che mimano la PR. L’AGC od entrambe. In pazienti con gammopatia
monoclonale che non hanno risposto allo steroide, una biopsia per amiloidosi deve essere eseguita.
In generale, non vi è molta difficoltà di distinzione dell’AGC dalle altre vasculiti, in quanto la distribuzione delle lesioni, le caratteristiche
istopatologiche e dell’interessamento degli organi. I reperti istopatologici e radiografici dell’AGC possono a volte essere indistinguibili da quelli
osservati nell’arterite di Takayasu o da angioiti isolate del SNC. L’età e la distribuzione delle lesioni permettono di formulare una diagnosi
appropriata.
PROSPETTIVE FUTURE
Una diagnostica standardizzata e criteri classificativi sono importanti per la PR. Crediamo che l’ecografia evidenziando una borsite delle spalle ed
una elevata PCR possono essere inclusi nei criteri diagnostici. Diversi studi hanno dimostrato che i livelli di IL-6 aumentano persistentemente in
pazienti affetti da PR e da AGC dopo mesi di terapia con steroidi, nonostante un rapido controllo dei sintomi. Altri sudi allargati stanno definendo il
ruolo del metotrexate e di altri agenti immunosoppressivi come steroidi-risparmiatori nella PR e nella AGC. Un recente studio ha dimostrato
l’efficacia dell’infliximab nei pazienti con AGC resistenti allo steroide.
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Tab.1 Due gruppi di criteri diagnostici per la PR
Criteri di Chuang et al.,1982
Età di 50anni o maggiore
Dolore bilaterale e rigidità da 1 mese o più che coinvolge 2 delle seguenti zone:
collo o torace
spalle o regioni prossimali delle braccia
anche o regione prossimali delle cosce
VES > 40mm/1°ora
Esclusione di altre diagnosi eccetto di AGC
Criteri di Healey, 1984
Dolore persistente da almeno 1 mese e coinvolgente 2 delle seguenti zone:
collo
spalle
cingolo pelvico
Rigidità mattutina di almeno 1 ora
Rapida risposta al prednisone (< o = 20mg/die)
Assenza di altre patologie in grado di causare sintomi muscolo-scheletrici
Età > 50 anni
VES > 40mm/1°ora
Tab.2 Criteri tradizionali per la classificazione dell’AGC
Età alla diagnosi > 50 anni
sviluppo dei sintomi all’età di 50 anni o più
Cefalea di nuova insorgenza
nuova cefalea o dolore “nuovo” localizzato alla testa
Anormalità arteria temporale
dolorabilità dell’a temporale superficiale alla palpazione od iposfigmia, non in relazione all’arteriosclerosi
delle arterie cervicali
VES elevata
maggiore di 50mm/1°ora
Anormalità alla biopsia dell’a temporale superficiale
rivela vasculite con predominanza di infiltrato mononucleato o granulomatoso, normalmente con cellule
giganti multinucleate
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