Principi dei nuovi disegni di studio

Accademia europea dei pazienti
sull'innovazione terapeutica
Principi dei nuovi disegni di studio
Fasi nei programmi di sviluppo
clinico
Studi clinici (umani)
Test su
animali e di
laboratorio
Farmaco
approvato
Fase 0: valutazione delle proprietà
farmacodinamiche e farmacocinetiche del
composto candidato (di solito una dose bassa)
Fase I: studi sul dosaggio
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Studi esplorativi
"apprendimento"
Fase II: valutazione dell'efficacia e della
sicurezza, dose migliore e identificazione
dei sottogruppi
Fase III: valutazione degli effetti terapeutici dei
rischi-benefici nei pazienti del candidato contro
lo standard di cura
Fase IV: valutazione successiva all'immissione
in commercio
Studi di conferma
"conferma della
sicurezza e
dell'efficacia"
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Il paradigma tradizionale di sviluppo
clinico nel tempo
Fase II
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Fase III
Trattamento A
R
Trattamento A
Trattamento standard
(controllo)
Trattamento B
Trattamento C
Trattamento C
R
Trattamento standard
(controllo)
Trattamento D
Trattamento E
Trattamento E
R = Randomizzazione
R
Trattamento standard
(controllo)
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Sfide all'approccio tradizionale
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 Uso inefficiente di risorse finanziarie
 In ciascun studio, devono essere coinvolti molti pazienti
 Lento e non flessibile:
 Non permette un apprendimento in tempo reale nel corso
di uno studio.
 Nel corso dello studio, non sono consentite modifiche
per rendere l'approccio più applicabile (alla realtà).
Il disegno adattivo razionalizza e ottimizza il
tradizionale sviluppo dei farmaci.
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Che cos'è un disegno adattivo?
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"...Un disegno di studio è chiamato "adattivo" se la
metodologia statistica permette la modifica di un elemento
del disegno (ad esempio, dimensioni del campione,
rapporto di randomizzazione, numero di bracci di
trattamento) in un'analisi ad interim..."
Agenzia europea per i medicinali (2007). Documento di riflessione su questioni metodologiche in studi clinici di conferma pianificati
con un disegno adattivo, CHMP/EWP/2459/02. Scaricato il 4 settembre 2015 da
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003616.pdf
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Sfide dei disegni adattivi
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 Controllare le caratteristiche operative
 Controllare le distorsioni dovute all'adattamento
 Statistiche
 Operative
 Garantire che i risultati possano essere spiegati
e interpretati
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Diversi approcci possibili
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 Modifiche ai seguenti fattori:
 Criteri di eleggibilità dello studio
Buona
comprensione
 Dimensioni del campionamento dello studio o l'obiettivo
dello studio, al fine di conservare la potenza globale
 Braccio di trattamento
 Piano di analisi
 Regole d'interruzione anticipata per futilità o efficacia
(disegni sequenziali a gruppi)
 Abbandono di un braccio/di bracci di trattamento /
"scelta dei disegni vincitori"
 Disegni di arricchimento
 Randomizzazione adattiva
Minore
comprensione
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I disegni più adattivi si riducono a...
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Studio singolo
Apprendimento
Conferma
Modifica ipotesi nulla Modifica
parametri del disegno
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In cieco contro in aperto
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In cieco
• Basato su analisi non
comparative ad interim
• Dati degli endpoint
dello studio nel braccio
di controllo
• Tassi d'interruzione
• Caratteristiche al basale
In aperto
• Basato su analisi
comparative ad interim
• Analisi degli endpoint
dello studio
• Esiti potenzialmente
correlati a tali endpoint
Distorsione
(bias)
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Disegno sequenziale a gruppi
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Disegno a bracci e stadi multipli
(multi-arm, multi stage, MAMS)
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Esempio 2 - Vantaggi e svantaggi
del disegno a bracci multipli
e stadi multipli.
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Vantaggi
Svantaggi
• Un numero inferiore di pazienti
• Una durata globale inferiore
richiesta per la scoperta del
farmaco
• Un numero inferiore di
applicazioni e autorizzazioni
necessarie
• Flessibilità: è possibile
aggiungere o eliminare bracci
• Costi ridotti
• Caratteristiche operative
complesse
• Numero di pazienti necessario
• Durata dello studio
• Costante reclutamento
al braccio di controllo
• Nessun confronto tra bracci
dello studio
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Disegno senza soluzione di
continuità di Fase II/Fase III
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Vantaggi e svantaggi di un disegno
senza soluzione di continuità
di Fase II/Fase III
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Vantaggi
Svantaggi
• Entrambe le fasi sono condotte in
modo indipendente e combinate in
un risultato di un singolo test
• Abbrevia i tempi e l'esposizione dei
pazienti
• Relativamente flessibile
• Uso efficiente delle risorse dei
pazienti
• Disegno statistico complesso
• Intervallo nel reclutamento tra
Fase II e Fase III
• Impegnativo dal punto di vista
logistico
• Difficoltà in studi con endpoint
a lungo termine
• Abbrevia i tempi e l'esposizione
dei pazienti (non sempre buono)
• I "segnali" (buoni o cattivi) possono
essere persi nella combinazione?
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Disegni adattivi in malattie rare
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 Gli studi classici per malattie rare sono
comunemente potenziati relativamente ai grandi effetti.
 I disegni adattivi forniscono un'alternativa
attraente poiché:
 abbreviano il processo di sviluppo senza comprometterne
la validità e l'efficacia;
 sono in grado di individuare in anticipo i trattamenti inefficaci;
 consentono un uso più efficiente delle risorse.
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Conclusioni (1)
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 Nuovi tipi di disegno di studio consentono:
 strategie flessibili di disegno
 un uso più efficiente delle risorse
 un processo di sviluppo dei farmaci più breve.
 Da un punto di vista normativo, è importante conservare
la validità e l'integrità nei disegni adattivi:
 Devono rivolgere domande identiche a quelle dei disegni di studio
classici.
 È necessario controllare le distorsioni operative.
 È necessario controllare possibili errori statisticamente significativi.
 È necessario interpretare i risultati in modo affidabile.
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Conclusioni (2)
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"Sebbene i disegni adattivi non possano "modificare la
risposta" circa l'efficacia di un particolare trattamento,
possono aumentare l'efficacia nell'individuare una risposta".
Kairalla, J.A., Coffey, C.S., Thomann, M.A., & Muller, K.E. (2012) ‘Adaptive trial designs: A review of barriers
and open opportunities.’ Trials, 13(145), scaricato il 4 settembre 2015 da
http://www.trialsjournal.com/content/pdf/1745-6215-13-145.pdf
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Altre letture (1):
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
Agenzia europea per i medicinali (2007). Documento di riflessione su
questioni metodologiche in studi clinici di conferma pianificati con un disegno
adattivo, CHMP/EWP/2459/02. Scaricato il 4 settembre 2015 da
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/
2009/09/WC500003616.pdf

Chow, SC, Chang M (2008). ‘Adaptive design methods in clinical trials – a
review.’ Orphanet Journal of Rare Diseases, 3(11), scaricato il 4 settembre
2015 da http://www.ojrd.com/content/pdf/1750-1172-3-11.pdf

Judson, I., Verweij, J., Gelderblom, H., et al. (2012). Results of a randomised
phase III trial (EORTC 62012) of single agent doxorubicin versus doxorubicin
plus ifosfamide as first line chemotherapy for patients with advanced or
metastatic soft tissue sarcoma: a survival study by the EORTC Soft Tissue
and Bone Sarcoma Group. Scaricato il 4 settembre 2015 da
https://www.webges.com/cslide/esmo2012/public/download_uploaded_media/
pdf/1082
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Altre letture (2):
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
Sydes, M.R., Parmar, M.K., James, N.D., et al. (2009). 'Issues in applying
multi-arm multi-stage methodology to a clinical trial in prostate cancer: the
MRC STAMPEDE trial.' Trials, 10(39), scaricato il 4 settembre 2015 da
http://www.trialsjournal.com/content/10/1/39

Kairalla, J.A., Coffey, C.S., Thomann, M.A., & Muller, K.E. (2012) 'Adaptive
trial designs: A review of barriers and open opportunities.' Trials, 13(145),
scaricato il 4 settembre 2015 da
http://www.trialsjournal.com/content/pdf/1745-6215-13-145.pdf

Mehta, C.R. (2010). Software for adaptive sample size re-estimation of
confirmatory time to event trials. Cytel Webinar. Cambridge, M.A.: Cytel.
Scaricato il 4 settembre 2015 da http://www.cytel.com/pdfs/East-SurvAdaptWebinar_10.10.pdf
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BACKUP
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Esempio 1: rivalutazione
delle dimensioni del campione (1)
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α bidirezionale = 5% Potenza = 90%
HR=0,7
Fonte: Cytel Webinar for East®SurvAdapt. 28 ottobre 2010 http://www.cytel.com/pdfs/EastSurvAdapt-Webinar_10.10.pdf
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Esempio 1: rivalutazione
delle dimensioni del campione (2)
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Svantaggi:
 Può accrescere il rischio di condurre uno studio negativo
allargato.
 Basato su risultati ad interim in aperto – distorsione.
 Possibilità di "ripensamento"
 Una decisione di ricampionamento può essere interpretata
facilmente con il fatto che il trattamento non è efficace come previsto.
 Distorsione operativa? Reclutamento?
 Può richiedere una logistica estesa (costosa).
La protezione dell'integrità dello studio
è essenziale!
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Esempio 2: randomizzazione adattiva (1)
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Probabilità
pregressa di
successo di
ciascun
trattamento dato
un marcatore
Randomizzato
utilizzando
i pesi dati dalla
probabilità
pregressa
Esito osservato
a otto mesi
Probabilità di
successo del
trattamento
aggiornato sulla
base dei risultati
osservati
Massimizza la possibilità che il paziente
riceva il trattamento più efficace.
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Esempio 2: randomizzazione adattiva (2)
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Sfide:
 Necessità di un rapido flusso di dati: difficoltoso dal punto
di vista logistico, specialmente in grandi studi multicentrici.
 Non funziona per endpoint a lungo termine.
 Risultati difficili da interpretare al di là della stima:
 Difficoltà nel confronto
 Precisione
 Possibilità che gli schemi di reclutamento cambino nel corso
dello studio (distorsione operativa). Il mascheramento
è essenziale ma non sempre può essere praticabile.
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