EZIOPATOGENESI DELLA
NEOPLASIA PROSTATICA:
RUOLO DELL’INFEZIONE
Dott. Fabiola Liberale
S.C. Urologia, Ospedale Cottolengo
Torino
PROTAGONISTI
CARCINOMA PROSTATICO
VIRUS: HPV e XMRV
GENETICA DEL CP: RNasel
VIRUS E TUMORI
ACS 2006: infezioni come causa del 20% di tutti i tumori
(8-26%)
- HPV 16 e 18: carcinoma cervice uterina e ano
- HCV- HBV: tumori epatici
- HTLV-1: leucemie e linfomi cell. T
- HHV-8: sarcoma Kaposi
- EBV: tumori naso-faringe
INFEZIONE – INFIAMMAZIONE - TUMORE
- CITOCHINE. Es. IL-2 → maturazione dei Ln T con attività litica sulle
cellule tumorali.
TNF-α → proliferazione delle cell. Neoplastiche
- CHEMOCHINE. CXCR4 su cellule maligne: promozione della
proliferazione, migrazione e mantenimento. (carcinoma mammella)
- FATTORI DI TRASCRIZIONE. NFkB → produzione di VEGF da parte
delle cellule staminali (neoangiogenesi)
- CELLULE STAMINALI. Flogosi cronica attiva le CS facilitando
l’angiogenesi, la proliferazione, la sopravvivenza, la capacità mitogenica
delle cellule…. anche le CS epiteliali del compartimento basale della
ghiandola prostatica!
INFIAMMAZIONE – TUMORE PROSTATICO
PIA (proliferative inflammatory atrophy) + infiltrato
infiammatorio come comune reperto in campioni di
tessuto prostatico sia benigni che maligno.
PIA riscontrato in prossimità di HGPIN o foci di
CaP in fase precoce.
De Marzo
HPV
Moustafa, Naghashfar, Choo, Martinez-Fierro
HPV - Background
- Papillomavirus altamente specie-specifici: l’uomo è l’unico reservoir.
- Molti geni virali restano inattivi sino a che le cellule infettate
(cheratinociti) non lasciano lo strato basale: la produzione di particelle
virali avviene solo in cellule altamente differenziate (a livello della
superficie epiteliale).
- Moltiplicazione del virus a livello NUCLEARE (Koilocitosi).
- Genoma virale di HPV ad alto rischio (16 e 18) integrato al DNA delle
cellule ospite: Proteine virali E6 e E7 inattivano p53 e Rb (proteine oncosoppressive) con conseguente trasformazione maligna.
HPV - Epidemiologia
Prevalenza mondiale dell’infezione da HPV in donne asintomatiche: 244%.
75% delle donne presenta, nel corso della vita, una infezione da HPV.
L’infezione è transitoria: 70-90% delle infezioni viene eliminata entro
18 mesi.
In Italia: prevalenza HPV (qualsiasi tipo) in donne dai 17 ai 70 anni: 716%.
HPV 16 è il più frequente: 30%.
La prevalenza aumenta in pazienti con citologia anormale (35-54%)
ed in caso di displasia severa (96%).
… e negli uomini?
HPV - Epidemiologia
… e negli uomini?
dai dati del sistema di sorveglianza sentinella delle infezioni
sessuali trasmesse dall’ISS: la condilomatosi interessa il
73% di maschi italiani con età media di 33 anni.
Carcinoma dell’ano: nel 90% dei casi c’è una positività
all’HPV!
HPV - Epidemiologia
CONFERENZA
DI
CONSENSO
SULLE
PATOLOGIE
PAPILLOMAVIRUS UMANO NEL MASCHIO (MARZO 2011)
DA
ETEROGENEITA’ DELLE METODICHE DI LABORATORIO (PCR)
non esiste un test di screening RICONOSCIUTO E VALIDATO ad uso
clinico per HPV nel maschio
CAMPIONAMENTO E SITI DI PRELIEVO (urine, liquido seminale,
tampone uretrale, solco balano-prepuziale, asta peniena, scroto, regione
perianale, prostata….)
METODICA DI PRELIEVO
IDONEITA’ DEL PREPARATO
HPV
CONFERENZA
DI
CONSENSO
SULLE
PATOLOGIE
PAPILLOMAVIRUS UMANO NEL MASCHIO (MARZO 2011)
DA
COME VALUTARE I DATI DI PREVALENZA
DELL’INFEZIONE?
SIEROLOGIA: specificità elevata (>90%), sensibilità ridotta
(50-60%),
ma: COME CORRELA COL DANNO CELLULARE?
GENETICA DEL CARCINOMA PROSTATICO
RNASEL: codifica per un enzima
(endoribonucleasi) sullo stesso locus di HPC-1
DEGRADAZIONE DI
MOLECOLE RNA
VIRALE
Silverman, Lengyel
GENETICA DEL CARCINOMA PROSTATICO
Mutazioni/varianti di RNASEL
35% della popolazione presenta una mutazione missenso in
posizione 1385
In 462 (R462Q).
La variante Q è presente nel 13% dei CaP.
1 allele mutato (eterozigosi): rischio CaP x 1.5
2 alleli mutati (omozigosi): rischio CaP x2
Allele Q riduce di 1/3 l’attività di RNASEL e si
associa a diminuiti livelli di apoptosi
Rennert, Casey, Silverman, Xiang
GENETICA DEL CARCINOMA PROSTATICO
Mutazioni/varianti di RNASEL
variante rs12757998
SNP (single-nucleotide polymorphism)
Elevati livelli di:
- Proteina C-reattiva
- IL-6
↑ rischio incidenza CAP
+
CaP grado elevato
Meyer 2010
GENETICA DEL CARCINOMA PROSTATICO
Mutazioni/varianti di RNASEL
polimorfismo Asp541Glu
Aumentata suscettibilità al Cap nei
Caucasici (> x2), indipendentemente dalla
familiarità
(Simili livelli di attività dell’enzima Rnase L rispetto al wild-type)
Li 2006, metanalisi
XMRV (xenotropic murine leukemia virus)
gamma-retrovirus
GENETICA DEL CaP e VIRUS
XMRV (xenotropic murine leukemia virus)
gamma-retrovirus
Urisman
GENETICA DEL CaP e VIRUS
XMRV (xenotropic murine leukemia virus)
gamma-retrovirus
In pazienti QQ (omozigoti per la mutazione R462Q di
RNASEL) e quindi privi di meccanismi di difesa contro la
replicazione dell’RNA virale, l’infezione attiva i processi
di carcinogenesi nelle cellule prostatiche
Rennert, Casey, Silverman
GENETICA DEL CaP e VIRUS
XMRV (xenotropic murine leukemia virus)
gamma-retrovirus
Infezione da XMRV correlata a tumori di alto grado
Schlaberg
LETTERATURA “CONTRO”
• KOPP 2011: riscontro istologico di infiammazione
correla significativamente ad un minor rischio di
riscontrare tumore ad una seconda biopsia nell’85%
casi
• Wiklund 2004, Maier 2005, Orr- Urtreger 2006:
assenza di correlazione fra CaP e mutazioni di
RNASEL.
• SUTCLIFFE 2010: pazienti PCPT (616 vs 616);
nessuna differenza nella sierologia per HPV 16-1831 fra CaP e controlli
LETTERATURA “CONTRO”
•ROBINSON 2011: no evidence of XMRV in PC
(UK); contamination with murine genomic DNA
• KEARNEY 2012: cross-contamination XMLV
samples from CFS patients.
• KORN 2012: no evidence of XMRV infection
(Germany)
• SAKUMA 2012: no evidence of infection with
XMRV using PCR, IHC and serological test (USA)
• GROOM 2012: no evidence for infection of UK
Prostate Cancer patients with XMRV, BK virus,
Trichomonas Vaginalis or HPV.
LETTERATURA “CONTRO”
Stoye 2010
Kang 2011, Kearney 2012
LETTERATURA “CONTRO”
Necessità di CONSENSO E PROTOCOLLI per:
amplificazione PCR
Discriminare fra XMRV E ALTRI VIRUS MURINI
CONTAMINANTI
tecniche di PRELIEVO E CONSERVAZIONE DEI
CAMPIONI.
CONCLUSIONI
PUNTI DA CHIARIRE: GENETICA
La mutazione di RNASEL predispone realmente
ad un aumentato rischio di sviluppare CaP?
La mutazione di RNASEL predispone realmente
ad un aumentato rischio di sviluppare CaP in
pazienti esposti ad infezioni virali?
CONCLUSIONI
PUNTI DA CHIARIRE: INFEZIONE VIRALE
XMRV è realmente coinvolto nello sviluppo del CaP?
DIAGNOSI DI INFEZIONE: metodiche di campionamento e
di laboratorio standardizzate! Necessità di un test efficace e
semplice come Papanicolau per la cervice!
in che fase dell’esposizione al virus vengono attivati i
meccanismi di cancerogenesi
CONCLUSIONI
PUNTI DA CHIARIRE: INFEZIONE VIRALE
quando bisognerebbe diagnosticare l’infezione
per poter prevenire l’attivazione della carcinogenesi?
estensione della campagna di vaccinazione HPV
al sesso maschile (dal 2010):
Ci sarà una riduzione dell’incidenza di CaP?
Valutazione a lungo termine……
BIBLIOGRAFIA
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