La parte endocrina del pancreas è costituita dalle isole di
Langerhans che costituiscono circa il 2% dell’intero organo e
risultano disperse fra la porzione di tessuto esocrino,
generalmente clusterizzate intorno ad un capillare in cui
riversano il loro prodotto. Pur costituendo una così piccola
percentuale di tessuto pancreatico, le isole di Langerhans
ricevono circa il 15% del flusso sanguigno pancreatico; sono
innervate da neuroni simpatici e parasimpatici. Le isole a
funzione endocrina sono circa 1 milione e secernono i due
ormoni chiave del metabolismo dei carboidrati per il controllo
acuto dei livelli ematici di glucosio, più alcuni altri ormoni
minori. Sono tutti ormoni di tipo peptidico.
Gli isolotti comprendono diversi tipi cellulari che sono:
Cellule α (25%): producono glucagone a funzione
iperglicemizzante, distribuite in genere alla periferia
dell’isolotto.
Cellule β (60%): producono insulina a funzione
ipoglicemizzante, usualmente localizzate al centro
dell’isolotto.
Esiste un rimanente 10% di altri tipi cellulari fra cui
le cellule δ che producono somatostatina (prodotta
anche in altri tessuti) e altre che secernono
polipeptide pancreatico e VIP.
Isolotto del Langerhans
Scoperta ed isolata nel 1922
La funzione dell’insulina è quella di mantenere i livelli di
glucosio plasmatico entro limiti fisiologici (80-100mg/dl). È un
ormone proteico (MW 5800) formato da due catene
aminoacidiche (A e B) unite fra loro da ponti disolfuro. La
catena A è formata da 21 aa e la catena B da 30aa. mRNA dà
origine alla pre-proinsulina formata da una singola catena
aminoacidica; la rimozione di un peptide segnale a livello di
reticolo endoplasmico porta alla formazione della proinsulina.
Infine la rimozione del peptide di connessione C ad opera di
endopeptidasi risulta nella formazione finale di insulina.
La struttura primaria della proteina è altamente
conservata nei vertebrati tanto che nei pazienti
diabetici spesso si usano estratti di insulina di maiale.
Il gene che codifica per l’insulina è localizzato,
nell’uomo, sul cromosoma 11.
L’insulina interferisce con il metabolismo glicidico, ma
anche lipidico (stimola la lipogenesi e inibisce la
lipolisi) e proteico.
B
A
Insulina con
sequenza aa delle
due catene
Poiché esistono diversi ormoni iperglicemizzanti, la
mancanza di insulina determina subito una fortissima
e letale iperglicemia.
L’insulina stimola anche processi di trascrizione:
stimola l’accrescimento, la sintesi di DNA e la
replicazione cellulare (in associazione con IGFs e
relaxina).
La secrezione di insulina è controllata dalla
concentrazione di glucosio nel sangue e la sua
secrezione avviene in seguito all’assunzione di cibo. In
condizioni basali l’insulina è secreta in maniera
pulsatile ogni 15-20 minuti e questo tipo di secrezione
è probabilmente importante per la sua efficacia,
garantendo l’adeguato funzionamento dei recettori. La
sua emivita nel plasma è molto bassa, circa 6 minuti.
I fattori determinanti per la secrezione insulinica sono
sicuramente i carboidrati, meglio se assunti per via
orale, perché alla secrezione dell’ormone partecipano
anche ormoni digestivi quali gastrina e secretina.
Benché esistano ancora meccanismi poco chiari,
l’attuale modello che spiega la secrezione di insulina è
il seguente. Vediamo in quale modo l’aumento del
glucosio plasmatico stimola il rilascio di insulina.
Trasporto mediato da carrier
Metabolismo del
glucosio
ATP
K+
Membrane depolarization
Esocitosi
Ca2+
Qual’é il meccanismo d’azione dell’insulina e quali
sono gli organi bersaglio?
Gli organi bersaglio dell’insulina sono sostanzialmente
tre:
Fegato
Muscolo striato
Tessuto adiposo
riflettendo l’azione dell’insulina sul metabolismo.
L’insulina secreta dalle cellule β viene trasportata
direttamente al fegato attraverso la vena porta. A
livello epatico si manifestano i primi importanti effetti in
seguito all’attivazione del recettore per l’insulina, una
molecola con un peso molecolare di 300kDa, che una
volta attivata determina tutti gli effetti.
Questo recettore appartiene alla famiglia delle tirosinachinasi ed è un etrotetramero formato da 2 due subunità α extracellulari, provviste di siti specifici di
legame per l’insulina, legate da ponte disolfuro a 2
sub-unità β che presentano una porzione trans-
membrana ed una intracellulare.
Autofosforilazione
del recettore
L’autofosforilazione avviene
sulle subunità β in seguito
all’interazione dell’insulina
con le subunità α. In questo
modo ha inizio l’attività
catalitica del recettore che
sposta gruppi fosfato su
residui tirosinici di vari
enzimi intracellulari
Gli effetti più evidenti in seguito all’attivazione di
questa cascata sono:
Aumenta la permeabilità al glucosio in cellule
muscolari ed adipose. Questo non avviene nella
maggior parte dei neuroni cerebrali.
Aumenta anche la permeabilità ad aa, ioni
potassio e fosfato
Questi due effetti avvengono dopo pochi secondi dal
legame dell’insulina.
Dopo circa 10-15 minuti inizia ad essere
modificata l’attività di molti enzimi cellulari in
seguito a diversi stati di fosforilazione.
Esistono anche effetti che si mantengono per ore e
giorni e determinano una modulazione dell’attività
trascrizionale della cellula.
A bassi livelli di
insulina i
trasportatori
GLUT-4 sono
localizzati su
vescicole
intracellulari che
si mobilitano
quando l’insulina
si lega al suo
recettore.
Gli organi bersaglio assumono il glucosio grazie all’azione di
carrier uniporto insulino-dipendenti (diffusione passiva).
Sono proteine di circa 500 aa definite come GLUT-1, GLUT2, GLUT-3, GLUT-4 (muscolo) e GLUT-5. In alcuni tessuti
questi carrier sono insulino-indipendenti in modo da
garantire un costante apporto di glucosio al tessuto
indipendentemente dall’assunzione di cibo (vedi cervello e
fegato).
Per una simulazione consultare:
http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/pa
ncreas/insulin_phys.html
Che azione ha l’insulina sui tessuti target?
A livello epatico l’insulina determina incremento
dell’assunzione di glucosio (uniporto GLUT-2) e la sua
incorporazione sotto forma di glicogeno. Il glucosio è
fosforilato (esochinasi) a glucosio 6-fosfato ed è stimolata la
glicolisi. La glicogenolisi è inibita. Il glucagone ha azione
esattamente opposta, per cui per un buon metabolismo
epatico dei carboidrati è fondamentale un equilibrio fra i due
ormoni.
A livello epatico il glucosio viene immagazzinato
attraverso diversi steps:
Inattivazione della glicogeno fosforilasi che forma
glucosio a partire da glicogeno, impedendo
quindi che si possa formare glucosio dal
glicogeno già depositato.
Aumentato uptake di glucosio attivando anche
l’esochinasi che fosforila il glucosio
intrappolandolo nel citoplasma.
Attivazione della glicogeno sintetasi responsabile
della polimerizzazione dei monomeri di glucosio.
A livello di muscolo striato il glucosio è assunto
attraverso GLUT-4 e trasformato in glicogeno
muscolare per essere immagazzinato sotto questa
forma. Inoltre l’insulina stimola l’assunzione di aa
soprattutto di quelli essenziali (Leu, Val, Tyr, Trp e Ile)
stimolando la sintesi proteica (azione anabolica). Inoltre
inibisce la proteolisi e l’esportazione degli aa (azione
anticatabolica).
A livello di muscolo il glucosio è internalizzato nelle
cellule e depositato sotto forma di glicogeno con
l’attivazione della glicogeno sintetasi.
Nel tessuto adiposo l’insulina determina accumulo di grassi
attraverso i seguenti passi:
Sintesi di grassi a livello epatico a partire da glucosio e
trasportati fuori dal fegato da lipoproteine. Questo avviene
quando il fegato, ormai saturo di glicogeno, devia
l’ulteriore glucosio in arrivo al metabolismo degli acidi
grassi.
Trasporto dei trigliceridi in lipoproteine; l’insulina attiva a
livello adiposo la lipoproteina lipasi che idrolizza i
trigliceridi in acidi grassi. Questi vengono depositati a
livello adiposo. Inoltre inibisce le lipasi del tessuto adiposo
che idrolizzano i trigliceridi mobilitando acidi grassi.
Inoltre l’insulina promuove l’uptake di glucosio che
forma α-glicerol fosfato che sostituisce il glicerolo
nella formazione di trigliceridi di deposito. La lipolisi
è notevolmente ridotta (azione lipogena).
Ha azione diametralmente opposta a quella dell’insulina e
viene rilasciato dalle cellule di tipo α tutte le volte che il
glucosio ematico scende sotto i valori normali: è quindi un
ormone a funzione iperglicemizante.
È un polipetide formato da una sola catena con 29 aa con
MW 3485. Anche il glucagone viene prodotto in forma di
precursore (proglucagone).
Gli effetti principali del glucagone sono:
demolizione del glicogeno epatico (glicogenolisi)
aumento della gluconeogenesi epatica
Vediamo la cascata di eventi che determina
glicogenolisi, che è l’effetto principale del
glucagone, cioè quello che determina rapido
aumento del glucosio ematico.
Va ricordato che questa cascata di eventi è una di
quelle più studiate perché:
È il modello ideale per lo studio dell’attivazione
dell’adenilato ciclasi
È un ottimo sistema amplificante in cui la
quantità di ogni prodotto di reazione è molto
superiore al prodotto della reazione precedente
Anche dopo che tutto il glicogeno epatico è stato
mobilitato, il glucagone continua a determinare
iperglicemia. Questo perché aumenta l’uptake di aa
a livello epatico. Gli aa sono utilizzati nel processo di
gluconeogenesi con attivazione di moltissimi enzimi
fra cui quelli che convertono il piruvato in
fosfoenolpiruvato, reazione limitante di tutto il
processo.
Un altro effetto importante è l’attivazione della lipasi
delle cellule adipose che rende disponibile una gran
quantità di acidi grassi. Inoltre il glucagone inibisce
l’immagazzinamento dei trigliceridi nel fegato.
Metabolic Actions of Insulin and Glucagon
Fatty acid uptake
and release in fat.
Insulin
Stimulates synthesis of
triglycerides (TG) from free fatty
acids (FFA); inhibits release of
FFA from TG.
Glucagon
Stimulates release
of FFA from TG.
Insulin
Increases synthesis and
thereby glucose uptake
and storage.
Glucagon
Stimulates glycogenolysis and
glucose release.
Insulin
Inhibits, saves amino acids.
Glucagon
Stimulates, glucose
synthesized and released.
Liver glycogen
Liver
gluconeogenesis
Insulin
Stimulates uptake, storage as
glycogen and use in energy
metabolism.
Glucagon
No receptors, no effect.
Insulin
Stimulates synthesis.
Glucagon
No receptors, no effect.
Insulin
Stimulates and is necessary
for protein synthesis.
Glucagon
No receptors, no effect.
Insulin
Reduces hunger.
Glucagon
No effect.
Glucose uptake,
skeletal muscle
Glycogen, skeletal
muscle
Amino acid uptake
Brain
(hypothalamus)
