Dialoghi in Farmacologia Medica
Gli ipoglicemizzanti orali
14 aprile 2011
Sala Convegni- Istituto Clinico Città di Brescia
TAVOLA ROTONDA
Gli ipoglicemizzanti orali: quale scegliere?
Sandra Sigala
Sezione di Farmacologia, Facolta’ di Medicina e Chirurgia,
Universita’ degli Studi di Brescia
Farmacologia Medica, Istituto Clinico Citta’ di Brescia
Centro di Studio e Ricerca D.I.F.F. Documentazione, Informazione e
Formazione sul Farmaco
INSULIN RESISTANCE
E’ la ridotta sensibilità dei tessuti all’azione dell’insulina.
Quando si verifica una ridotta sensibilità o una resistenza all’insulina,
l’organismo tenta di superare questo stato secernendone di più.
Questo fenomeno compensatorio di alti livelli ematici di insulina può essere
considerato come un marker della sindrome.
Lo sviluppo del diabete di tipo II, o non-insulino dipendente, avviene quando
il pancreas non è più in grado di sostenere l’aumento della secrezione di
insulina.
sadiyah16.wordpress.com
QUANDO QUESTO NON BASTA…
SI PUO’ INTERVIENE CON GLI IPOGLICEMIZZANTI ORALI:
Farmaci stimolanti la secrezione insulinica
sulfaniluree, repaglinide
Farmaci che sensibilizzano la cellula all’azione dell’insulina e favoriscono
l’utilizzazione periferica del glucosio
biguanidi, glitazoni
Farmaci incretine-like o inibitori del catabolismo delle incretine
analoghi GLP1, inibitori DPP-4
Farmaci inibitori delle α-glucosidasi intestinali
acarbosio
SULFANILUREE
I generazione
Clorpropamide
9 L’effetto terapeutico è sovrapponibile
emivita 24-48 ore
II generazione
circa 100 volte più potenti
breve emivita, ma lunga durata
d’azione
Glibenclamide (gliburide)
Gliclazide
Glimepiride
Glipizide
Gliquidone
FARMACOCINETICA
9 Sono ben assorbiti a livello intestinale
9 Elevato legame con le proteine
plasmatiche (90-99%)
9 Metabolizzati a livello epatico
9 Metaboliti escreti per via renale
L’effetto collaterale principale è l’ IPOGLICEMIA
(soprattutto con glibenclamide)
REPAGLINIDE
Stesso meccanismo d’azione delle sulfaniluree, ma diversa struttura
chimica (deriva dall’acido benzoico)
9 Rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale
9 Picco plasmatico entro 1 ora
9 Emivita circa 1 ora
9 Somministrato prima dei pasti per controllare la
glicemia post-prandiale
9 Metabolizzato a livello epatico in metaboliti inattivi
9Circa il 10% è metabolizzata dal rene:
ATT. in pz con insufficienza renale grave per il rischio di fenomeni di
accumulo
L’effetto collaterale principale è l’ IPOGLICEMIA
MECCANISMO D’AZIONE
www.medbio.info
9 In condizioni basali, la cellula β è
iperpolarizzata
e
la
velocità
di
secrezione dell’insulina è bassa.
9 In condizioni di iperglicemia, il
glucosio entra all’interno della cellula
tramite il suo trasportatore GLUT2 ed è
metabolizzato ad ATP.
9 L’ATP lega ed inibisce i canali K+ di
membrana, inibendo la conduttanza al
K+, con riduzione della [K+]i e
depolarizzazione cellulare, che stimola
l’ingresso di Ca2+ dai canali al Ca2+
voltaggio-dipendenti.
9 L’aumento di [Ca2+]i media la fusione
dei granuli di insulina con la membrana
plasmatica,
inducendo
quindi
la
secrezione insulinica.
BIGUANIDI
METFORMINA
FENFORMINA
9 inibiscono la gluconeogenesi epatica
9 incrementano il trasporto e l’utilizzo del glucosio a livello muscolare
9 riducono l’assorbimento intestinale di glucosio
9 sono anti-iperglicemizzanti
9 non provocano ipoglicemia
9 non inducono aumento di secrezione di insulina
FARMACOCINETICA
E’ stato osservato un effetto
anoressizzante forse dovuto ad un
aumento del glucagon-like peptide,
ad un effetto sul centro della sazietà
ed alla riduzione dell’iperinsulinemia
9 Ben
assorbiti
a
livello
intestinale
9 Non legati alle proteine
plasmatiche
9 Escreti
non
metabolizzati
nelle urine
9 Emivita di circa 2 ore
9 Somministrati ai pasti
EFFETTI COLLATERALI
9 Gli effetti collaterali più comuni delle biguanidi sono rappresentati da
diarrea, dolori addominali, nausea, flatulenza e vomito.
9 Tendono generalmente a scomparire nell’arco delle prime 2-3 settimane di
terapia e sono dose-dipendenti.
9 Si ritiene che questi sintomi derivino dall’accumulo della biguanide nella
mucosa gastroenterica e nelle ghiandole salivari.
ACIDOSI LATTICA
La metformina (ed in misura maggiore la April
fenformina)
sembra
2010
aumentare il rischio di acidosi lattica ed è controindicata in molte
condizioni di ipossiemia cronica, a loro volta associate al rischio di
sviluppo di acidosi lattica: malattie cardiovascolari, renali, polmonari
ed epatiche, oltre che l’età avanzata.
Il meccanismo d’azione sembra risiedere nell’alterazione della
catena respiratoria mitocondriale, con deplezione di ATP, aumento
dell’uptake di glucosio e conversione ad acido lattico, che entra in
circolo invece di venire ulteriormente ossidato
Drug Saf., 2010
MECCANISMO D’ AZIONE
Inibisce la produzione di ATP a livello della
catena respiratoria mitocondriale.
In seguito alla riduzione della conversione da
ADP ad ATP si ha la riduzione dell’attività
della piruvatocarbossilasi, che è il primo
enzima della gluconeogenesi
Attiva la AMPK, che è un “sensore” del
livello energetico della cellula.
AMPK
9 inibisce una serie di processi ATP
dipendenti,
come
gluconeogenesi,
produzione di proteine, acidi graassi, ecc.
9 inibisce la trascrizione dei geni della
gluconeogenesi a livello epatico e favorisce
la captazione di glucosio nel muscolo
Clin Can Res 2010
TIAZOLIDINEDIONI o GLITAZONI
PIOGLITAZONE
Agonista del recettore nucleare PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ)
Sensibilizzano muscolo e fegato all’insulina
9 riducono l’insulino-resistenza
9 limitano la produzione epatica di glucosio
9 aumentano l’utilizzo insulino-dipendente
di glucosio nel muscolo scheletrico e nel
tessuto adiposo
Smith SA, Biochimie 2003
www.pharmainfo.net
FARMACOCINETICA
9 In monosomministrazione giornaliera
9 Ben assorbito per via gastrointestinale
9 L’efficacia
terapeutica
completa
si
raggiunge
in
qualche settimana
9 E’ metabolizzato dal fegato, dal CYP3A4 e CYP2C8.
9 E’ utilizzabile in pz con insufficienza renale
EFFETTI COLLATERALI
9 Epatotossicità (controllo periodico della funzionalità epatica)
9 Edemi (NYHA pz)
9 Aumento di peso e ridistribuzione del grasso corporeo
9 Anemia
MECCANISMO D’AZIONE
GLITAZONI
Consensus statement from the AHA e ADA
Pathogenesis of Edema With TZD Use. The reasons for fluid retention and
peripheral edema with TZD use are not fully understood and are likely to be
multifactorial.
9 The increase in plasma volume related to TZDs has already been cited and
may result from a reduction in renal excretion of sodium and an increase in
sodium and free water retention.
9TZDs may interact synergistically with insulin to cause arterial vasodilatation,
leading to sodium reabsorption with a subsequent increase in extracellular
volume, and thereby resulting in pedal edema.
9 Increased sympathetic nervous system activity, altered interstitial ion
transport, alterations in endothelial permeability, and peroxisome proliferator–
activated receptor- –mediated expression of vascular permeability growth factor
represent other possible mechanisms for edema with these agents.
Circulation 2003
18/03/2011
Review of pioglitazone-containing medicines started
The Committee has begun looking at the benefit-risk balance of the
antidiabetic pioglitazone-containing medicines, from Takeda Global
Research and Development Centre (Europe) Ltd, to further explore the
signal of a possible increased risk of bladder cancer with pioglitazone.
INCRETINE: GIP e GLP1. Sono ormoni prodotti e secreti dall’intestino
tenue, che regolano l’omeostasi glicidica in risposta ad un pasto, tramite
l’azione su specifici recettori 7TM: aumentano la secrezione di insulina
glucosio-dipendente e inibiscono la secrezione di glucagone, lo svuotamento
gastrico e la secrezione acida.
La loro azione termina per azione dell’enzima Dipeptil-Peptidasi IV
MOSTRO DI GILA
(HELODERMA SUSPECTUM)
sottocute BID
sottocute UID
Effetti collaterali più frequenti sono:
9 Disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea.
L’exenatide è sotto
osservazione per un possibile rischio di pancreatite acuta.
9 Aumentato rischio di ipoglicemie più evidente ai dosaggi maggiori.
INIBITORI DELL’ENZIMA DPP-IV
VILDAGLIPTIN
9 Per os, picco plasmatico in circa 1.5 ore
9 Monosomministrazione giornaliera
9 Elevata biodisponibilità (85%)
9 Debole legame alle proteine plasmatiche
(10%)
9 Scarso metabolismo epatico, senza
coinvolgimento dei CYP
9 Eliminazione per via renale circa 80%
dopo idrolisi
SITAGLIPTIN
9 Per os, picco plasmatico in 1-4 ore
9 Monosomministrazione giornaliera
9 Elevata biodisponibilità (87%)
9 Scarso legame alle proteine plasmatiche
(38%)
9 Scarso metabolismo epatico (CYP3A4)
9 Eliminazione per via renale circa 80%
immodificato (substrato del trasportatore
anionico)
SAXAGLIPTIN (più potente)
9 Per os, picco plasmatico in 2-4 ore
9 Monosomministrazione giornaliera
9 Elevata biodisponibilità
9 Trascurabile legame alle proteine
plasmatiche (38%)
9 Metabolismo epatico (CYP3A4), con
poduzione di metaboliti attivi con
potenza minore
9 Eliminazione per via renale
INIBITORI DELL’ α-GLUCOSIDASI INTESTINALE
ACARBOSIO
MECCANISMO D’AZIONE
Diabetes Res Clin Pract 2001
Cardiovasc Diabetol, 2007
L’acarbosio lega le α-glucosidasi intestinali
che si trovano sui villi intestinali,
responsabili dell’idrolisi dei carboidrati
complessi
a
zuccheri
semplici,
favorendone l’assorbimento.
Negli abitanti delle nazioni industrializzate,
le α-glucosidasi sono localizzate in modo
particolare nell’alto intestino tenue, dove
avviene quindi l’assorbimento rapido della
maggior parte degli zuccheri introdotti.
L’acarbosio rallenta l’assorbimento dei
carboidrati complessi, che avviene così
lungo
tutto
l’intestino,
riducendo
l’iperglicemia post-prandiale.
Continua…
