"indica una"

LS in Scienze Biologiche Applicate
Corso di
Fisiologia Generale III
Metabolismo corporeo
Metabolismo: l’insieme di tutti i processi chimici (e fisici)
che intervengono:
1.
nella produzione di energia (a partire da substrati
endogeni ed esogeni) e nella sua utilizzazione
2.
nella sintesi e nella degradazione delle componenti
tissutali funzionali e strutturali
3.
nell’eliminazione dei prodotti terminali
Una delle principali funzioni del sistema endocrino
consiste nel regolare la velocitá e nel determinare
la direzione di molte reazioni cruciali del
metabolismo.
Vediamo pertanto alcune nozioni base sul
metabolismo corporeo.
Il termine metabolismo significa trasformazione: i
nutrienti sono trasformati in vari modi e per vari scopi.
I prodotti finali del metabolismo sono poi escreti
dall’organismo.
Anabolismo: reazioni che partono da molecole
semplici per arrivare a molecole complesse con
consumo di energia.
Catabolismo: degradazione di molecole complesse
in molecole semplici con liberazione di energia
Anabolismo
Reazioni di sintesi,
endoergonico, da molecole
semplici a complesse
Metabolismo
Catabolismo
Reazioni di demolizione,
esoergonico, da molecole
complesse a semplici
Ogni via catabolica è, in uno o più punti separata dalla
corrispondente via anabolica, perché il ∆G della reazione
opposta sarebbe troppo sfavorevole
Metabolismo energetico
La prima legge della termodinamica impone ai
sistemi biologici che:
in condizioni di stato stazionario, quando il
peso e la composizione corporei sono
stabili, l’apporto energetico deve essere
sempre uguale alla spesa energetica.
L’apporto energetico deriva dai principi nutritivi contenuti
nei cibi che sono suddivisi in
proteine, carboidrati e grassi
Nell’organismo lo scheletro di carbonio dei carboidrati e
delle proteine può essere utilizzato per la sintesi di lipidi.
Inoltre lo scheletro carbonioso delle proteine può essere
utilizzato per la sintesi di carboidrati, mentre non esistono
nell’Uomo, forme di interconversione di grassi in
carboidrati.
=
=
-
+
Di trasporto
Meccanico
Chimico
Reazioni di sintesi
Depositi di substrati
Costruzione di tessuti
Creazioni di molecole
funzionali ed essenziali
Carboidrati
Grassi
Proteine
Apporto =
energetico
Produzione di calore
Regolazione della temperatura
Reazioni chimiche inefficaci
Spesa
energetica
Detossificazione e degradazione
Formazione di urea
Coniugazione
Generazione e
Ossidazione
conduzione di segnali
Riduzione
Elettrici
Chimici
Meccanici
Lavoro meccanico
Contrazione muscolare
Movimenti cellulari,
organuli e appendici
Trasporto di membrana
Minerali
Anioni e cationi
Aminoacidi
Ripartizione della spesa energetica
Metabolismo =
metabolismo basale (MB) + metabolismo energetico
Metabolismo basale: spesa energetica di reazioni
chimiche sintetiche e degradative, mentenimento di
gradienti ionici, generazione e conduzione di segnali,
lavoro meccanico respiratorio e circolatorio e dispersione di
calore. Corrisponde a circa 20-25 Kcal/Kg di peso corporeo
ed è correlata alla massa magra e alla superficie corporea
in maniera lineare.
Termogenesi indotta dalla dieta: aumento del metabolismo
dovuto all’ingestione di cibo e legato all’aumento di reazioni
metaboliche per digestione, smaltimento ed
immagazzinamento del cibo.
Termogenesi senza brividi: quota di energia spesa nella
produzione di calore e nel mantenimento della temperatura
del nucleo corporeo. Una parte è obbligatoria ed avviene in
tutti i tessuti, mentre una parte è facoltativa ed è determinata
dall’abbassamento della temperatura dell’ambiente.
Attivitá fisica: aumento di richiesta energetica in seguito
ad aumento dell’attivitá fisica. Questa quota varia
moltissimo da individuo a individuo. Rappresenta la
frazione più importante nel determinare le variazioni
giornaliere di richiesta energetica.
Dispendio energetico (kcal/die)
Componenti del dispendio energetico totale
in un tipico soggetto adulto
2500
2000
Attività
fisica
TID*
15-30%
7-13%
1500
1000
MB
60-75%
500
0
* Termogenesi indotta dalla dieta o azione dinamica specifica degli alimenti.
Produzione di energia
In tutti gli esseri viventi la
base chimica del
trasferimento dell’energia
è rappresentata dai due
legami fosforici ad alta
energia contenuti nella
molecola di ATP. I due
legami P-O terminali
contengono ognuno circa
12Kcal/mole di energia.
ATP è presente ovunque in tutti i tipi cellulari noti e tutti i
processi fisiologici che richiedono energia la ricavano
direttamente dall’ ATP. A loro volta i substrati che sono
ossidati rilasciano energia che viene usata per formare
nuovo ATP rifornendo sempre i depositi di questa sostanza.
Il 90% dei carboidrati assunti con la dieta viene usata in
questo modo.
Quindi la reazione di de-fosforilazione di ATP ad ADP e
fosforo inorganico è spesso accoppiata a reazioni che
spontaneamente non avvengono, con lo scopo di renderle
possibili e farle avvenire.
La maggior fonte di energia per l’organismo è quindi
rappresentata dall’ATP. Affinché essa sia disponibile è
necessario un continuo rifornimento di substrati. Questi sono
rappresentati da:
• carboidrati
• proteine (aminoacidi)
• grassi
che vengono metabolizzati in vie metaboliche specifiche e la
loro energia intrinseca trasferita a legami ad alta energia di
ATP e in minor misura GTP.
Questi substrati derivano direttamente dalla dieta (esterno)
o da depositi interni (interno). Vari fattori ormonali,
neurologici e la stessa disponibilità di questi substrati sono
coinvolti nell’utilizzazione di varie fonti.
Principi generali di
fisiologia endocrina
Claude Bernard (1813-1878)
Claude Bernard stated that the
endocrine system regulates the
internal milieu of an animal. The
“internal secretions” were liberated by
one part of the body, traveled via the
bloodstream to distant targets cells.
Circa 1854
Bernard's charge was to demonstrate
that medicine, in order to progress,
must be founded on experimental
physiology.
Ernest Henry Starling (1866-1927)
Besides "his" law of the heart, Starling discovered
the functional significance of serum proteins.
In 1902 along with Bayliss he demonstrated that
secretin stimulates pancreatic secretion.
In 1924 along with E. B. Vernay he demonstrated the
reabsorption of water by the tubules of the kidney.
He was the first to use the term Hormone
Definizione generale: Sistema di ghiandole che
rilascia il prodotto di sintesi (ormone) direttamente
nel torrente circolatorio. Insieme alle GHIANDOLE
ENDOCRINE sono inclusi:
 SISTEMA CROMAFFINE delle ghiandole
surrenali
 SISTEMI NEUROSECRETORI
 ORMONI DEL TRATTO DIGERENTE
Il sistema endocrino regola la funzione di tutte le
cellule, di tutti i tessuti e organi e contribuisce a
tutte le funzioni svolte dall’organismo. In
particolare il sistema endocrino è fondamentale nei
meccanismi di adattamento dell’organismo a
variazioni del mezzo esterno e interno. Il sistema
opera per mantenere la stabilità dell’ambiente
interno di fronte alle variazioni dell’assunzione ed
eliminazione di nutrienti, di sali minerali, di acqua e
ai cambiamenti di temperatura e così via.
Ci occuperemo di:
 Asse ipotalamoipofisario
 Tiroide
 Paratiroidi
 Pancreas endocrino
 Ghiandole surrenali
 Gonadi maschili e
femminili
Sensori e segnalatori
Le ghiandole endocrine
sintetizzano ed
immagazzinano gli
ormoni. Hanno un sistema
sensore che regola la
durata e la quantità di
rilascio di ormone
attraverso meccanismi di
feed-back con la cellula
bersaglio
Funzioni del sistema endocrino
Lo scopo principale è il mantenimento
dell’ambiente interno ottimale dell’organismo
attraverso la regolazione, l’integrazione e il
coordinamento di svariati processi fisiologici.
I processi regolati dagli ormoni possono essere
suddivisi in 4 classi che riguardano:
Digestione, utilizzazione e immagazzinamento
di sostanze nutritive
Crescita e sviluppo
Metabolismo idro-elettrolitico
Funzione riproduttiva
Gli ormoni sono rilasciati nel torrente sanguigno e
il loro effetto è controbilanciare l’azione delle
alterazioni ambientali che ne hanno indotto il
rilascio: si intende in questo senso un’azione di
omeostasi.
Definizione di ormone
Bayliss e Starling (1905)
sostanze eccitatrici che
stimolano la cellula
bersaglio
Huxley (1930)
sostanze che trasferiscono
informazioni alle cellule
bersaglio
Oggi
Sostanza chimica prodotta
dall’organismo che controlla e
regola l’attività di certe cellule ed
organi
Gli ormoni possono anche essere in grado di agire su
cellule molto vicine alle cellule secernenti. A questo
proposito esistono diversi tipi di secrezione e controllo:
Funzione autocrina: il segnale ormonale agisce sulla
stessa cellula da cui è prodotto. Un esempio è dato da
molti neurotrasmettitori che agiscono a livello del loro
terminale assonico in modo da modulare un’esocitosi
dipendente dalla attività del neurone stesso.
Funzione paracrina: il segnale ormonale è trasportato a
cellule vicine attraverso il liquido interstiziale. Questo si
osserva ad esempio nelle cellule che secernono prolattina
a livello adenoipofisario
Funzione endocrina: trasporto dell’ormone per via
ematica a distanza. Ne vedremo diversi.
Funzione neurocrina: il segnale ormonale origina in un
neurone, viene trasportato lungo l’assone e da questo
liberato nel sangue (secrezione neuroipofisaria).
Regolazione della secrezione ormonale
Quando è percepita una necessità biologica il sistema
endocrino invia un segnale ad una cellula bersaglio la cui
azione risponde alla richiesta biologica. Le caratteristiche
principali del sistema di risposta sono:
• percezione dello stimolo
• sintesi e secrezione dell’ormone
• invio dell’ormone al tessuto bersaglio
• risposta cellulare (interazione ormone-recettore)
• degradazione dell’ormone
Controllo dell’attività endocrina
Gli effetti fisiologici di un ormone dipendono in buona misura
dalla sua concentrazione nel sangue e nel fluido extracellulare.
Quasi inevitabilmente quando la concentrazione ematica
diviene troppo elevata o troppo bassa ne derivano situazioni
patologiche e quindi è necessario un fine controllo su questo
parametro.
La concentrazione di un ormone dipende da tre parametri:
- velocità di produzione
- velocità di distribuzione
- rate di degradazione e eliminazione
Ricordiamo alcuni punti fondamentali.
 Tutti i processi fisiologici e pato-fisiologici sono
influenzati dal sistema endocrino: non esistono
tessuti o tipi cellulari che in qualche modo e con un
diverso grado non siano influenzati dal sistema
endocrino.
 Tutti i grandi effetti fisiologici sono mediati
dall’azione multipla di ormoni che agiscono in
concerto: la crescita, ad esempio, è influenzata
dall’ormone della crescita, dagli ormoni tiroidei, da
glucocorticoidi e altri ormoni
 Sono noti molti ormoni, ma si pensa che ne esistano
diversi altri
Sistema endocrino vs sistema nervoso
Principali sistemi di comunicazione
 Integrano stimoli e risposte a variazioni dell’ambiente
interno ed esterno
 Il sistema endocrino, differentemente da quello
nervoso è anatomicamente discontinuo
 Cruciali per coordinare funzioni di cellule
altamente differenziate, tessuti ed organi
BLOODSTREAM
• Il sistema endocrino invia i suoi
segnali a tutte le cellule attraverso
il flusso sanguigno. La richiesta è
che le cellule bersaglio portino un
recettore opportuno in modo da
riconoscere l’ormone e
permetterne l’azione. Una cellula
è cioé bersaglio di un certo
ormone se e soltanto se porta il
recettore per quell’ormone; le
cellule che non posseggono quel
tipo di recettore non possono
essere bersaglio dell’ormone.
• Il sistema nervoso
esercita un controllo
punto-per-punto
attraverso i nervi. Ha
natura elettrica ed è
veloce
Il sistema endocrino può funzionare da solo o integrarsi
con il sistema nervoso.
I due sistemi hanno diverse caratteristiche in comune:
– Sia i neuroni che le cellule endocrine hanno
meccanismi di secrezione
– Entrambe generano potenziali elettrici e possono
depolarizzare.
– In alcuni casi la stessa molecola può funzionare
come neurotrasmettitore e come ormone
– Il meccanismo d’azione di ormoni e
neurotrasmettitori richiede l’interazione con
recettori specifici
Le interazioni fra sistema nervoso e sistema endocrino
possono avvenire a vari livelli ed esiste di fatto una
notevole sovrapposizione fra gli stimoli capaci di
attivare i due sistemi.
Alcuni stimoli che attivano il sistema endocrino sono
avvertiti dapprima dal sistema nervoso che attiva poi le
cellule endocrine.
Gli assoni di alcuni neuroni terminano molto vicino ai
capillari liberando i neurotrasmettitori nel sangue. Le
molecole liberate sono dette neurormoni. Il caso più noto è
quello dell’ormone ADH.
Alcuni stimoli attivano i due sistemi potenziando la risposta
e favorendo l’omeostasi.
Lo studio degli ormoni affronta vari aspetti
• Proprietà strutturali e classificazione
• Sintesi ed immagazzinamento
• Meccanismo di rilascio, sistemi di feed-back positivi e
negativi
• Trasporto nel sangue ed ingresso nelle cellule
• Effetti
• Meccanismi d’azione a livello molecolare
• Malattie endocrine
• Metodi di riconoscimento e dosaggio
a. b. Proprietà strutturali e classificazione
Dal punto di vista chimico gli ormoni si classificano in tre
gruppi:
•
Ormoni proteici (> 100aa) e peptidici (50-100
aa)
•
Ormoni steroidei derivati dal colesterolo
glucocorticoidi, mineralcorticoidi,
androgeni, estrogeni, progestinici,
calciferoli
•
Ormoni aminici derivati dalla tirosina
Ormoni idrofili
Polipetidi
Ormoni lipofili
Catecolamine
Recettori sulla superficie
della membrana plasmatica
II MESSAGGERO
cAMP
DAG
IP3
Ca2+
O. steroidei
O. tiroidei
Recettori
all’interno del
citoplasma
Recettori
all’interno
della
cromatina
Gli ormoni proteici derivano da meccanismi di sintesi
proteica identici a quelli di altre proteine. In genere
l’ormone viene assemblato sotto forma di pre-proormone
Quando questa molecola è trasferita al reticolo
endoplasmico si stacca un peptide all’estremità N-
terminale determinando la formazione del proormone. A
livello del Golgi questa molecola subisce ulteriori
trasformazioni (scissione, aggiunta di unità glicidiche,
assemblaggio di varie unità etc) ed è impacchettato nei
granuli secretori sotto forma di ormone finale.
In altri casi l’ormone è protetto da sequenze che vengono poi
eliminate per clevage proteolitico.
La secrezione avviene per esocitosi di vescicole
impacchettate e può essere di due tipi:
• Secrezione regolata: le vescicole sono rilasciate in
bursts quando la cellula è stimolata . Questo permette
di rilasciare grandi quantità di ormone in un breve
periodo di tempo
• Secrezione costitutiva: la cellula non immagazzina
l’ormone, ma lo secerne appena lo ha prodotto.
Trascrizione, recisione degli introni,
Nucleo
rielaborazione degli esoni,
protezione
mRNA
Ribosomi
Traduzione
Pre-proormone
Reticolo
endoplasmico
Degradazione del peptide
segnale ed elaborazione
Proormone
Apparato del
Golgi
Elaborazione
Immagazzinamento
Ormone
Gli ormoni catecolaminici (adrenalina, noradrenalina e
dopamina) e tiroidei derivano dal metabolismo della tirosina.
I meccanismi di immagazzinamento e rilascio dei primi è
simile a quello degli ormoni peptidici. Gli ormoni tiroidei
hanno una sintesi più complessa e un meccanismo di rilascio
particolare che vedremo.
Infine gli ormoni steroidei derivano dal metabolismo del
colesterolo. Non hanno quasi forme di deposito nella
ghiandola di produzione e sono prodotti nel momento del
bisogno
c. Regolazione del rilascio
Il principale meccanismo di regolazione della secrezione
degli ormoni è rappresentato dai meccanismi di feed-back
negativo e ciò è legato al ruolo che gli ormoni hanno nei
meccanismi di omeostasia. Possiamo dire quanto segue.
I meccanismi a feed-back negativi sono strutturati in
maniera tale che le condizioni fisiologiche che richiedono
l’azione dell’ormone, stimolino la sua liberazione, mentre
condizioni o prodotti risultanti dall’azione dell’ormone la
inibiscano.
Vedremo che accanto al più comune feed-back negativo
esiste un feed-back positivo che agisce amplificando l’effetto
biologico iniziale di un ormone.
Accanto ai meccanismi a feed-back esistono modelli di
organizzazione della liberazione di ormoni legati a ritmi
biologici, agli stadi del sonno, alle variazioni stagionali o agli
stadi di sviluppo. Inoltre il dolore, le emozioni, la paura e
l’eccitazione sessuale possono attivare o inibire la
liberazione di ormoni. La secrezione ormonale può essere
ritmica con ciclo giornaliero, mensile, stagionale
Classico esempio di
feed-back negativo
fra sistema
ipotalamo-ipofisario
e tiroide
STRESS
IPOTALAMO
-
STIMOLI
CRH
NEUROIPOFISI
ADENOIPOFISI
+
OSSITOCINA
ACTH
SURRENE
CORTISOLO
RECETTORE CERVICALE
Un’importante conseguenza del controllo a feed-back sulla
concentrazione di ormone unitamente al fatto che gli
ormoni hanno un’emivita piuttosto breve, è che la maggior
parte di ormoni è secreta in pulsi.
Femmina di cane: concentrazione di LH nel sangue in 8 ore
con intervalli di campionamento di 15 minuti.
d. Ricambio degli ormoni e trasporto
Gli ormoni peptidici e catecolaminici una volta secreti
circolano nel plasma in forma libera, mentre gli ormoni
steroidei e tiroidei circolano legati a globuline ed albumine.
Il legame con proteine o carboidrati influenza l’emivita
dell’ormone nel plasma. L’eliminazione dell’ormone
dall’organismo avviene per captazione da parte delle
cellule bersaglio, degradazione metabolica ed escrezione
urinaria o biliare.
Proteine
Ormoni trasportati
CBG, transcortina
Cortisolo, aldosterone
TBG
T4, T3
TeBG
Testosterone, estrogeni
Specifiche
Non specifiche
Albumina
Gran parte degli steroidi, T4, T3
Prealbumina
T4, alcuni steroidi
Ormone legato alle
proteine di
trasporto
Ghiandola
endocrina
Ormone libero
Degradazione
dell’ormone
Forma di riserva, subito
disponibile, MA NON IN
GRADO DI LEGARSI AI
RECETTORI
Recettore
dell’ormone
Effetti
biologici
La degradazione degli ormoni proteici avviene
attraverso processi che includono proteolisi ad opera
di endopeptidasi. Gli ormoni di natura steroidea sono
degradati a livello epatico (ossidazione ed
esterificazione, riduzione, idrossilazione)
Infine gli ormoni e i loro metaboliti possono essere
coniugati con molecole idrosolubili e quindi escreti
nella bile e nelle urine.
e. Risposte ed effetti
Le risposte alla presenza di ormoni richiedono il
riconoscimento da parte delle cellule bersaglio, la
generazione di secondi messaggeri e vari meccanismi
effettori intracellulari (che possono essere aumentati o
diminuiti come reazioni enzimatiche, movimento di
ioni, riorganizzazione del citoscheletro, modificazioni
del prodotto genico).
I recettori ormonali sono localizzati sulla membrana
cellulare della cellula bersaglio per quanto riguarda gli
ormoni peptidici, a livello del nucleo per quanto riguarda gli
ormoni tiroidei e a livello del citoplasma per quanto
riguarda gli ormoni steroidei. Il recettore è in ogni caso ad
alta affinità. Solamente le cellule che hanno il recettore per
un determinato ormone possono rispondere a
quell’ormone.
Va notato che, mentre la distribuzione dei recettori è il
fattore principale per l’identificazione del tessuto
bersaglio di un dato ormone, esistono altri fattori per
focalizzare l’azione di un ormone su un determinato
tessuto.
Es.: distribuzione tissutale di un enzima che
circoscrive l’azione di un ormone su un tessuto
I recettori sono continuamente sintetizzati e trasportati nelle
sedi in cui formeranno legami con gli ormoni. Esistono
fenomeni di down-regulation che limitano l’azione
dell’ormone sulla cellula e fenomeni di up-regulation che
amplificano l’effetto sulla cellula. Il legame fra ormone e
recettore si può esprimere nel classico modo:
[H] + [R]
[HR]
[HR] = k [H] [R]
f. Meccanismi d’azione a livello molecolare
La situazione è differente a seconda del tipo di ormone
considerato. Quando l’ormone è di tipo proteico il
legame con il recettore avviene a livello di membrana
e il complesso ormone-recettore è accoppiato con
altre componenti di membrana che provocano la
formazione di molecole segnale che influenzeranno
numerosi processi. Un caso tipico è l’utilizzo di c-AMP
come secondo messaggero.
Questo tipo di segnalazione intracellulare, che può
avere diversi bersagli all’interno della cellula, è il più
usato nella fisiologia endocrina e lo troveremo come
sistema di
comunicazione
degli ormoni
pancreatici e di
ormoni ipofisari
Possono ovviamente entrare in gioco anche altri sistemi di
segnalazione intracellulare come il sistema del PIP2 o del
Ca2+, le tirosina chinasi, il c-GMP.
Quando il legame ormone-recettore si verifica invece nel
nucleo o nel citoplasma, il complesso interagisce con
specifiche porzioni del DNA e interferisce con l’espressione
genica. Si può dire che l’effettore intracellulare è l’ormone
stesso. L’interazione avviene a livello del sito regolatorio,
normalmente situato all’estremità 5’ del gene. Va detto che
l’inizio delle azioni ormonali mediate da interazione nucleare
è più lento di quelle mediate da secondi messaggeri
citoplasmatici.
Il risultato dell’azione di un ormone dipende da numerosi
fattori che sono:

Concentrazione dell’ormone

Numero di recettori

Durata dell’esposizione all’ormone

Intervalli fra esposizioni successive

Condizioni intracellulari (concentrazione degli
enzimi, presenza di cofattori etc.)

Contemporanea azione di ormoni sinergici o
antagonisti
La curva dose-risposta di un ormone è generalmente
sigmoide e si distinguono:

un valore soglia

un valore di saturazione corrispondente alla
massima reattività.
Le alterazioni sono riconducibili a due casi:
Una diminuzione della reattività
i.
diminuito numero delle cellule bersaglio
ii.
diminuito numero di recettori
iii. diminuzione di un enzima attivabile dall’ormone
La freccia blu indica che la
% effetto
curva non raggiunge la
stessa saturabilità, cioè si ha
diminuzione della reattività e
dose
quindi non si riesce a
raggiungere l’effetto
massimo.
Una diminuzione della sensibilità
i.
diminuita affinità dei recettori
ii.
aumentata velocità di degradazione dell’ormone
iii. aumento di ormoni antagonisti
La freccia rossa indica
% effetto
una diminuzione della
sensibilità e quindi
significa che a parità di
dose
dose l’effetto è inferiore
Classi di ormoni
Gli ormoni sono raggruppati in due classi in base alla
loro solubilità in acqua

gli ormoni idrosolubili sono le catecolamine
(adrenalina e noradrenalina) e gli ormoni
peptidici/proteici.

gli ormoni liposolubili includono ormoni tiroidei,
ormoni steroidei e vitamina D3
Ormoni e recettori
Ormone
Tipo di ormone
Localizzazione del
recettore
Amine
Idrosolubili
Membrana cellulare
Ormoni tiroidei
Liposolubile
Nucleare
Peptidi/proteine
Idrosolubile
Membrana cellulare
Steroidi e vitamina
D3
Liposolubile
Intracellulare
Sistema di secondi messaggeri
I recettori per gli ormoni idrosolubili sono localizzati
sulla superficie della membrana cellulare della cellula
bersaglio. Questi tipi di recettore sono accoppiati a vari
sistemi di secondo messaggero che mediano l’azione
dell’ormone nella cellula target.
Recettori accoppiati a II messaggeri
I sistemi di II messaggeri includono:
a. Adenilato ciclasi che catalizza la formazione di
cAMP a partire da ATP
b. Guanilato ciclasi che catalizza la formazione di
cGMP a partire da GTP
c. Calcio e calmodulina
d. PLC che catalizza il turnover dei fosfoinositidi con
formazione di DAG e IP3
Ciascuno di questi sistemi attiva un enzima chinasi
specifico.
I recettori di diversi ormoni sono essi stessi proteine
chinasi che sono attivate dall’ormone. L’attività
chinasica associata con tali recettori risulta nella
fosforilazione di residui di tirosina su altre proteine.
L’insulina è un esempio di un ormone il cui recettore è
una tirosina chinasi.
Tipi di recettori
Meccanismo di trasduzione del segnale di alcuni ormoni
Attivazione di
Inibizione di AC
AC
β-adrenergic
α2-adrenergic
LH, FSH, TSH,
hCG
oppioidi
Glucagon
Muscarinico M2
Vasopressina V2
ACTH
Turnover dei
fosfoinositidi
Attivazione
delle Tyr chinasi
α1-adrenergic
Insulina
Fattori di crescita
Angiotensina II
(EGF, PDGF,
FGF)
Muscarinico M3
GH
Vasopressina-V1
Prolattina
Importante
ricordare che
esiste una
notevole
amplificazione
del segnale
Asse ipotalamo-ipofisario
L’ipotalamo è il principale trasduttore di informazioni nervose
in segnali endocrini. Nell’ipotalamo ci sono i principali centri
regolatori dei meccanismi fondamentali dell’omeostasi e delle
risposte organizzate per specifiche funzioni. Regolazione di:

Bioritmi

Metabolismo basale

Sintesi proteiche e accrescimento

Assunzione degli alimenti

Bilancio idrico e assunzione di acqua

Situazioni di emergenza

Catabolismo proteico

Attività riproduttiva
Anatomia funzionale di
ipotalamo ed ipofisi
L’ipotalamo è una regione del cervello che controlla un
numero immenso di funzioni corporee. È localizzato nella
regione mediana della base del cervello ed incapsula la
porzione ventrale del terzo ventricolo. È delimitato
anteriormente dal chiasma ottico e posteriormente dai corpi
mammillari.
L’ipofisi è un organo tondeggiante delle dimensioni di un
grosso fagiolo, localizzata subito sotto all’ipotalamo in una
depressione alla base del cranio che prende il nome di
sella turcica.
ipotalamo
ipofisi
Le cellule neurosecretorie dell’ipotalamo sono neuroni
modificati che rilasciano ormoni nel sangue. Hanno la
stessa struttura base dei neuroni ed i loro corpi
cellulari, insieme a quelli degli altri neuroni,
clusterizzano a formare nuclei ipotalamici. Ciascun
nucleo controlla una funzione differente e regola un
differente ormone.
Risposte dell’ipotalamo
risposte
neurovegetative
(SNA)
risposte
endocrine
risposte comportamentali
(sistema limbico e corteccia cerebrale)
Per quanto riguarda le risposte endocrine abbiamo:
controllo nervoso diretto e quindi controllo sull’attività di
ghiandole endocrine:
i.
innervazione eccitosecretrice o inibitrice di una
ghiandola (es:. stimolo colinergico per il rilascio
di adrenalina e noradrenalina dalla midollare del
surrene)
ii.
liberazione in circolo di ormoni prodotti
nell’encefalo
ormoni che regolano l’attività dell’adenoipfisi:
Autoregolazione a feedback sull’attività delle cellule
ipotalamiche esercitata dai prodotti della secrezione
(feedback a circuito lungo, breve e brevissimo).
Ad esempio:.
T3 e T4 inibiscono TRH
T3 e T4 inibiscono TSH
TSH inibisce TRH
ormoni neuroipofisari
L’ipofisi (o ghiandola pituitaria) comprende un lobo
anteriore detto adenoipofisi e un lobo posteriore detto
neuroipofisi di diversa derivazione embrionale. La parte
posteriore deriva dal neuroectoderma cerebrale, mentre la
parte anteriore deriva dall’ectoderma che forma il tetto della
cavità buccale. La neuroipofisi comprende neuroni che
rilasciano due ormoni (funzione neurocrina) che sono
trasportati dal sangue agli organi bersaglio. La parte
anteriore comprende diversi tipi cellulari che secernono
diversi ormoni (funzione endocrina). Esiste anche una
funzione paracrina di regolazione fra i diversi tipi cellulari.
L’ipofisi è localizzata in una cavità dell’osso
sfenoide detta sella turcica. L’ipotalamo è
connesso all’ipofisi da un peduncolo detto
infundibolo.
L’ipofisi posteriore è formata dall’eminenza mediana
ipotalamica, dal peduncolo infundibolare e dal processo
infundibolare e comprende i terminali di neuroni ipotalamici
(cellule neurosecretorie magnocellulari). È riccamente
vascolarizzata e riceve irrorazione dall’arteria ipofisaria
inferiore. Da qui sono rilasciati due ormoni peptidici di 9 aa
ciascuno:
Ormone antidiuretico (ADH) o vasopressina: stimola la
ritenzione di acqua dal rene
Ossitocina: stimola la contrazione del muscolo liscio della
ghiandola mammaria e dell’utero
Cellule neurosecretorie
magnocellulari
Nella neuroipofisi manca un sistema portale e gli ormoni sono
trasportati lungo gli assoni dei neuroni magnocellulari
Al confine fra ipofisi anteriore e ipofisi posteriore si trova la
pars intermedia le cui cellule producono un altro ormone
peptidico detto ormone melanostimolante (MSH).
Dal punto di vista dell’irrorazione esistono due sistemi di
plessi capillari che permettono la diffusione di molecole fra
ipotalamo e ipofisi.
L’ipofisi anteriore o adenoipofisi (che comprende una pars
tuberalis e una pars distalis) è caratterizzata dal sistema
portale ipofisario. L’arteria ipofisaria superiore porta sangue
ad un primo letto capillare nella regione dell’eminenza
mediana che si trova al confine fra ipotalamo e adenoipofisi
ed è il posto dove piccoli neuroni neurosecretori detti
neuroni parvocellulari rilasciano gli ormoni ipotalamici nel
letto capillare. Questi ormoni sono poi trasportati ad un
secondo letto capillare nella parte inferiore dell’adenoipofisi
I plessi capillari dell’eminenza mediana irrorano i terminali
assonici dei neuroni ipotalamici che producono i fattori di
liberazione e di inibizione che regolano la funzione delle
cellule adenoipofisarie. Nell’ipofisi anteriore troviamo un
altro plesso capillare che:
– Controlla la fuoriuscita dei fattori ipotalamici
– Permette l’ingresso degli ormoni adenoipofisari nella
circolazione sistemica
TSH: detto
tireotropina o
ormone tireotropo
ACTH: detto
corticotropina o
ormone
corticotropo
GH: detto somatotropina o
ormone della crescita
FSH: ormone follicolo stimolante
LH: ormone luteinizzante
Abbiamo detto che l’ipotalamo regola le funzioni dell’ipofisi.
Esso riceve fibre afferenti dal talamo, dalla sostanza
reticolare, dal sistema limbico (amigdala, ippocampo, bulbo
olfattivo, abenula), dalla retina e dalla neocorteccia.
L’attività ipofisaria può essere influenzata dal sonno, dalla
veglia, dal dolore, dalle emozioni, dalla paura, da
sensazioni olfattive, dalla luce e probabilmente dall’attività
mentale.
Esistono inoltre connessioni tra i vari nuclei ipotalamici che
contribuiscono ad integrare tra loro le molteplici risposte
dell’ipofisi alle variazioni dell’attività del SNA e alle
necessità di regolazione della temperatura corporea, dello
stato calorico e dell’equilibrio idrico.
Esistono due nuclei chiaramente identificati:
• il nucleo sopraottico: grossi neuroni che secernono
ADH
• il nucleo paraventricolare: neuroni che secernono
ossitocina
Caratteristici dell’ipotalamo sono i fattori di rilascio e i
fattori inibitori. Vediamoli nella tabella seguente.
Ormone ipotalamico stimolante la liberazione di:
Ormone adenoipofisario
controllato
GHRH
Ormone della crescita
↑ GH
CRH
Corticotropina
↑ ACTH
TRH
Tireotropina
↑ TSH
GnRH
Gonadotropine
↑ LH
↑ FSH
PRH (PRF)
Prolattina
↑ PRL
Ormone ipotalamico inibente la liberazione di:
GHRIH
Ormone della crescita
↓ GH
↓ TSH
PIF
Prolattina
↓ PRL
Caratteristiche dei fattori di controllo ipotalamici

Sono secreti ad intermittenza

Agiscono su recettori specifici di membrana

Effetti mediati da Ca2+, c-AMP, e PIP2

Controllano il rilascio degli ormoni adenoipofisari

Modificano l’attività biologica di questi ormoni

Stimolano ipertrofia e iperplasia delle cellule bersaglio

Modulano i loro effetti mediante regolazione dei propri
recettori
L’ipofisi posteriore secerne l’ormone ADH e ossitocina.
L’ADH detto anche vasopressina è formato da 9 aa e la
sua azione sarà descritta con più attenzione nel sistema
renale. Brevemente la sua funzione è quella di aumentare
la ritenzione idrica da parte del rene e la sua secrezione è
stimolata da ipovolemia e/o ipernatriemia. Inoltre induce,
ad alte dosi, vasocostrizione da cui il nome vasopressina.
Gli stimoli principali per la secrezione di ADH sono:
A. aumento dell’osmolarità del sangue o del
fluido extracellulare (grazie ad osmocettori
sensibili a variazioni dell’1% dell’osmolarità)
B. una grande diminuzione del volume ematico
(grazie a barocettori sensibili a variazioni del
10% del volume).
Altri fattori che influenzano il rilascio di ADH sono:
• Alcool che inibisce fortemente il rilascio di ADH
• Nicotina, alcuni anestetici e barbiturici stimolano il
rilascio di ADH.
In assenza di secrezione di ADH per danno ipofisario o
anomalia genetica il rene non riesce a trattenere acqua e
ne elimina in grandi quantità (diabete insipido neurogenico
o nefrogenico).
L’ossitocina è l’altro ormone della neuroipofisi, sempre
formato da 9 aa. Viene rilasciato in seguito a impulsi
nervosi generati dagli organi riproduttivi femminili durante il
parto. Aumenta le contrazioni uterine durante il parto e
successivamente agisce sulla ghiandola mammaria dove
stimola la contrazione delle cellule muscolari per spingere
il latte negli alveoli. Diversi fattori nervosi quali paura e
ansia possono inibire la secrezione di ossitocina.
Ormoni dell’adenoipofisi
Tipo di cellula
Ormone prodotto
Nell’ipofisi anteriore
esistono 5Questi
diversi
Somatotrope (50%)
Ormone della crescita
(GH)
Lattotrope
Prolattina
Gonadotrope
LH e FSH
ormoni sono tutti definiti
tipi cellulari che
trofici, nel
senso
di nutrireACTH
le
Corticotrope
(20%)
secernono ormoni.
cellule bersaglio,
e
tropici,
nel
Vediamo nella
Tireotrope (5%)
TSH
tabella quali sono e senso di attivare
che ormoni
producono.
LH/FSH
Sono dette gonadotropine perché hanno come tessuto
bersaglio le gonadi in cui promuovono lo sviluppo e la
maturazione dello sperma e delle uova e stimolano la
produzione degli ormoni steroidei sessuali. Sono formati da
una subunità α (96 aa) e una subunità β (diversa in LH e
FSH) che devono legarsi in un rapporto 1:1 per rendere
l’ormone efficace
Prolattina (23kDa)
Formata da 198 aa a singola catena, deriva da un
preormone e dopo cleavage di un peptide segnale assume
una lunghezza pari a 194-199 aa. Presenta tre legami S-S
intramolecolari. Ha la funzione di produre latte. Le cellule
bersaglio sono infatti le cellule alveolari. La secrezione è
sotto controllo del fattore inibitorio e anche del fattore di
rilascio per la prolattina. A parte le sue classiche funzioni
durante la gravidanza e l’allattamento, la prolattina sembra
anche avere un ruolo nel modulare in maniera autocrina o
paracrina l’attività dei linfociti.
1) When the baby begins to
suck, some nerve cells in the
mother's breast send a
message to the
hypothalamus. 2) On
receiving the message, the
hypothalamus removes the
brake from the prolactin. 3-4)
In order to begin the
production of mother's milk,
the prolactin secreted by the
pituitary gland stimulates the
milk glands in the mother's
breast
Ormone della crescita: GH (22kDa)
Proteina globulare di 191 aa, è
strutturalmente simile alla prolattina.
La sua secrezione è sotto il doppio
controllo del fattore di rilascio
ipotalamico e della somatostatina.
Viene secreto in maniera pulsatile
nell’arco della giornata. Risulta
fondamentale nell’infanzia e
nell’adolescenza, mentre non ha
effetto sul feto e nei primi mesi di
vita
Cos’è la somatostatina?
La somatostatina è stata scoperta dapprima in estratti di
ipotalamo e identificata come ormone che inibisce la
secrezione del GH. Si è poi trovato che in realtà viene
secreta da un gran numero di tessuti soprattutto a livello
del tratto gi.
Vengono sintetizzate due forme di somatostatina
identificate come SS-14 e SS-28 che derivano dallo stesso
precursore (prosomatostatina) che a sua volta deriva da
preprosomatostatina
Esistono cinque recettori che sono stati identificati e
caratterizzati tutti facenti parte della famiglia dei recettori
accoppiati a G-proteine. Attivano vie metaboliche differenti,
benché tutti inibiscano l’adenilato ciclasi.
La somatostatina agisce per via paracrina e per via
endocrina. La sua azione principale potrebbe essere
definita come “inibizione della secrezione di molti ormoni”
La secrezione di GH è
pulstaile ed è maggiore
un’ora dopo l’inizio del
sonno profondo, ma la
secrezione aumenta
anche dopo un pranzo.
Fattori stimolanti per il rilascio di GH sono l’ipoglicemia,
situazioni di stress (traumi fisici, infezioni, stress
psicologico), mentre fattori inibitori sono iperglicemia e
sonno REM (sonno paradosso).
Recettore per il GH
GH si lega a due
molecole di recettore per
il GH che quindi per
essere attivo deve
dimerizzare. In seguito a
questo il recettore recluta
enzimi tirosina chinasi
che fosforilano residui
tirosinici del dominio
intracellulare del recettore
GH.
La tirosina chinasi più reclutata è la
famiglia delle JAK (Janus kinase) e
in particolare JAK2
Deriva da un preormone con 26 aa in più e ha una vita
media di circa 25 minuti.
Quali sono gli effetti del GH?
L’effetto finale è l’accrescimento dei tessuti e il GH viene
pertanto considerato un ormone anabolico. L’effetto più
evidente è l’accrescimento lineare dello scheletro. Gli
effetti possono essere diretti oppure mediati dalla
secrezione di somatomedine epatiche che sono proteine
con funzione mitogenica. Includono IGF-I e IGF-II.
GH
MUSCOLO
FEGATO
ADIPOSO
Assunzione di aa
Sintesi proteica
Lipolisi
Sintesi proteica
Sintesi di RNA
Assunzione di glucosio
Assunzione di glucosio
Gluconeogenesi
Aumento della
massa muscolare
Produzione di
somatomedine
Diminuita adiposità
GH
Somatomedine
CONDROCITI DELL’OSSO
Sintesi di collagene
VARI ORGANI E TESSUTI
Sintesi proteica
Sintesi di RNA
Sintesi proteica
Sintesi di DNA
Proliferazione cellulare
Aumentata crescita lineare
Numero e dimensione
delle cellule
Aumentata crescita tissutale
Aumento dimensioni dell’organo
Cosa sono le somatomedine?
Sono proteine sintetizzate a livello epatico note con il
nome di fattore di crescita simile all’insulina I (IGF-I)
e fattore di crescita simile all’insulina II (IGF-II). IGF-I
in particolare stimola l’accrescimento osseo in
corrispondenza delle placche epifisarie stimolando
l’attività dei condrociti.
Condizioni di carenza o eccesso di ormone della crescita
determinano condizioni patologiche. Se la carenza di GH è
nell’infanzia si ha come conseguenza il cosiddetto nanismo
ipofisario o nanismo armonico che può dipendere o da
carenza nella secrezione di GH o da scarsa responsività
dei tessuti bersaglio o ancora da mancata produzione di
somatomedine. Se la carenza avviene nell’adulto dopo
normale crescita ossea, non si riscontrano effetti.
L’iperproduzione di GH può
determinare gigantismo fino a
220-240cm (ipersecrezione
infantile) con accrescimento
dello scheletro e specie delle
ossa lunghe o acromegalia
(ipersecrezione dopo la
pubertà e quindi dopo che
epifisi e metafisi si sono
saldate) con accrescimento di
ossa della faccia, del cranio,
delle mani e dei piedi.
gigantismo
acromegalia
Ormone tireotropo: TSH
(glicoproteina di 28kDa)
Ha come tessuto bersaglio la
tiroide e si lega ad un recettore
presente sulla membrana delle
cellule epiteliali della tiroide
stimolando la secrezione e il
rilascio di ormoni tiroidei.
Controllo a feedback sulla
tiroide. Ritmo circadiano con
picchi al mattino e valori minimi
serali
TSH è una glicoproteina formata da due subunità che sono
legate fra loro in maniera non-covalente. La subunità α del
TSH è presente anche in altri due ormoni secreti
dall’adenoipofisi: FSH e LH. Ciascuno di questi ormoni ha
anche una subunità β che fornisce specificità recettoriale.
Quindi il TSH è formato da due subunità: la subunità α
legata alla subunità β e si associa solo al suo recettore
specifico. Le due subunità libere non hanno nessuna
attività biologica.
La secrezione del TRH e quindi del TSH è inibita da
elevati livelli ematici di ormoni tiroidei in un classico feedback negativo.
Ormone adrenocorticotropo:
ACTH (4.5kDa)
ACTH stimola la ghiandola surrenale. In particolare stimola
la secrezione di glucocorticoidi come il cortisolo e ha meno
controllo sulla secrezione dei mineralcorticoidi quali
l’aldosterone. Formato da 39 aa, è il più piccolo degli
ormoni adenoipofisari. La secrezione di ACTH è sotto
controllo del fattore stimolante ipotalamico che viene
rilasciato in risposta allo stress ed è inibito dai
glucocorticoidi in un classico loop a feed-back negativo.
Le cellule corticotrope non
formano direttamente ACTH,
ma un precursore detto POMC
da cui derivano anche altri
ormoni
La secrezione di ACTH segue un ritmo circadiano
Plasma ACTH concentration
sonno-veglia.