Presentazione di PowerPoint

FARMACI E
SPORT
Docente:
Roberto Leone
EMAIL: [email protected]
Obiettivi del Corso
ALLA FINE DEL CORSO LO STUDENTE DOVRÀ RAGGIUNGERE I SEGUENTI OBIETTIVI GENERALI:
• CONOSCERE I FARMACI MAGGIORMENTE UTILIZZATI IN AMBITO SPORTIVO E QUALI DI QUESTI
SONO VIETATI DALLA WADA;
• VALUTARE ATTRAVERSO QUALI MECCANISMI ALCUNI FARMACI POSSONO INTERFERIRE CON LA
PRESTAZIONE SPORTIVA, CON PARTICOLARE RIGUARDO ALLA COMPARSA DI EVENTI AVVERSI;
• VALUTARE SE E COME LO SVOLGIMENTO DI UN’ATTIVITÀ SPORTIVA PUÒ MODIFICARE LA RISPOSTA
INDIVIDUALE A FARMACI ASSUNTI A SCOPO TERAPEUTICO;
OBIETTIVI SPECIFICI
• ACQUISIRE UNA CAPACITÀ CRITICA SULL'UTILIZZO DEI FARMACI IN AMBITO SPORTIVO SIA COME
STRUMENTI TERAPEUTICI CHE COME SOSTANZE DOPANTI ;
• CONOSCERE DEI PRINCIPALI FARMACI MAGGIORMENTE UTILIZZATI NELLO SPORT (FANS, FARMACI
PER L’APPARATO RESPIRATORIO E CARDIOVASCOLARE, PSICOFARMACI, INTEGRATORI VITAMINICI E
ALIMENTARI, ANTIINFETTIVI): RAZIONALE D'USO E RELATIVA EFFICACIA, CLASSI TERAPEUTICHE DI
APPARTENENZA, INTERAZIONI, MECCANISMI D’AZIONE, TOLLERABILITÀ E PRINCIPALI REAZIONI
AVVERSE, MODALITÀ D’IMPIEGO IN RELAZIONE ALL’ATTIVITÀ SPORTIVA;
• CONOSCERE GLI ASPETTI GENERALI DEL FENOMENO DELL’AUTOPRESCRIZIONE DEI FARMACI,
ELENCANDO I PROBLEMI CHE NE POSSONO DERIVARE CON PARTICOLARE RIFERIMENTO ALLE
INTERAZIONI;
• ELENCARE I FARMACI PER I QUALI ESISTONO EVIDENZE SCIENTIFICHE CHE LA LORO AZIONE VIENE
MODIFICATA DALL’ATTIVITÀ FISICA;
• CONOSCERE LE EVIDENZE SCIENTIFICHE SUL RUOLO DEGLI INTEGRATORI ALIMENTARI
NELL’ATTIVITÀ
Modalità d’esame
Prova scritta con 30 domande a risposta multipla. Ogni risposta esatta
equivale a un punto. L’esame verterà sulle specifiche tematiche svolte
durante le lezioni frontali e il lavoro di gruppo.
Testi di studio
“Farmacologia per le professioni sanitarie” Conforti et al., ed. Sorbona, 2015
“ Casi farmacologici “ e loro risposte, diapositive (disponibili nel sito
dell’Università)
Ricevimento
Il docente prende appuntamento via email
[email protected]
Studio prof. Leone:
primo piano palazzina di Farmacologia/Medicina Legale
Policlinico G.B. Rossi, P.le L.A. Scuro 10, 37134 Verona
Che cosa è un farmaco?
Farmaco (definizione OMS):
Qualunque sostanza usata allo scopo di
modificare o studiare funzioni fisiologiche o
stati patologici a beneficio di chi la riceve.
Farmaco (definizione OMS):
Qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o
studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a
beneficio di chi la riceve.







Medicinali
Prodotti erboristici (fitoterapia)
Prodotti omeopatici
Cosmetici
Integratori alimentari
Integratori per attività fisica
Cellule (es. staminali)
Farmaco (definizione OMS):
Qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o
studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a
beneficio di chi la riceve.
Placebo:
Sostanza farmacologicamente inerte che può
provocare un effetto sul paziente, sintomo, malattia.
L’EFFETTO DI UN FARMACO E’ LEGATO SIA ALLA SUA
ATTIVITA’ SPECIFICA CHE ALL’EFFETTO PLACEBO.
Studi pre-clinici
Scoperta e selezione delle
molecole
Studi clinici
FASE I
(soggetti sani o pazienti per farmaci di
elevata tossicità)
Studi su animali o cellule
FASE II
(pazienti)
Richiesta autorizzazione alla
sperimentazione clinica
FASE III
(pazienti)
Fase registrativa
Richiesta di
commercializzazione
Valutazione delle autorità
sanitarie (AIFA, EMA)
Schema delle fasi di sperimentazione precedenti
l’immissione in commercio di un farmaco
Origine dei farmaci: l’evoluzione nella farmacologia
Erbe (molte) e minerali (pochi)
Papiro di Ebers, 1500 aC
Le sostanze chimiche
VIII secolo
Alchimia
XVII secolo
Protochimica
La sintesi chimica dei farmaci
XIX secolo nasce l’industria farmaceutica
Farmaci biotecnologici
XX e XXI secolo: scoperta DNA
Biologia molecolare
Ingegneria genetica
Farmacogene
Medicinale
Un medicinale è costituito dal farmaco o principio attivo e da
eccipienti (sostanze solide o semisolide quali vaselina, amido,
ecc.) o veicoli (sostanze liquide, quali acqua, olio, alcool,
ecc.). In genere le industrie farmaceutiche commercializzano
i farmaci dandogli un nome di fantasia.
Esempio: il VALIUM (nome di fantasia) in capsule contiene
DIAZEPAM (principio attivo) + amido, talco, lattosio (eccipienti)
Un medicinale può essere presente sul mercato sotto forma
di diverse confezioni che differiscono tra loro o per la forma
farmaceutica (compresse, supposte, sciroppo, iniezioni, ecc.)
e/o per il dosaggio
Esempio: il TENORMIN (atenololo, beta-bloccante)
Compresse da 100 mg
Fiale per somm. endovenosa 5 mg/10 ml
Quando entra in commercio un farmaco è
di proprietà di una industria farmaceutica
che ne detiene il brevetto
Il brevetto di un farmaco dura 15-20 anni
Alla termine del periodo coperto dal
brevetto il farmaco può essere prodotto
anche da altre ditte come farmaco
equivalente (o generico) con la stessa
forma farmaceutica e le stessi indicazioni
Il farmaco equivalente può essere
venduto sia con un nome di fantasia che
con il nome del principio attivo
(denominazione comune) seguito dal
nome della ditta produttrice. Nella
confezione esterna deve però, in ogni
caso, comparire la dicitura «Medicinale
Equivalente».
Definizione EMA di biosimilare
“un medicinale che contiene una
versione copia di un medicinale
biologico già autorizzato (medicinale di
riferimento) nell'Unione Europea con
dimostrata somiglianza in termini di
qualità, attività biologica, sicurezza ed
efficacia effettuata sulla base di un
esercizio di comparabilità
(comparability exercise)”
European Medicines Agency (EMA). Guideline on Similar Biological Medicinal Products.
CHMP/437/04 Rev 1; 23 ottobre 2014.
Perchè biosimilari e non bioequivalenti
 La variabilità che caratterizza le varie fasi del processo di
biosintesi e l’elevata complessità strutturale dei prodotti
biotecnologici rendono molto difficili:
 La riproducibilità del prodotto
 La dimostrazione, attraverso i metodi utilizzati per i
farmaci
chimici,
che
un
biosimilare
sia
biologicamente
e
funzionalmente
equivalente
all’originatore
Copie esatte sono impossibili
Genazzani AA et al. (2007) Biodrugs 21: 351
Il risparmio!
Chemical drugs
Biological products
Generics:
Biosimilars:
70% less
20-30 % less
Sia le specialità medicinali che i farmaci a
denominazione generica sono accompagnati da
un foglietto illustrativo che contiene:
• la descrizione dei principi attivi e degli eccipienti
(o veicoli) da cui è composto;
• l’indicazione della forma farmaceutica, del
dosaggio e della via di somministrazione;
• le indicazioni terapeutiche per le quali è
autorizzato l’uso;
• le controindicazioni, le avvertenze, le reazioni
avverse principali e l’eventuali interazioni con
altri farmaci
I numeri del mercato farmaceutico italiano
Principi attivi (circa 2000)
Medicinali (circa 6000)
Confezione di medicinali (circa 16.000)
Ripartizione dei medicinali in Italia nel 2015
secondo le modalità di vendita (Rapporto OsMed 2015)
OTC= Over the Counter (letteralmente “sopra il bancone”) è l’espressione inglese per i farmaci da banco
vendibili senza prescrizione medica, sono i tipici farmaci da automedicazione;
SOP= Senza Obbligo Prescrizione. La differenza con gli OTC è unicamente dovuta al fatto che per i SOP non
si può fare la pubblicità
Ripartizione dei medicinali in Italia nel 2015
secondo la classificazione del SSN
AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2015
Riepilogo di farmacocinetica
Farmacocinetica
• Il destino del farmaco
nell’organismo
• Ciò che l’organismo fa al
farmaco
• Utilizzo dei processi
fisiologici normalmente
utilizzati per molecole
endogene e nutritive
• Studio di quanto farmaco
arriva al bersaglio
d’azione, il target
molecolare
Farmacocinetica
• Importante definire un
tempo di esposizione del
farmaco al meccanismo
(ed all’organo) target in
modo da migliorare il
sintomo
• La relazione tra tempo e
quantità di esposizione al
farmaco ci permette di
prevederne l’azione
terapeutica
Farmacocinetica
• In base agli studi di
farmacocinetica si definisce
la via di somministrazione in
modo da garantire la
quantità di farmaco che
arriva al target e per quanto
tempo
• Si definisce inoltre la
formulazione con cui si
somministra il farmaco
• La via topica interessa
quasi esclusivamente
l’organo bersaglio, ovvero
quando l’applicazione è in
prossimità della zona affetta
(collirio, per es.)
Farmacocinetica
• Il farmaco è una molecola
chimica che deve attraversare
le membrane cellulari –
preferibilmente quelle
dell’organo bersaglio
• Esistono diversi modi di
passaggio:
– Es., Diffusione, Trasporto
• Nel cervello, esiste una
barriera morfo-funzionale (la
barriera ematoencefalica) che
limita il passaggio delle
membrane a molte molecole,
inclusi i farmaci
Farmacocinetica
• Le principali vie di
somministrazione sono la
orale e la EV
• La via orale è semplice da
assumere, ma può andare
incontro a problemi di
assorbimento e
metabolismo epatico, e
quindi non è diretta la
definizione del dosaggio
• Con la via EV il dosaggio
ed i livelli plasmatici sono
controllabili, ma è difficile
da auto-somministrare
Farmacocinetica
• La concentrazione
plasmatica di un farmaco
è sempre in equilibrio
cinetico con la quantità
nei tessuti
• Misurare i livelli
plasmatici permette di
sapere quanto farmaco è
disponibile
• Nella EV, la relazione tra
dose e livello plasmatico
è diretta
• Nella via orale, è al netto
della quantità assorbita e
metabolizzata
Farmacocinetica
• La concentrazione
plasmatica di un farmaco
è la risultante di quanto è
nei tessuti e di quanto
viene invece
metabolizzato ed
eliminato
• Misurare i livelli
plasmatici permette di
sapere quanto E PER
QUANTO tempo il
farmaco è disponibile
• Definizione di dose e
modalità di dosaggio
Farmacocinetica
• Il tempo di dimezzamento è
importante per sapere per
quanto tempo l’organismo
‘è protetto’, da cui quando
serve dare un’altra dose:
definizione di modalità di
dosaggio
• Indica anche se il farmaco si
accumula: quando i valori
sono superiori alle 24 ore,
vuol dire che il farmaco
tende a rimanere in alcuni
organi
• In genere, farmaci lipofili
tendono ad accumularsi in
tessuti a caratteristiche
lipofile (grasso, cervello, ecc)
Farmacocinetica
• Frequenza somministrazioni
• Acuta: una dose
– Per es., l’aspirina per il mal
di testa
• Sub-cronica: più dosi
– Per es. un antibiotico per 710 giorni
• Cronica: periodi prolungati
– Per es. l’antipertensivo ogni
mattina
Farmacocinetica
• Come mantenere livelli
plasmatici costanti per più
giorni?
– Si conosco i livelli
desiderati
– Si conosce la t1/2
– Si definisce quante volte
al giorno bisogna dare la
dose unitaria di farmaco
• Il livello non sarà mai
costante, ma oscilla con
buona approssimazione
attorno al livello desiderato
– Non oltre (rischio di
tossicità)
– Non sotto (rischio di
inefficacia)
Capitolo 3
FARMACOLOGIA
per le professioni sanitarie
Riepilogo di
farmacodinamica
Farmacodinamica
 L’effetto di un farmaco è dovuto alla
interazione tra esso e la struttura
biologica – il recettore - la cui
attivazione media l’effetto terapeutico
 Il farmaco mima una molecola naturale
(endogena o esogena)
 Il recettore svolge una funzione
fisiologica, ma può essere rilevante per
mediare/contrastare una situazione
patologica
 Il principio di base della
farmacodinamica è la formazione del
complesso farmaco-recettore (F-R),
fenomeno da cui deriva la comparsa
della risposta desiderata
I bersagli dei farmaci sono molteplici!
BERSAGLI DEI FARMACI:
1. Recettori classici
2. Enzimi
3. Canali ionici
4. Proteine strutturali
5. Acidi nucleici
Esempi
Benzodiazepine, oppioidi
Aspirina, digitale
Calcio-antagonisti
Antidepressivi
Cisplatino
Recettore dell’insulina
Recettori superfice cellulare:
sub-unità a siti di
legame dell’insulina
Membrana plasmatica
sub-unita b con attività
tirosin kinasi
Fornita da Ann K. Snyder
Attivazione del recettore dell’insulina
Insulin binding to a subunit
regulates b subunit activity
Insulina
GLUT4
autophosphorylation of
b subunit
PO4IRS-1
+ ATP
IRS-1-PO4
GLUT4
 tyr kinase activity
phosphorylation of other
substrates
Glucose transporter translocation to
plasma membrane
activation of phosphoinositide 3-kinase
Fornita da Ann K. Snyder
EBM 08
Farmacodinamica
 L’interazione F-R si instaura tramite un
legame biologico.
 Maggiore è l’affinità del farmaco per il
recettore, maggiore è la probabilità della
formazione del complesso F-R e della
risposta
 La risposta è stimabile in quanto esiste
una relazione diretta con la
concentrazione del farmaco:
• Curva dose-risposta
 Esiste anche la stessa relazione tra
legame farmaco - recettore e risposta
 EC50: dose efficace nell’indurre una
risposta che è il 50% della massima
ottenibile
FARMACODINAMICA
Si definisce AGONISTA un farmaco che legandosi ad un
recettore provoca una risposta biologica.
Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine
(sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco), salmeterolo
(antiasmatico), nafazolina (decongestionante nasale), dopamina (analettico
centrale, utilizzato negli stati di shock), desmopressina (ormone ipofisario), ecc
ANTAGONISTA è un farmaco che legandosi ad un
recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia
avere un effetto impedendo il legame a quel recettore, di una
sostanza endogena.
Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo,
antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi), domperidone
(procinetico), metoclopramide (procinetico), losartan (antiipertensivo), ecc.
Farmacodinamica
• Efficacia: l’entità di effetto
biologico
• Potenza: la quantità di farmaco
per un determinato effetto (per
es. 50%)
• Entrambi importanti:
– Efficacia è necessaria per
l’azione terapeutica
– Potenza è raccomandata
per garantire l’efficacia in
un ampio numero di
soggetti, limitare i rischi di
tossicità, avere dosi e
modalità di dosaggio
maneggevoli
Farmacodinamica
• Efficacia e potenza sono riferiti
anche ad altri effetti secondari
del farmaco, talvolta indesiderati
• Si possono così ‘costruire’
delle curve dose-risposta
secondaria, preferibilmente
spostate più a destra, ovvero a
concentrazioni maggiori:
– Il farmaco induce l’effetto
secondario a concentrazioni
maggiori di quelle sufficienti
per indurre l’effetto
terapeutico: di quanto?
Farmacodinamica
• Antagonismo: legame al
recettore senza indurne
l’attivazione
– Blocco dell’attività
fisiologica del recettore,
per es. con un
chemioterapico
• Antagonismo noncompetitivo: il blocco non è
sormontabile da agonisti
• Antagonismo competitivo:
agonista può spiazzare
l’antagonista dal recettore
– Un altro farmaco, per es.
un antidoto
– La molecola endogena,
per es. un ormone
Adattamento
Modulazione della risposte recettoriali
 Controllo a livello della
degradazione del mediatore
produzione
e
della
 La capacità di trasdurre il segnale è controllata
 DESENSITIZZAZIONE
 UP - REGULATION
riduzione della capacità di
un recettore di trasdurre il
segnale, anche se legato
all’agonista
 DOWN - REGULATION
Farmaci e fenomeni
maggiormente citati nel programma
Farmaci Antinfiammatori
Non Steroidei (FANS)
Sono un ampio gruppo di farmaci,
chimicamente differenti tra di loro, che
hanno come meccanismo d’azione
comune l’inibizione della sintesi delle
prostaglandine.
EFFETTI FARMACOLOGICI dei FANS
Azione antinfiammatoria: attraverso l’inibizione dell’ enzima cicloossigenasi
(COX), che regola la sintesi di prostaglandine, prostacicline e trombossani.
L’acido acetilsalicilico causa una inibizione irreversibile gli altri FANS
reversibile. L’effetto antinfiammatorio clinicamente si evidenzia più tardi
rispetto a quello analgesico.
Azione antipiretica: attraverso l’inibizione della sintesi e liberazione della
prostaglandina E2 da parte dei centri termoregolatori dell’ipotalamo.
Azione analgesica: attraverso un meccanismo soprattutto periferico in quanto
le prostaglandine aumentano la sensibilità delle terminazioni nervose ai
mediatori chimici del dolore. L’effetto è rapido e la piena analgesia si ottiene
in genere entro 1 settimana.
Azione antiaggregante: attraverso l’inibizione della sintesi di trombossano a
livello piastrinico; l’azione antiaggregante è caratteristica in particolare
dell’aspirina.
Cortisonici
Interazioni tra farmaci
• Le interazioni tra farmaci sono una delle principali fonti di
problemi clinici
• Le interazioni farmacodinamiche in genere si possono
prevedere in base all’azione dei farmaci
• Le interazioni farmacocinetiche sono di difficile
previsione, sia quali- che quantitativamente
• Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta il
principale sito di interazioni farmacocinetiche
Induzione enzimatica
• Un aumento dell’attività degli enzimi metabolizzanti, che determina una
riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla
stimolazione della sintesi dell’enzima da parte degli induttori.
• Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera
graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere individuato anche
entro i primi due giorni di terapia generalmente occorre una settimana
prima che l’effetto massimo compaia.
• Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque
dall’emivita del farmaco inducente.
•Ad esempio la rifampicina, che ha un emivita relativamente breve,
induce gli enzimi più rapidamente del fenobarbitale (induttore con
emivita più lunga).
• Al contrario l’effetto dell’induzione si protrarrà più a lungo se determinata
da un induttore con emivita più lunga
Inibizione enzimatica
• I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire reciprocamente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinico rilevante.
• Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame
competitivo a un CYP, tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività
enzimatica senza essere substrato dell’enzima.
• La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo.
• L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi
siano concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere poche ore dopo
l’assunzione). L’effetto inibitorio sul metabolismo di un altro farmaco
perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia nonostante
l ’ inibizione insorga rapidamente la comparsa dell ’ effetto clinico
conseguente (es. reazione avversa) può essere ritardata.
• L’inibizione enzimatica in genere termina più rapidamente
dell’induzione.
Incidenza di ADR in relazione al numero di
farmaci prescritti
60
50
40
30
20
10
0
0-5
6-10
11-15
16-20
Numero di farmaci prescritti
Il numero di medici come fattore di rischio
per le interazioni
• 56% dei pazienti affermava di avere 3 o più medici curanti
– Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112-20
• Il rischio di ricevere farmaci con potenziale interazione
aumentava con il numero di medici prescrittori
• Il rischio diminuiva quando il paziente utilizzava un unica
farmacia
– Tamblyn et al. Can Med Assoc J 1996; 154: 1174-84
La cascata prescrittiva e le sue conseguenze
1997: Rochon, BMJ
L’autoprescrizione
• I farmaci da banco sono responsabili di più del 10% delle
ospedalizzazioni da ADR
• Il 2% di tutte le reazioni da farmaci sono da farmaci da banco
• In Italia nel 2015 sono state vendute 280 milioni di confezioni
di farmaci senza prescrizione (SOP+OTC)
• Tale numero rappresenta circa il 15% del totale delle
confezioni vendute
• La spesa sostenuta per I farmaci da automedicazione è stata
nel 2015 di 2.375 milioni di euro, pari al 8,2% della spesa
farmaceutica totale
Farmaci e cadute
• Farmaci ad alto rischio sono le benzodiazepine a
lunga durata d’azione e altri sedativi-ipnotici
• Sia gli SSRI che gli antidepressivi triciclici sono
associati ad una aumentato rischio di cadute
• Beta bloccanti NON sono associati ad un
incrementato rischio, almeno per i dati pubblicati
in letteratura
• Lieve incremento nel rischio di cadute da
diuretici, antiaritmici classe IA, digossina
Prescrivere efficacemente
1
• Considerare trattamenti non farmacologici
• Modificare dieta
• No fumo, ridurre alcool
• Esercizio fisico
• Supporto sociale
Prescrivere efficacemente
2
• Trattare le patologie in ordine di priorità
• Attenzione alle insufficenze d’organo
• Partire con basse dosi, incrementare con
cautela
• Usare pochi farmaci
• Monitorare la compliance e la risposta
• Rivedere periodicamente la terapia
• COINVOLGERE IL PAZIENTE
Compliance
• Circa 1/3 dei pazienti non aderisce alla terapia
• Scarsa motivazione
• Scarsa comprensione
• Problemi pratici
• Non-compliance consapevole
• Migliorare la compliance con
• Trattamenti semplici; istruzioni scritte
• Aiutare la memoria
• Coinvolgere altri soggetti