Oncogenes

Genetic predisposition to
tumor development
Cancer is a genetic desease
Cancer is always a genetic desease
Sometimes it is hereditary
Germ cell
Sporadic cancer
Hereditary cancer
Germ cell
All cells carry the
mutation
Increased
risk of
cancer
Rb sporadic (60%-unilateral)
Rb hereditary (40%-bilateral)
RB = Tumor suppressor on chromosome 13
Cancer Causes
Peto, 1981
Epidemiology studies
5-10% of cancers show a
marked familial history
suggesting hereditary
predisposition for the desease
What’s inheridet is
not the desease but
the
PREDISPOSITION
Without
additional
mutations in
cells
=
NO CANCER
Asymptomatic
carriers
Cancer susceptibility genes
1. Oncogenes
2. Tumor suppressors
3. Genes of the DNA-damage response
Genes often mutated in cancer
1. Proto-oncogenes
2. Tumor suppressors
Proto-oncogenes boost cell proliferation
Mutated Proto-oncogeni = Oncogenes
Tumor suppressors inhibits cell proliferation.
1. Oncogenes
• They accelerate cellular proliferation
• Cancer is caused by an ACTIVATING
MUTATION in one of the two allelels
• Often involved in sporadic cancer (somatic
mutations), rarely in hereditary cancer.
ONCOGENES
-Retroviruses transform cells via viral oncogenes
These are altered forms of genes present in the DNA of the host cells
RETROVIRUS:
- Icosaedric form
- 2 copies of single stranded RNA genome
- Outer coat with glycoproteins
Oncogenes:
1. Growth factors (membrane receptors)
v-sis (virus of sarcoma in monkey)
2. Kinases (Thr, Ser, Tyr)
v-abl (Abelson leukemia virus)
3. GTP-binding proteins (signal transduction)
v-K-ras; v-H-ras (sarcoma in rat)
4. Transcription Factor
v-jun; v-fos; v-rel
RSV, virus del
sarcoma di Rous
ds
Seq.terminali
duplicate long
terminal repeats
Proteina precursore in
seguito tagliata a dare le
proteine della particella virale
Precursore delle
glicoproteine dell’involucro
virale
Proteina precursore in
seguito tagliata a dare
trascrittasi inversa
Non oncogenic RETROVIRUS non oncogeno
Src not involved in the vital cycle of the virus (v-src)
Oncogene virale = v-onc
Transducing Retrovirus = retrovirus carrying oncogenes taken from the
cellular genome
Defective viruses
Often transducing retrovirus
don’t produce viral
progenies because they
lack one or more key gene
for viral production but
transform cells.
Proto-oncogeni cellulari
-1975: animal cells have genes very similar to viral oncogenes
-Cellular origin of viral oncogenes
-Tumor cells have oncogenes
Oncogenes = mutated forms of normla genes present in all cells
(proto-oncogenes)
Viral Oncogenes = v-onc
Cellular Oncogenes = c-onc
Proto-oncogenes have introns-exons
Viral Oncogenes only have exons
Modello formazione retrovirus trasducente
2. Oncosuppressors
• They control cell proliferation
• Cancer is caused by an inactivating
mutation in both alleles
• Responsible of all major hereditary
neoplastic syndromes
Oncosoppressor genes involved in
Hereditary Tumors (I)
APC
FAP (Familial Adenomatous Polyposis)
VHL
Syndrome of Von Hippel-Lindau
WT1
Tumor of Wilms Hereditary
RB1
Retinoblastoma Hereditary
NF1
Neurofibromatosis 1
NF2
Neurofibromatosis 2
Oncosoppressor genes involved in
Hereditary Tumors (II)
P53
Syndrome of Li Fraumeni
P16/CDK4
Hereditary Melanoma
PTCH
Nevoid Basal Cell carcinoma syndrome
MEN1
MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) type 1
BRCA1
Hereditary Carcinoma Breast/Ovary
BRCA2
Hereditary Carcinoma Breast/Ovary
3. Geni di Risposta al danno del
DNA
• Riparano i danni al DNA
• Il cancro è causato da mutazioni inattivanti
in entrambi gli alleli (considerati un
sottogruppo di Geni Oncosoppressori)
• La perdita della loro funzione determina
l’accumulo di mutazioni in altri geni cruciali
Geni di Risposta al danno del
DNA implicati in Tumori Ereditari
hMSH2
Carcinoma Colorettale senza poliposi
hMLH1
Carcinoma Colorettale senza poliposi
hPMS1
Carcinoma Colorettale senza poliposi
hPMS2
Carcinoma Colorettale senza poliposi
ATM
Atassia-Teleangiectasia
XPA,C,D,F
Xeroderma Pigmentosum
BLM
Bloom Syndrome
Everyone has “Cancer” Genes
 Cancer
genes have normal functions
 Tumours
form when the genes no
longer function properly
Geni Oncosoppressori
The Two-Hit Hypothesis
(L’ipotesi dei due colpi)
Knudson, 1971
PRIMO COLPO
SECONDO COLPO
Mutazione in un allele
Mutazione nell’altro allele
CANCRO
Loss of suppressor-gene
function
Calvert, P. M. et. al. -Ann Intern Med 2002;137:603-612
L’ipotesi dei due colpi nei Tumori Ereditari
2° colpo
Negli individui che
ereditano una mutazione
in un gene
oncosoppressore, il 1°
colpo viene ereditato
come mutazione
germinale e il 2° colpo si
verifica in una cellula
somatica
CANCRO
Modalità di Trasmissione Ereditaria
•Dominante: la condizione eterozigote è
sufficiente a conferire suscettibilità al
cancro
•Recessiva: solo gli omozigoti sono predisposti
Trasmissione Autosomica Dominante
•Modalità di trasmissione più
frequente per i geni
oncosoppressori
•Ogni figlio ha una probabilità del
50% di ereditare la mutazione
•Ugualmente trasmesso da maschi
e femmine
•Penetranza spesso incompleta
Affetto
Portatore asintomatico
Non-carrier
Trasmissione Autosomica Dominante
A = Allele alterato
a = Allele normale
Aa
Aa
aa
aa
Aa
aa
50% di probabilità di ereditare il gene alterato per ogni figlio
Sindromi neoplastiche ereditarie trasmesse
con modalità autosomica dominante
Sindrome
Geni responsabili
Carcinoma Ereditario del Colon-Retto
non associato a Poliposi (HNPCC)
MLH1, MSH2,
MSH6, PMS1, PMS2
Carcinoma Mammella/Ovaio
BRCA1, BRCA2
Poliposi Adenomatosa del Colon (FAP)
APC
Li Fraumeni
P53
Retinoblastoma Familiare
RB1
…e molti altri
Trasmissione Autosomica Recessiva
Affetto
Portatore asintomatico
Non-portatore
Trasmissione Autosomica Recessiva
A = Allele alterato
a = Allele normale
Aa
Aa
Aa
aa
AA
Aa
Per ogni figlio 75% di probabilità di ereditare 1 allele mutato,
25% di essere omozigote
Sindromi neoplastiche a Trasmissione
Autosomica Recessiva
Sindrome
Geni responsabili
Ataxia Telangiectasia
ATM
Bloom Syndrome
BLM
Xeroderma Pigmentosum
XPB, XPD, XPA
Fanconi Anemia
FACC, FACA
Penetranza Incompleta
Affected
Unaffected carrier
Non-carrier
Fattori che influenzano la
penetranza
Geni
modificatori
Risposta al danno
del DNA
Carcinogeni
Fattori
ormonali/riproduttivi
Non tutti i portatori di un gene alterato sviluppano il cancro
Identificazione delle forme ereditarie
di cancro
Identificazione di individui
predisposti
Individui con predisposizione genetica
ai tumori
Percorso di
Consulenza Genetica Oncologica
 Informazione
 Prevenzione/Sorveglianza mirate