Azienda Ospedaliero - Universitaria
Policlinico - Vittorio Emanuele
Grazia Politi
Le tireopatie rappresentano la malattia endocrina più
frequente, soprattutto nel sesso femminile.
E’ stato stimato che in Italia circa il 50% della
popolazione apparentemente sana presenti dei noduli
tiroidei:
- il 15% un gozzo palpabile;
- il 10% alterazioni funzionali;
- il 5% iper- o ipotiroidismo
sintomatici.
La funzione principale della tiroide è la sintesi e
l’immagazzinamento degli ormoni tiroidei (OT).
L’ unità funzionale è il
follicolo.
I tireociti sono cellule differenziate che presentano una
spiccata polarizzazione morfologica che permette loro di
assolvere alle attività complesse di captazione dello iodio,
sintesi e secrezione ormonale.
La colloide (30% della massa tiroidea) contiene la tireoglobulina, che può essere
considerata l’impalcatura sulla quale avviene la sintesi degli OT.
La tireoglobulina contiene infatti residui di tirosina che vengono iodinati e quindi
accoppiati per formare T3 e T4.
La regolazione della secrezione tiroidea
avviene su due livelli:
1) Asse ipotalamo-iposifi-tiroide
(per mantenere l’omeostasi degli OT
nel sangue)
2)Meccanismo di autoregolazione
intratiroidea legato al contenuto
intraghiandolare di iodio.
(per mantenere costante la scorta di
OT nella tiroide)
Gli effetti degli ormoni tiroidei (T3) sulla cellula bersaglio:
- Azioni genomiche espressione del legame del T3 con
recettori nucleari (a livello del DNA mitocondriale aumentata attività
termogenica calorigena)
- Azioni non genomiche Recettori di membrana
che
appartengono alla famiglia delle integrine -site sulla membrana
cellulare del Reticolo endoplasmatico- , membrana mitocondriale,
membrana nucleare.
(effetti cronotrtopo ed inotropo positivi)
Effetti biologici degli ormoni tiroidei
- Sono essenziali per un normale sviluppo psicofisico e per i processi di
differenziazione.
- Controllano il metabolismo proteico, glicidico e lipidico e la funzione di tutti
gli organi con effetti biologici che variano da un tessuto all’altro.
- A concentrazioni fisiologiche hanno azione anabolica, a concentrazioni
patologiche hanno azione catabolica
Diagnosi delle tireopatie
1) Valutazione clinica del paziente
- Anamnesi
- Segni e Sintomi
- Esame obiettivo
2) Diagnostica per immagini
- Ecografia
- Ecodoppler
- Scintigrafia
- TAC
- PET
3) Diagnostica strumentale invasiva
- Agoaspirato
4) Diagnostica di laboratorio
Diagnostica di laboratorio nelle tireopatie
Indagini di primo livello
- Dosaggio TSH e FT4 - FT3 permette di valutare l’ attività funzionale dell’ asse
ipotalamo-ipofisi-tiroide;
- Dosaggio degli autoanticorpi ANTI TPO, ANTI TG, TRAB nelle tireopatie
autoimmuni;
- Dosaggio tireoglobulina, calcitonina diagnosi di alcune neoplasie tiroidee.
Indagini di secondo livello
-Colesterolo, CK, SHBG, ecc Non sono patognomoniche di tireopatie ma sono
modificazioni di alcuni parametri di laboratorio che si riscontrano in alcune patologie,
legate e strettamente connesse all’azione degli ormoni tiroidei.
Indagini di terzo livello (usate in casi specifici che necessitino ulteriore
approfondimento)
- Dosaggio dello Ioduro,
- Test al TRH
- Test di soppressione con L-T3
- Test al perclorato di potassio,
- Test alla pentagastrina
- Diagnosi molecolari delle forme familiari di Ca midollare tiroide e MEN2
La determinazione del TSH è l’ esame di
laboratorio più utile nell’indagine iniziale di
valutazione della funzione tiroidea
Eutiroidismo
N TSH,
N FT3 FT4
Ipotiroidismo
TSH,
FT3 FT4
Ipertiroidismo
TSH ,
* TSH V.R. 0,2-4 mU/L
FT3 FT4
CONDIZIONI CHE DETERMINANO VARIAZIONI
DEI LIVELLI SIERICI DI TBG
Aumentata TBG
Diminuita TBG
Cause genetiche
Cause genetiche
Elevata TBG congenita
congenita
Cause acquisite
1.
2.
3.
4.
Ormonali: iperestrogenismo
Farmaci : furosemide, salicilati, difenilidantoina
Malattie sistemiche: mieloma,
epatiti
porfirie
Bassa o assente TBG
Cause acquisite
androgeni, glicocorticoidi
cirrosi epatica
sindromi nefrosiche
Antigeni Tiroidei
Principali antigeni tiroidei
– Tireoperossidasi (TPO)
- Tireoglobulina (Tg)
- Recettore del TSH (TSHR)
Altri antigeni classici
- “second colloid antigen” (CA2)
- Ormoni tiroidei (T4 & T3)
Nuovi antigeni tiroidei
- Sodium-Iodide symporter (NIS)
- Pendrina
- Megalin (gp330)
Anticorpi anti-tireoperossidasi
(Anti-TPO,TPOAbs)
Sottoclassi Ig1-Ig4 – FC
90% TH 70% GD
Policlonalità, eterogeneità ,molecolare:profili o fingerprint
epitopici trasmessi geneticamente (NishikawaT,JCEM 1994)
Ruolo patogenetico?
A)Attività citotossica destruente
(Rodien P, JCEM 1996,Guo J JCEM 1997)
Attivazione di complemento
Mediazione di ADCC
B)Coinvolgimento nella presentazione autoantigenica (Guo J Clin Exp Immunol 2000)
C)Aumento del rilascio di citochine proinfiammatorie indotto da TPO (Nielsen C, Clin
Immunol 2009)
Azione inibente ATPO
Ipotiroidismo
Quando è utile richiedere il
dosaggio di TPOAb?
1)Per la diagnosi eziologica di disordini tiroidei autoimmuni
2)Fattore di rischio per
- Patologie autoimmuni
- Poliabortività
3)Prima del trattamento con IFN α,IL-2,litio.
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Anticorpi Antitireoglobulina (AntiTg)
Prevalentemente IgG1 (tutte le classi possono essere rappresentate)
Non FC
Nel 90-95% dei casi associati agli
anti-TPO
70-80% di HT- 30% GD
Quando è utile richiedere il
dosaggio di AbTG?
1)NON in prima battuta per diagnosi di autoimmunità tiroidea
2)Follow-up dei pazienti con CA differenziato (CDT)
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Quando richiedere i TRAb?
- Individuazione o esclusione dell’ipertiroidismo
autoimmune (diagnosi incerta) TSH-R-SAb
- Monitoraggio della terapia dei pazienti affetti dal
morbo di Graves
- Oculopatia endocrina isolata
- Diagnosi di tiroidite cronica atrofica
- In gravidanza durante l’ultimo trimestre
Le indagini con il maggior rischio di
inappropriatezza sono quelle di laboratorio
Una razionalizzazione deve:
1) Non compromettere in alcun modo la qualità del
servizio diagnostico
2) Essere razionale ed appropriata dal punto di vista
fisiopatologico
3) Essere in linea con i centri di eccellenza
endocrinologica internazionali
4) Non comportare alcun disagio per il paziente
5) Assicurare un risparmio in termini economici
La BTA (British Thyroid
Association) raccomanda
TSH FT4
GOZZO
Aumento di dimensioni della tiroide non dovuto a patologie autoimmuni o
neoplasie maligne ed associato ad una normale funzione tiroidea
Gozzo endemico da carenza nutrizionale di Iodio
Gozzo familiare rari difetti genetici di enzimi coinvolti nell’ormonosintesi
Gozzo sporadico eziologia ignota
Il laboratorio nel gozzo non tossico
Diagnosi
1) Dosaggio ormoni tiroidei
TSH N FT4 N
Eutiroidismo:
TSH N FT4
Ipotiroidismo subclinico
TSH
FT3 N/
FT4 N
2) Iodiuria indice dell’apporto alimentare di iodio
Monitoraggio terapia
- Terapia con L-Tiroxina
Obiettivo della terapia: mantenere TSH a livelli bassi o semisoppresso (tra
0,4 e 0,1 mU/l) per mettere a riposo la tiroide senza innalzare FT4 ed FT3 a
livelli tossici (TSH < 0.1 mU/l) Tireotossicosi iatrogena
IPOTIROIDISMI
Ipotiroidismo primitivo
Ipotiroidismo centrale
Congenito
Secondario (di origine ipofisario)
Da ridotta massa tiroidea
Agenesia-Disgenesia-Ectopia
Deficit isolato di TSH
Panipopituitarismo
Da ridotta funzione
Difetti dell’ormonogenesi
Carenza iodica
Passaggio transplacentare di farmaci o
anticorpi
Acquisito
Processi autoimmuni
Tiroidite di Hashimoto
Tiroidite atrofica (mixedema idiopatico)
Evoluzione della malattia di Basedow
Processi infiammatori o degenerativi
(tiroidite di De Quervain)
Cause iatrogene e alimentari
Tiroidectomia
Terapia con radioiodio
Farmaci (litio, perclorato, antitiroidei,
amiodarone, interferone-)
Carenza iodica
Terziario (di origine ipotalamica)
Ridotta attività biologica del TRH
Ipotiroidismo periferico
Ipotiroidismo da consumo
Resistenza agli ormoni tiroidei
Forma generalizzata (sindrome di Refetoff)
IPOTIROIDISMO
Il laboratorio negli ipotiroidismi
Diagnosi A) Dosaggi ormonali TSH FT4 FT3
B) Altri parametri + prolattina
+ colesterolo totale
+ LDL
+ trigliceridi
anemia
C) Autoanticorpi
AbATPO
AbTG
Altri (AGA,EMA,APGA,ecc)
Monitoraggio della terapia con L-tiroxina
Ipotiroidismo
TSH - FT4
IPOTIROIDISMO PRIMITIVO
•Gozzo
•Ipotiroidismo post-chirurgico
•Terapia con radioiodio
•Tiroiditi
TSH - FT4 N
IPOTIROIDISMO SUBCLINICO
TSH N - FT4
IPOTIROIDISMO CENTRALE
Deficit di TSH (forma secondaria)
Deficit di TRH (forma terziaria)
COME DISTINGUERE LE DUE FORME?
TEST DI STIMOLO CON TRH
TEST DI STIMOLO CON TRH
iniezione ev di 200 g di TRH
NEL SOGGETTO NORMALE
Picco di TSH (2-5 volte il valore basale) dopo 15-30 minuti e poi
graduale ridiscesa
Aumento di FT3 ed FT4 dopo 120-180 minuti
NELL’IPOTIROISMO IPOFISARIO
Risposte assenti o molto ridotte
NELL’IPOTIROIDISMO IPOTALAMICO
Risposte ritardate e/o protratte o esagerate
Utile anche per differenziare due forme di ipertiroidismo TSH-indotto: da
resistenza ipofisaria all’azione degli ormoni tiroidei e da adenoma TSH secernente
Monitoraggio terapia con L-tiroxina
Ipotiroidismo primario
Obiettivo della terapia: mantenere il TSH entro l’intervallo di riferimento
Dosaggio TSH FT4 dopo 3-4 mesi dall’inizio del trattamento. Raggiunto l’indice
di riferimento TSH ed FT4 1-2 volte l’anno (tranne casi particolari quali
gravidanza, terapia con amiodarone, ecc)
Ipotiroidismo centrale
Obiettivo della terapia: mantenere FT4 entro l’indice di riferimento (terzo
superiore)
Dosaggio FT4
Sidrome di Refetoff
Resistenza generalizzata
agli ormoni tiroidei (più
del 90% dei casi)
TSH
FT4 , FT3
Clinicamente: eu/ipotiroidismo
Resistenza ipofisaria agli
ormoni tiroidei (8% dei casi)
TSH
FT4, FT3
Clinicamente: ipertiroidismo sin
dall’età pediatrica
Diagnosi: test di soppressione con LT3 (si somministrano dosi
gradualmente crescenti di T3 e si dosano alcuni parametri di
laboratorio. L’interpretazione del test si basa sul grado di
riduzione di: TSH, colesterolo LDL, trigliceridi e CK e aumento
SHBG, ferritina e ACE.
Ipotiroidismi
Centrale (ipofisi/ipotalamo)
Primitivo (tiroide)
TSH
, FT4
TSH
, FT4
N
subclinico
conclamato
TSH
, FT4
Periferico (resistenza generalizzata agli OT)
TSH
, FT3 FT4
eu/ipotiroidismo
IPERTIROIDISMO E TIREOTOSSICOSI
ipertiroidismo: eccesso di sintesi e secrezione di T3 eT4 da
parte della tiroide
tireotossicosi: sindrome clinica, fisiologica e biochimica
dovuta all’esposizione dei tessuti a eccessivi livelli di
ormoni tiroidei
ipertiroidismo presuppone tireotossicosi
tireotossicosi può non dipendere da ipertiroidismo
TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE
Senza iperfunzione tiroidea
Fase di tireotossicosi nella tiroidite subacuta
Fase di tireotossicosi nella tiroidite silente
Non di origine tiroidea
Factitia e iatrogena
Struma ovarico
Metastasi funzionanti di carcinomi tiroidei differenziati
TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE
Con iperfunzione tiroidea
Gozzo diffuso tossico (Morbo di Basedow)
Gozzo multinodulare tossico
Adenoma tossico (Morbo di Plummer)
Ipertiroidismo da eccesso di iodio
Fasi di ipertiroidismo nella tiroidite di Hashimoto
Ipertiroidismo da spillover specificity da tumori secernenti CG
Inappropriata secrezione di TSH
-Da adenoma ipofisario TSH secernente
-Da resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei
Il laboratorio negli ipertiroidismi
Diagnosi
Dosaggio ormoni :
Subclinico
TSH
Conclamato
TSH
FT4 FT3 N
/soppresso
Altri parametri
-Ipocolesterolemia
-Aumento SHBG
-aumento Ca
- aumento enzimi epatici
- Diminuzione LDL
- Anemia
3)Autoanticorpi
TRAB
AbTPO
AbTG
ecc..
FT4 FT3
Monitoraggio della terapia
dell’ipertiroidismo
Obiettivo della terapia: mantenere FT4 e TSH entro il range
di riferimento
Dosaggio dopo 1 mese e mezzo-2 mesi FT4
Dopo 3-4 mesi TSH (perché si normalizza più
tardivamente)
FT4 e TSH 3-4 volte l’anno.
-Elevati livelli di TSH anche in presenza di valori di FT4
nella norma indicano sovradosaggio - .
IPERTIROIDISMO CENTRALE
DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI TSH
TSH FT4 FT3
- Adenoma ipofisario secernente TSH (Tsoma)
- Resistenza ipofisaria agli OT (THR)
1)Test di stimolo con TRH (nel Tsoma assenza
di risposta, nella THR aumento della risposta)
2)Test di soppressione con LT3 (Tsoma non si
sopprime, nella THR TSH soppresso )
Test al TRH
- Assenza di risposta : Tsoma
- Risposta normale : Resistenza agli OT (THR)
NEOPLASIE TIROIDEE
Adenocarcinomi
Differenziato :
- Papillare
- Follicolare
Indifferenziato:
A piccole cellule
A cellule giganti
Carcinoma Midollare
Altri (sarcoma, linfoma, tumori metastatici)
Il contributo del laboratorio nei Ca tiroidei
Follow-up del Ca
differenziato
Diagnosi precoce e
follow-up del Ca
midollare
Follow-up del Ca differenziato
Monitoraggio della terapia
con L-tiroxina
Obiettivo della terapia :
Dosaggio TG+AbTG
Per precoce individuazione di
persistenza o recidiva di malattia
- Correggere l’ipotiroidismo post
chirurgico mantenendo FT4 entro IR
- Mantenere TSH soppresso e
ridurre lo stimolo alla crescita
indotto dal TSH (<0,1 mU/l)
- Dopo 3 mesi dal trattamento iniziale dosaggio LT4
- Dopo 6 mesi TG+AbTG (Eco al collo) basale dopo stimolo con THYROGEN
CLASSIFICAZIONE DEL CMT
1) FORMA SPORADICA → 75% circa dei casi
2) FORMA FAMILIARE →25% circa dei casi
Sindromi cliniche :
MEN II A (Multiple Endocrine Neoplasia type II A)→CMT associato
a feocromocitoma (50%), mono o più spesso bilaterale, a
iperplasia delle paratiroidi (10-25%)
→ Tipo I: con lichen amiloidosico cutaneo a livello scapolare
→ Tipo II: associata a morbo di Hirschsprung
MEN II B (Multiple Endocrine Neoplasia type II B)→CMT
associato a feocromocitoma, a neuromi mucosi, a
ganglioneuromatosi gastrointestinale e ad un caratteristico habitus
marfanoide
FMTC ( Familial Medullary Thyroid Carcinoma) →CMT non
associato a MEN
Diagnosi precoce e follow-up del Ca
midollare
Dosaggio Calcitonina
Test alla Pentagastrina un aumento di 3-5 volte il
valore basale (>100pg/ml sono indicativi di Ca midollare)
Indagini citogenetichemutazione puntiforme del
gene RET( la presenza nel tessuto neoplastico e nelle
cellule germinali depone per la forma familiare)
Aumento del carico funzionale tiroideo con
aumentato fabbisogno funzionale di Iodio
In gravidanza
Aumento tolleranza immunologica
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AbTPO e AbTG in gravidanza
A)In donne con tiroiditi autoimmuni in secondo o terzo trimestre di gravidanza si
ha riduzione del titolo anticorpale del 50-70% rispetto all’inizio della gravidanza
(terapia con L-Tiroxina > 30-40%)
B)Il 17-20% di donne gravide con anamnesi negativa per AIDT nel primo
trimestre presentano anticorpi AbTPO e AbTG
1) Aborti ricorrenti (tasso 3-4 volte più alto)
2)Parto pre-termine (tasso 2 volte più alto)
3)Insuccesso delle tecniche di fecondazione
artificiale
PPT
Risposta negativa al
pretrattamento con L-Tiroxina
Risposta positiva al pretrattamento con
L-Tiroxina
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PPT
Gozzo piccolo non dolente
- Tireotossicosi transitoria, a bassi livelli di captazione
- Risoluzione 3-9 mesi dal parto
- 20-30% dei casi ipotiroidismo permanente
(a 3-4 anni dopo il parto)
Fattore predittivo AbTg ed AbTPO ad
alto titolo, ipotiroidismo grave
- Rischio di recidiva 70%
- Pretrattamento con L-T4: non previene
la PPT
Fattori di
rischio:
multiparità
ed aborti
spontanei
In tutte le gravide, nel primo trimestre di gravidanza, andrebbe
effettuato uno screening della funzionalità tiroidea
TSH-AbTPO
Soprattutto se presente familiarità per:
- Malattie autoimmuni
- Tireopatie
- Diabete mellito I tipo
- Aborto ricorrente
L’ipotiroidismo clinico e subclinico devono essere trattati
immediatamente.
(1° trimestre TSH>2,5 ; 2°-3° trimestre TSH > 3)
Nel terzo trimestre di gravidanza
Nelle gravide con morbo di Basedow o mixedema primitivo
vanno dosati i TRAB
Nel periodo post-partum (3-9 mesi) devono essere seguiti
frequenti controlli della funzione tiroidea.
Caso clinico: soggetto maschio di 82 anni
Il paziente si presenta in laboratorio per un controllo degli
esami di laboratorio riferendo di avere gonfiore agli arti
inferiori e dolore con difficoltà alla deambulazione da circa
una settimana.
Da alcuni mesi lamenta ansia, irritabilità, insonnia,
dimagrimento di circa 7kg senza polifagia.
E’ in cura da 2 anni con l’antiaritmico Cordarone per alcuni
episodi di fibrillazione atriale.
Esame Obiettivo : Rigonfiamento degli arti inferiori
(ginocchio-caviglia) con segno della fovea negativo alla
digitopressione (Mixedema).
Esami di laboratorio: TSH < 0,1 mU/L (v.n. 0,27 – 4,2)
FT4>100 pmol/L (v.n. 12 - 22) FT3 20 pmol/L (v.n. 3 – 6,8)
IPERTIROIDISMO
DA ECCESSO DI IODIO: AMIODARONE
Tipo I
insorgenza su una preesistente tireopatia
(generalmente gozzo uni o multinodulare)
Tipo II
insorgenza su una tiroide sana
MECCANISMI
Tipo I Aumentata sintesi di OT per eccesso di Iodio
Tipo II Rilascio di ormoni tiroidei immagazzinati in tiroide
mediante un processo distruttivo
Tireopatie e farmaci
Amiodaroneipo/ipertiroidismo
IFN-α Ipertiroidismo
Litio Ipotiroidismo (blocca la dismissione degli OT)
Glucocorticoidi Diminuiscono secrezione TSH e dismissione di OT
Iodofori(mezzi di contrasto antisettici, sciroppi per la tosse) Ipo/ipertiroisismo
L-Dopa Diminuzione TSH
Fenotiazine Aumento TSH
Anfetamine Riduzione della conversione periferica dell’ FT4 in FT3
Salicilati Riduzione della capacità legante della TBG
Variazione dei dati di laboratorio per condizioni
extratiroidee.
Patologie sistemiche interferenti
Sindrome da bassa T3
E’ una condizione caratterizzata da T3/FT3
TSH N /
E’ una condizione adattiva di ipotiroidismo volta a limitare il
consumo energetico riducendo le proprietà eccito-cataboliche degli
ormoni tiroidei.
Si manifesta nel corso di alcune malattie acute e croniche come
infezioni, neoplasie, ustioni, infarto, digiuno prolungato, interventi
chirurgici importanti.
La patogenesi è da ricercarsi nella ridotta conversione periferica
della T4 in T3 per diminuzione dell’attività della D1 D2 e aumento
dell’attività della D3 ad opera delle citochine della fase acuta.
Nei casi più gravi si può avere: TSH
FT3
FT4
Grazie per l’attenzione!
