“Una rete europea in materia di controllo e sorveglianza
del cancro del collo dell'utero nei nuovi Stati membri AURORA”
1° Modulo: Conoscenze scientifiche per i Leader
dell’Advocacy
www.aurora-project.eu
Questa pubblicazione nasce dal progetto «Aurora», che ha ricevuto finanziamenti
dall'Unione europea nel quadro del programma di sanità.
Indice
1. Epidemiologia del cancro della cervice uterina. Fattori di
rischio
2. Temi introduttivi sulle malattie sessualmente trasmissibili e
l'infezione da HPV - trasmissione
3. Diagnosi di infezione da HPV.
4. Come organizzare un programma di screening di
popolazione
5. Prevenzione delle infezioni: la vaccinazione
6. Diagnosi e trattamento del cervico carcinoma
EPIDEMIOLOGIA CANCRO CERVICALE
1. Epidemiologia del cervico carcinoma
•Il cervico carcinoma è il terzo tumore più comune nelle donne con una stima di 530
000 nuovi casi nel 2008. Oltre l'85% del carico globale si verifica nei paesi in via di
sviluppo, dove rappresenta il 13% di tutti i tumori femminili.
Ad alto rischio sono le regioni dell’Africa orientale e occidentale (ASR- incidenza/
tasso standardizzato per età per 100.000 donne maggiore di 30 per 100.000), Sud
Africa (26,8 per 100 000), sud e centro dell’ Asia (24,6 per 100 000) , Sud America e
Africa centrale (ASR 23,9 e 23,0 per 100 000 euro.
I tassi sono inferiori in Asia occidentale, America del Nord e Australia / Nuova Zelanda (ASR
inferiore a 6 per 100.000). Il cervico carcinoma resta il tumore più comune nelle donne solo in
Africa Orientale, sud e centro dell’Asia e Melanesia.
Confrontando i tassi grezzi di incidenza, il cancro cervicale si classifica come il secondo cancro
più frequente tra le donne tra i 15 ei 44 anni di età.
•
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2,
Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.
Mortalità
Nel complesso, il tasso di
incidenza di mortalità è del 52%,
e il cancro del collo dell'utero è
responsabile di 275,000 morti nel
2008, circa l'88% dei quali si
verifica nei paesi in via di
sviluppo: 53.000 in Africa, 31,700
in America Latina e nei Caraibi, e
159,800 in Asia.
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and
Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.
Incidenza del cancro della cervice
Worldwide
L'incidenza stimata sul cancro della cervice
uterina nel 2008;
Tasso standardizzato per età (europeo) per
100.000
Europe
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en
Mortalità cancro della cervice
Worldwide
Mortalità stimata sul cancro della cervice uterina nel
2008;
Tasso standardizzato per Età (europeo) per 100.000
Europe
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en
INFEZIONE DA HPV E TRASMISSIONE
HPV Transmission
●Attraverso i rapporti sessuali
● Senza rapporti sessuali - attraverso il contatto genitale con una persona infetta
● In casi rari -dalla madre al bambino durante il parto vaginale
● L’HPV può essere trasmesso anche quando il partner infetto non ha segni o sintomi
•Non tutte le infezioni da HPV portano al cervico carcinoma. La maggior parte delle infezioni da HPV scompaiono
spontaneamente o dopo il trattamento. Lo screening citologico consentirà la diagnosi precoce e un intervento
efficace, ma il cancro del collo dell'utero non può svilupparsi senza un’ infezione persistente da HPV!
(http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt).
◄ Schiffman & Castle, 2005
Malattia cervicale
correlata ad HPV per Età
Fattori di rischio
L'infezione da HPV è la causa necessaria del cancro della cervice, ma
l'infezione HPV non è sufficiente a causare il cancro. La maggior parte
delle donne infettate con un tipo di HPV oncogeno non sviluppano il
cancro del collo dell'utero, quindi ulteriori fattori contribuiscono allo
sviluppo del cancro della cervice uterina.
Età di esordio sessuale, diversi partner sessuali nel tempo, la storia delle
infezioni a trasmissione sessuale, e altre caratteristiche di attività sessuale
sono legate al rischio di infezione da HPV, ma non sono cofattori per la
progressione dall’ infezione da HPV al cancro della cervice uterina.
Parità, uso di contraccettivi orali, fumo di tabacco, immunosoppressione (in
particolare relativa a HIV), infezione con altre malattie sessualmente
trasmissibili e dieta povera, sono stati associati, in varia misura, allo
sviluppo del cancro della cervice uterina.
http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf
◄ Principali
eventi che
seguono
l’infezione.
Questo modello
di espressione
genica è
evidente nelle
lesioni squamose
intraepiteliali a
basso grado(LSIL
Infezione da HPV
infezione transitoria
asintomatica, subclinica
•nessuna conseguenza clinica nei
soggetti immunocompetenti.
•periodo di incubazione – poco
chiaro, probabilmente settimane o
mesi per le verruche genitali,
diversi mesi o anni per anomalie
cellulari del collo dell'utero.
Doorbar J. Clinical
Science (2006)110, 525541
Infezione persistente - non
viene cancellato dal sistema
immunitario - DNA dell'HPV
costantemente rilevabile .
fattori:
•età avanzata,
•tipi di HPV ad alto rischio ,
•immunodeficienza.
Classificazione del rischio oncogeno del genotipo HPV
Ci sono oltre 100 diversi ceppi di HPV.
Più di 30 tipi sono coinvolti nelle infezioni genitali.
In base alla loro potere oncogeno si dividono in "a basso rischio" (LR) e "ad alto rischio“ (HR)
Alto rischio (HR)
oncogeno
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82
Basso rischio (LR)
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89
• I ceppi HR causano neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) e cancro invasivo. Il 99% di tutti i casi
di cancro del collo dell'utero sono causati da infezione da HPV.
Due tipi di HR, HPV16 e 18, causano oltre il 70% dei tumori del collo dell'utero, con il tipo 16
avente il maggior potenziale oncogeno.
I ceppi LR come HPV6 e HPV11 sono associati ai condilomi acuminati e LSIL(lesioni cervicali di
basso grado ).
La distribuzione dei ceppi di HPV varia tra le regioni geografiche, ma il tipo oncogeno dominante
in tutte le regioni è HPV-16
Storia naturale dell’Infezione da HPV
Normale
Infezione
Clearance >90%
Infezione
HPV
Progressione
10%
Regressione
70%
Precancro (LSIL)
Progressione
30%
Regressione 30
%
Infezione transitoria
Entro 1
anno
Infezione persistente
Fino a 5
anni
Precancro (HSIL)
Invasione
Cancro
Cervicale
>10 years
Mentre l’infezione persistente con tipi
ad alto rischio è ritenuta necessaria
per lo sviluppo del cancro della
cervice, non è sufficiente, in quanto la
maggior parte delle donne ad alto
rischio di infezione da HPV non
sviluppano il cancro
Lesioni cervicali di basso grado (ad esempio 6,11) - LSIL
Lesioni cervicali di Alto grado (ad esempio 16, 18) - HSIL
1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw ET AL. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al.
NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003. 8. E.J. Mayeaux. Medscape 2005. 9. CDC Epidemiol Prev Vaccine Prev Dis 2009. 10. Edward E. Partridge. Medscape 2006.
11. Kenneth A Alexander. Medscape 2007.
DIAGNOSI
Sensibilità e specificità
Il test di precisione si riferisce a:
Sensibilità - percentuale di soggetti
realmente malati nella popolazione
sottoposta a screening che sono identificati
come tali dal test di screening
Specificità - percentuale di soggetti
realmente sani che sono identificati come
tali dal test di screening
I test per lo screening CC
Ad oggi, vi sono prove sufficienti che lo screening per i precursori del cancro ogni 3-5
anni, di età compresa tra 35 e 64 anni nella citologia convenzionale in un programma
di alta qualità riduce l'incidenza di carcinoma invasivo del 80% o di più tra le donne
sottoposte a screening. I test molecolari HPV sono molto sensibili, ma non
discriminano tra infezione transitoria e persistente e ciò significa meno specificità.
L’HPV test è stato accettato per il triage della citologia equivoca (ASCUS) e il followup delle lesioni trattate.
Nuove strategie possono semplificare il processo di screening o ridurre il costo.
Recentemente, molti studi clinici randomizzati mostrano che lo screening del DNA di
HPV è più sensibile dello screening citologico per la rilevazione di CIN3 istologica. Un
test HPV negativo fornisce una stratificazione a lungo termine del rischio, questo
elevato valore predittivo negativo permette un sicuro e conveniente allungamento
dell'intervallo di screening quando viene effettuato il test HPV.
IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk
S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet.
2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.
SCREENING ONCOLOGICO SULLA
POPOLAZIONE
Definizione dello screening oncologico
Lo "Screening“ è un intervento di salute pubblico
organizzato, controllato e sistematico, attivamente e
periodicamente proposto, che prevede l’effettuazione di
un test relativamente semplice, innocuo, accettabile,
ripetibile,
e
relativamente
economico
(per
l'organizzazione, gratuito per la popolazione coinvolta), ad
una popolazione asintomatica e ben individuata, per
individuare il cancro in fase precoce o una lesione precancerosa, con l'obiettivo di ridurre la mortalità e, se
possibile, l'incidenza del tumore, con un trattamento
efficace e conservativo, possibilmente meno aggressivo
rispetto ai casi clinici rilevati.
Definizione di screening di popolazione
Un programma di screening con l'identificazione
individuale e invito personale della popolazione
ammissibile. Un programma ottimale è un
programma di screening con qualità garantita in
ogni fase del processo: identificazione e invito
personale della popolazione target, esecuzione
dei test, acquiescenza, sistema di chiamata e di
conferma, diagnosi di secondo livello e
trattamento delle lesioni rilevate, registrazione
dati, comunicazione e formazione.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009
Screening per il cancro della cervice uterina
Tra tutti i tumori maligni, il cancro della cervice
uterina è quello che può essere più efficacemente
controllato dallo screening. Il rilevamento di
anomalie
citologiche
mediante
esame
microscopico del Pap test e il successivo
trattamento nelle donne con anomalie citologiche
di alto grado evitano lo sviluppo del cancro.
Miller, 1993
Impatto
• Se una politica ottimale di CCS viene implementata nel
proprio paese, con fondi e supporti adeguati, i casi di
cancro del collo dell'utero e le morti potrebbero
notevolmente
diminuire.
Oggi, molti paesi europei hanno sviluppato sulla
popolazione programmi di screening per i tumori del collo
dell'utero, anche se molto diversi in termini di
caratteristiche organizzative, fase di attuazione, copertura e
garanzia di qualità.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009
Finlandia
• In Finlandia lo screening della cervice è stato introdotto nei primi anni
del 1960; dai primi anni del 1970 la copertura di invito a screening è
stata quasi totale.
Nel 1955-1964 l'incidenza del cancro della cervice invasivo in
Finlandia era ad un livello di 15 casi per 100.000 donne,
standardizzata per età alla popolazione standard mondiale,
attualmente il tasso standardizzato per età è di 4 casi per 100.000
donna/anno.
I tassi di mortalità standardizzati per età sono diminuiti oltre l'80% dal
livello di 7.0 decessi per 100.000 nei primi anni del 1960 a 1.2 decessi
per 100.000 negli anni ‘90 (tassi standardizzati per età alla
popolazione standard mondiale).
Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000
Incidenza del cancro del collo dell'utero e tassi di mortalità
in Finlandia
Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22
Gran Bretagna
Lo screening citologico è stato introdotto nel 1960,
ma il programma organizzato che include il sistema
di chiamata e di conferma con garanzie di qualità
non è stato avviato fino al 1988. Negli anni
precedenti, la mortalità e l'incidenza sono diminuite
del 1-2% l'anno, mentre dal 1988 la diminuzione è
stata del 7% l'anno, nonostante un aumento del
rischio di malattia nelle donne nate a partire dal
1940.
Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005
Effetti dello screening sull’incidenza del cancro del collo
dell'utero in Inghilterra
Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ
1999;318:904–908.
Strategia
La strategia di un programma di screening deve stabilire in modo chiaro:
• Chi è la popolazione target
popolazione generale
fasce di età / categorie di sesso
determinate aree geografiche
quelle con un certo grado di rischio
• Quali test di rilevamento devono essere utilizzati, in quale ordine e a quali
intervalli si applicano
• Chi deve applicare i test e dove devono essere effettuati
• Un programma di screening deve avere una struttura di controllo qualità
Popolazione difficile da raggiungere
Importanti problemi sono associati all’esecuzione di screening da effettuare sulla
popolazioni difficile da raggiungere.
Definizione di popolazione difficile da raggiungere (HTRP): quelle categorie
della società che sono difficili da coinvolgere nella partecipazione sociale.
Il termine può essere usato per riferirsi a gruppi di minoranza, come i gruppi etnici,
a volte a popolazioni nascoste come immigrati clandestini, o a gruppi non serviti
(nessun servizio disponibile per questi gruppi) o "resistenti" ai servizi (la gente che
non accede ai servizi disponibili).
•non omogeneità nel termine
•alcuni gruppi possono essere difficile da raggiungere in alcuni contesti o luoghi e
non in altri
•il termine può portare ad alcuni pregiudizi nei confronti dei gruppi "difficili da
raggiungere“
•Paradossalmente, le donne d'affari sono "difficili da raggiungere" per lo screening
del cancro del collo dell'utero, per la mancanza di tempo
PREVENZIONE DELL’INFEZIONE:
IL VACCINO
Prevenzione
Attività di prevenzione volte a ridurre l'incidenza o la diffusione della
malattia, o almeno a minimizzare le conseguenze di malattie o
disturbi alla salute
Ci sono tre livelli di prevenzione:
Prevenzione primaria - l'obiettivo è quello di prevenire le malattie un esempio è la vaccinazione o fornitura di acqua potabile ..
Prevenzione secondaria - una serie di misure per permettere la
diagnosi precoce ed un intervento rapido - es. screening per il cancro
del collo dell'utero
Prevenzione terziaria - riduce il numero di complicanze e le
conseguenze di malattie e disturbi di salute - aumenta la possibilità di
estendere l'aspettativa di vita - es. in oncologia, il follow-up dei
pazienti dopo la terapia con l'obiettivo di una diagnosi precoce delle
recidive di malattia.
La vaccinazione protegge un soggetto
dalle infezioni future dai tipi di HPV ad
alto rischio che possono portare al
cancro.
Non è un vaccino contro il cancro
stesso. Un soggetto riceve una serie di
tre iniezioni durante un periodo di 6
mesi. Gli operatori sanitari iniettano
queste particelle simili al virus (VLP)
nel tessuto muscolare.
I due vaccini disponibili Gardasil / Silgard (quadrivalente - di tipo 6, 11, 16 e 18) e
Cervarix (bivalente - tipi 16 e 18) dimostrano anche un certo grado di crossprotezione verso i tipi di HPV geneticamente e antigenicamente correlate a quelli
inclusi nei vaccini , come segue: HPV 31, 33, 52, 58 simile a HPV 16,; HPV 39,
45, 59 simile a HPV 18.
VLP
I vaccini preventivi consistono
in particelle virus-simili (VLP).
Le particelle del vaccino contro
l'HPV
(simile
al
vero
papillomavirus umano) hanno lo
stesso
rivestimento
proteico
esterno L1, ma non hanno
all'interno il materiale genetico, in
modo che non siano infettive.
I VLP consentono al vaccino di indurre una forte risposta immunitaria protettiva.
Se si verifica l'esposizione al virus, gli anticorpi della persona vaccinata contro la
proteina L1 distrugge il virus e impediscono di rilasciare il materiale genetico.
Vantaggi e limiti del vaccino CC
• E’ stata dimostrata un’elevata efficacia di entrambi i vaccini nella prevenzione delle
lesioni precancerose della cervice uterina e del cancro del collo dell'utero (fino al
70-82% dei casi di cancro del collo dell'utero)
• Non hanno alcun effetto terapeutico
• La vaccinazione impedisce la reinfezione da tipi vaccinali, ma non può impedire una
già presente infezione persistente
• Ci sono anche altri tipi di cancro attribuibile all’ HPV (anale, vulvare, vaginale, del
pene, cavità orale, della laringe, alle tonsille).
• Silgard / Gardasil prevengono anche i condilomi acuminati
• I vaccini hanno un buon profilo di sicurezza, le reazioni avverse più comuni sono la
febbre e reazioni locali- dolore, rossore, gonfiore
• I vaccini riducono i costi relativi alla diagnosi e al trattamento delle lesioni
precancerose e del cancro della cervice.
Screening
vaccinazione
• La vaccinazione non sostituisce lo screening
CC
• Quando le ragazze vaccinate raggiungono l'età
dello screening CC, saranno attuate diverse
strategie di screening (anni di intervallo,
algoritmo).
• Lo scambio di informazioni (lista di donne
vaccinate) tra i centri di screening e i centri di
vaccinazione è obbligatoria.
DIAGNOSI E TRATTAMENTO DELLE LESIONI
PRECANCEROSE DELLA CERVICE E DEL
CANCRO
Trattamenti
Diversi tipi di trattamento sono disponibili in base alla
stadiazione della malattia.
Crioterapia - Elimina le aree precancerose nella
cervice congelandole, può essere eseguita su base
ambulatoriale.
Procedura di escissione elettrochirurgica con
ansa (LEEP) - Rimozione di aree anomale dal collo
dell'utero con un sottile filo riscaldato, può essere
eseguito in anestesia locale in regime ambulatoriale
Isterectomia - L'utero viene rimosso
chirurgicamente, con o senza altri organi o tessuti
Radioterapia - Utilizza raggi X ad alta energia uccide le cellule tumorali o impedisce loro di
crescere
Chemioterapia - Usa farmaci per fermare la crescita
delle cellule tumorali, uccidendo le cellule o
impedendo loro di dividersi.
http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html
Riferimenti
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html)
Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum)
Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html)
Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/)
National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical)
European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer
Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/)
RHO/PATH (http://www.rho.org/)
American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index)
Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ )
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human
Services; 2010.
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69
WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe.
Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre
Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131,
(http://www.who.int/wer)
WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011
Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database
Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035.
Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74.
Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71.
Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the
follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.
