clinici -anche

Giornata UNISTEM 14 marzo 2014
Università di Cagliari
La sperimentazione clinica di prodotti per
terapia cellulare
Patrizia Popoli
Dipartimento del Farmaco, Istituto Superiore di Sanità
Lo sviluppo di un farmaco
Qualità-Sicurezza-Efficacia
Studi pre-clinici
Scoperta e selezione
delle molecole
Studi in vitro
e su animali
Richiesta autorizzazione
alla sperimentazione FIM
ISS (valutazione
tecnico-scientifica)
+ AIFA (AC)
Studi clinici
Fase registrativa
FASE I
Richiesta di
(soggetti sani o pazienti, ~10-50)
commercializzazione
FASE II
(pazienti, ~100-200)
FASE III
(pazienti, ~1000-3000)
Valutazione delle autorità
sanitarie (Agenzie)
EMA-AIFA
2
Standard di qualità sempre ai massimi livelli
R&S
Non
Clinica
Clinica
GLP
GCP
GCP
GMP
GMP
Produzione
Mercato
Documentazione da presentare prima dell’avvio
di una sperimentazione clinica (D.M. 21.12.2007)
 Dossier del prodotto medicinale sperimentale
(Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD)
Dati di QUALITA’ del prodotto,
Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA
Precedenti studi clinici e dati sull’uso clinico
Valutazione del beneficio e del rischio assoluto
 Protocollo clinico proposto
 Dossier per lo sperimentatore
(Investigator’s Brochure- IB)
4
DM 21.12.2007
Documentazione
IMPD- Qualità
 Principio attivo
(Produzione,Caratterizzazione,Controllo)
 Prodotto medicinale (composizione, sviluppo
farmaceutico, produzione, Controllo eccipienti
e del prodottomedicinale, sostanze standard.
Sistema di chiusura dei contenitori, stabilità)
 Produzione: I farmaci per uso sperimentale
devono essere prodotti in accordo alle buone
pratiche di laboratorio (Good Manufacturing
Practices, o GMP)
5
Documentazione
IMPD-Farmacologia e Tossicologia Non-Clinica
Dati richiesti:






Farmacodinamica (primaria, secondaria, safety farmacologica,
interazione farmacodinamica)
Farmacocinetica (metodi di analisi, ADME, interazioni farmacologiche
farmacocinetiche)
Tossicologia (tossicità per dose singola, tossicità ripetuta,
tossicocinetica)
Genotossicità (in vitro, In vivo)
Tollerabilità locale
Altri studi di tossicità (per terapie geniche, studi di biodistribuzione,
persistenza ed integrazione, e valutazione della trasmissione
involontaria di vettori alla linea germinale. Studi di immunotossicità,
per terapie cellulari somatiche e geniche)
6
Protocollo proposto
Il Contenuto ed il formato del
protocollo devono rispettare
quanto previsto dalle Norme di
Buona Pratica Clinica
7
D.L.vo 211, 24 giugno 2003
(Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di
medicinali per uso clinico)
 Art. 1
La buona pratica clinica è un insieme di requisiti in materia di
qualità in campo etico e scientifico [...] che devono essere
osservati ai fini del disegno, della conduzione, della registrazione
e della comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica
con la partecipazione di esseri umani.
Il rispetto della buona pratica clinica garantisce la tutela dei
diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti ed assicura la
credibilità dei dati concernenti la sperimentazione clinica stessa.
8
Documentazione relativa al protocollo
clinico
 Titolo, codice, data, responsabile dello studio












Background scientifico
Scelta dei soggetti
Razionale per la scelta della prima dose
Obiettivi
Scelta dei criteri di arruolamento dei pazienti
Schema dello studio
Piano di trattamento (definizione delle coorti, schemi di incremento
della dose e precauzioni)
Monitoraggio degli eventi avversi
Criteri di valutazione delle risposte
Analisi dei risultati e statistica
Consenso informato
Sinossi del Protocollo in Italiano
9
Un caso particolare: sperimentazioni di fase
I con prodotti per terapia cellulare (PTC)
 Si intende per PTC ogni preparazione che
venga somministrata a un essere umano con
finalità analoghe ai medicinali, e che contenga
cellule vive o parti di esse, sia che queste siano
somministrate da sole o insieme a
matrici/involucri di origine sintetica o
biologica.
Algoritmo per l’identificazione di un Prodotto per Terapia Cellulare
Analisi dei rischi di un PTC
I PTC presentano rischi di natura diversa da quelli dei prodotti
farmaceutici classici.
Ad esempio: rischio di trasmissione di malattie infettive,
rischio di una reazione immunitaria, rischio
proliferativo/oncogenetico.
Il processo di produzione del PTC potrebbe essere associato ad
una trasformazione in senso oncogeno, evento che potrebbe
essere amplificato “in vivo” dalla normale proliferazione
cellulare
(una delle caratteristiche dei PTC è che questi sono in grado di
aumentare il proprio “dosaggio” tramite la proliferazione
cellulare)
Test di sicurezza dei PTC
I test preclinici convenzionali sono
difficilmente applicabili ai PTC.
Ad esempio, gli studi di tossicità acuta e cronica
nell’animale possono non essere applicabili, in quanto
il prodotto cellulare autologo sarebbe xenologo per
l’animale, mentre quello derivato da cellule autologhe
animali potrebbe essere regolato in maniera speciespecifica.
Aspetti che devono essere garantiti per
assicurare la massima sicurezza per il paziente
 Che la scelta e origine dei materiali usati nella
produzione delle cellule sia appropriata
 Che il mantenimento dell’integrità funzionale del
prodotto sia assicurato
 Che gli standard di qualità e sicurezza del processo di
produzione siano rispettati
Aspetti che devono essere garantiti per
assicurare la massima sicurezza per il paziente
 Che gli studi di efficacia e tossicità siano stati
effettuati sui modelli animali disponibili dopo aver
definito obiettivi rilevanti per la patologia di
riferimento.
 In particolare, gli studi preclinici devo consentire di:
 definire le dosi “safe” da utilizzare negli studi clinici;
 identificare gli organi o sistemi “bersaglio” per gli effetti
tossici;
 stabilire i parametri di monitoraggio dei pazienti da trattare.
Scelta delle dosi da usare negli studi
“first in man”
 I metodi normalmente utilizzati per la definizione delle dosi
non sono facilmente applicabili ai PTC
 Tali prodotti sono spesso usati per singola somministrazione
a dosaggi definiti sulla base delle caratteristiche individuali
del paziente (peso corporeo, volume o superficie del tessuto
da riparare, ecc.).
 I PTC possono non mostrare un chiaro rapporto
dose/risposta
 La selezione delle dosi dovrebbe essere basata sui risultati
ottenuti durante la valutazione della qualità del prodotto e
dovrebbe essere legata alla potenza del PTC.
Problemi legati a procedure concomitanti o di
somministrazione
 Un PTC può richiedere la somministrazione attraverso
specifiche procedure chirurgiche o trattamenti concomitanti.
 Gli effetti biologici di un PTC dipendono strettamente dal
microambiente, e possono essere influenzati dal processo
riparativo o dalla reazione immunitaria.
 La procedura di trattamento (incluse le procedure
concomitanti e gli eventuali trattamenti immunosoppressivi)
deve essere quindi caratterizzata nel suo complesso e
dettagliatamente descritta.
DM 2 marzo 2004
Istituzione di una banca dati per il monitoraggio della
terapia genica e cellulare somatica
Articolo 3
1. Presso l’Istituto superiore di sanità è istituita una banca dati
per il monitoraggio dei pazienti sottoposti a
sperimentazione clinica con preparazioni per terapia genica
e cellulare somatica.
2. La banca dati deve riportare i dati identificativi dei singoli
pazienti arruolati, i risultati periodici delle valutazioni
cliniche [...], gli effetti avversi osservati e qualsiasi altra
informazione ritenuta rilevante.
Grazie per la vostra attenzione
[email protected]
19