Diapositiva 1 - Prof. Giuseppe Zaccari, Medico

LE SINDROMI
AUTOINFIAMMATORIE
ZACCARI GIUSEPPE
ASL ROMA C
OSPEDALE S. EUGENIO
U.O.C. REUMATOLOGIA
DIRIGENTE RESPONSABILE “ AMBULATORIO DI REUMATOLOGIA ”
“ CENTRO ANTARES ”
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA “ TOR VERGATA ”
DOCENTE DI “ REUMATOLOGIA ”
“ IMMUNOLOGIA ”
THE AUTOINFLAMMATORY CONCEPT
This describes a group of
DISORDERS
THAT
INTO THE
CLASSIC
OF IMMUNOLOGIC
CONSISTS
OR
OF
DOES
NOT
FIT
CATEGORIZATION
ILLNESSES
AUTOIMMUNE,
IMMUNODEFICIENT
WHICH
ALLERGIC
ONES.
Kastner and O’Shea 2000
CHARACTERIZED BY INFLAMMATION BUT
LACKING HIGH TITRE AUTOANTIBODIES OR
ANTIGEN SPECIFIC T - CELLS
This term was first applied to the
HEREDITARY PERIODIC FEVER SYNDROMES
NOW INCLUDES A NUMBER OF BOTH
INHERITED AND ACQUIRED DISORDERS
WITH OR WITHOUT RECURRENT FEVER
WITH OR WITHOUT FEVER
DUE TIPI DI IMMUNITA’ :
1)
Innata o naturale: risposta già pronta, precoce nei confronti
dei microbi, che si basa su meccanismi ripetitivi e aspecifici
2) Acquisita o specifica: risposta indotta, più tardiva, capace di
distinguere in maniera specifica i diversi patogeni e in grado di
rispondere in modo sempre più potente ad essi dopo contatti
ripetuti (memoria immunologica)
The autoinflammatory disorders are mainly
determined by
IMPAIRED FUNCTION OF
INNATE IMMUNE RESPONCE
STIMOLO INFIAMMATORIO
ALLERTA DELL’
IMMUNITA’ INNATA
INFIAMMAZIONE
FEBBRE
INFLAMMOSOMA
( IL1 - TNF - IL6 )
INFIAMMAZIONE
SISTEMICA
INFLAMMOSOMA
QUANDO I FAGOCITI DELL’ IMMUNITA’ INNATA
VENGONO A CONTATTO CON ELEMENTI ESTRANEI
“ NON – SELF ”
O
CON
ELEMENTI
“ SELF –
ALTERATI ”,
SCATTANO
DEI
SEGNALI
DI
ATTIVAZIONE
IN
SEGUITO AI QUALI
SI “ASSEMBLA” UN “SOMA”, UN “CORPO” DI
MOLECOLE ( INFLAMMOSOMA ) CHE
PORTA
ALL’
ATTIVAZIONE
ED ALL’
INCREMENTO
DELLA
SECREZIONE
DI
IL1 – beta .
LE MOLECOLE CHE
PARTECIPANO
CATENA DI EVENTI SONO:
A
QUESTA
SENSORI BIOCHIMICI
MOLECOLE DI ATTIVAZIONE
MOLECOLE EFFETTRICI DEL PROCESSO
INFIAMMATORIO
LA COSTITUZIONE DELL’ INFLAMMOSOMA E’
MODULATO
DA
COSTITUISCONO UN
VARIE
MOLECOLE
CHE
SISTEMA DI CONTROLLO / INIBIZIONE /
CONTENIMENTO
DEL PROCESSO
INFIAMMATORIO
Disregolazione dell’ Inflammosoma
SINDROMI AUTOINFIAMMATORIE
Attivazione dell’inflammasoma in assenza di stimolo. Continua secrezione di IL-1beta,
mantenimento della flogosi (trascrizione di geni proinfiammatori, assenza di apoptosi)
CLASSIFICAZIONE
MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE
Forth International Congress on the Systemic Autoinflammatory Diseases
Bethesda USA – November 2005
1. Hereditary autoinflammatory diseases
(monogenic)
2. Complex autoinflammatory diseases
( polygenic / multifactorial )
3. Diseases where the course is affected by
mutations in a defined autoinflammatory
disease gene
HEREDITARY AUTOINFLAMMATORY
DISEASES ( MONOGENIC )
NATURA GENETICA, A TRASMISSIONE MENDELIANA,
AUTOSOMICA RECESSIVA O AUTOSOMICA DOMINANTE
FAMILIAL
HYPER
IgD
MEDITERRANEAN
SYNDROME
FEVER
( FMF )
( HIDS )
TUMOR NECROSIS FACTOR
ASSOCIATED
PERIODIC SYNDROME
( TRAPS )
CRYOPYRINOPATIE
( CAPS )
( FCAS – MWS – CINCA / NOMID )
OTHER
RELATED
RARE
* PAPA Syndrome
* Blau Syndrome
DISEASES :
FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE ( FMF )
 FEBBRE GENETICA, MECCANISMO AUTOSOMICO RECESSIVO
 GENE
MEFV
( MEditerranean FeVer gene)
LOCALIZZATO
SU
CODIFICA
PYRINA-MARENOSTRINA ,
LA
CROMOSOMA
16,
CHE
CHE
E’ COINVOLTA NELLA “DOWN - DEREGULATION”
DELLA PRODUZIONE
 PARTICOLARMENTE FREQUENTE
DELLA IL1-beta
NELLE
MEDITERRANEO
( EBREI, ARABI, TURCHI, ARMENI )
 ETA’ DI ESORDIO: PRIMA DEI 20 ANNI
( PIU’ SPESSO TRA I 5 E I 15 ANNI )
POPOLAZIONI
DELL’ EST DEL
FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE (FMF)
QUADRO CLINICO
 FEBBRE ELEVATA
 INTENSO DOLORE
ADDOMINALE
(95%)
 DOLORE TORACICO

TUMEFAZIONE SCROTALE (15%)

PERICARDITE (1%)

LESIONI SIMIL-ERISIPELOIDI (PIEDE)
(7- 40%)
VASCULITE

(15-60%)
 ARTRITE (50%)
 complicanza temibile:
Temperatura (°C)
AMILOIDOSI RENALE
41
40
39
DURATA MEDIA: 1- 3 GIORNI

RICORRENZA: OGNI 7- 30 GIORNI

TERAPIA:
COLCHICINA
38
37
36
35
34

1
2 3
Giorni
4
1- 3 MG/DIE
IPERGAMMAGLOBULINEMIA D O FEBBRE OLANDESE
(HIDS)

ESORDIO PRECOCE
( 1° ANNO )

TRASMISSIONE AUTOSOMICO RECESSIVA
 GENE RESPONSABILE MVK IDENTIFICATO NEL 1999 SU
CROMOSOMA 12
 LA
MUTAZIONE
PRODUCE
UNA
RIDUZIONE
ATTIVITA’ DELLA MEVALONATO - CHINASI,
DELLA
BIOSINTESI
ISOPRENOIDI
DEL COLESTEROLO
DELL’
ENZIMA
E
DEGLI
Ipotesi patogenetica della febbre
nella Sindrome da iper-IgD
Esercizio fisico
infezioni
Diminuzione critica della mevalonato chinasi
Diminuzione di isoprenoidi anti-infiammatori
Infiammazione e febbre
Aumento della
HMG-CoA reduttasi
Aumento del mevalonato
Normale produzione di isoprenoidi
Defervescenza
IPERGAMMAGLOBULINEMIA D O FEBBRE OLANDESE (HIDS)
quadro clinico

DURATA MEDIA: 4- 6 GIORNI

SI RIPETONO OGNI 4- 6 SETTIMANE

LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE
(94%)


DOLORI ADDOMINALI CON VOMITO
E/O DIARREA
L’ATTACCO PUO’ ESSERE SCATENATO DA
VACCINAZIONI, INFEZIONI VIRALI,
TRAUMI, INTERVENTI CHIRURGICI O
STRESS

LE LESIONI CUTANEE E LE ARTRITI
POSSONO PERSISTERE DOPO LA
DEFERVESCENZA

LESIONI CUTANEE (MACULE, PAPULE,
PORPORA)

POLIARTRALGIE (80%)



ARTRITI SIMMETRICHE (68%)
PERSISTENTI ELEVATI LIVELLI DI IGD
(> 100 UI/ML) E DI IGA NELL’80% DEI
CASI
DURANTE L’ATTACCO:
 DI COLESTEROLO EMATICO E  DI
ACIDO MEVALONICO E DI NEOPTERINA
NELLE URINE
Temperatura (°C)
ATTACCHI
FEBBRILI PRECEDUTI
DA
BRIVIDO
RICORRENTI
ED
AUTOLIMITANTESI

41
40
39
38
37
36
35
34
1
2
3
Giorni
4
IPERGAMMAGLOBULINEMIA D O FEBBRE OLANDESE
(HIDS)
terapia
 FARMACI UTILIZZATI:
CORTICOSTEROIDI,
COLCHICINA
E
IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA,
CICLOSPORINA
 PROMETTENTE APPARE LA TERAPIA CON
L’ EQUIVALENTE
receptor antagonist
DELL’ IL1
(ANAKINRA)
FEBBRE ASSOCIATA AL RECETTORE DEL TNF
(TRAPS)
FEBBRE IRLANDESE
ALTERAZIONE DEL GENE CHE CODIFICA
PER IL RECETTORE SOLUBILE DEL TNF
IL GENE E’ SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA 12
TRASMISSIONE AUTOSOMICO DOMINANTE
FEBBRE ASSOCIATA AL RECETTORE DEL TNF (TRAPS)
quadro clinico
FEBBRE
MIALGIE INTENSE
LESIONI CUTANEE DOLENTI
DOLORI ADDOMINALI
CONGIUNTIVITE E/O EDEMA PERIORBITARIO
ARTRALGIE
FEBBRE ASSOCIATA AL RECETTORE DEL TNF
(TRAPS)
 LA DURATA DEGLI ATTACCHI FEBBRILI VA DA 2 GIORNI A
SETTIMANE
 DIMINUZIONE DEI LIVELLI DEL RECETTORE
SOLUBILE DEL TNF
 L’AMILOIDOSI E’ UNA COMPLICANZA PRESENTE NEL 25%
DELLE FAMIGLIE
Large centrifugal migratory macular erythematous patches
Urticaria - like lesions
Generalized
erythematous
serpiginous
patches
FEBBRE ASSOCIATA AL RECETTORE DEL TNF
(TRAPS)
terapia
 TERAPIA: CORTICOSTEROIDI ORALI A
DOSI ELEVATE
ETANERCEPT EFFICACE IN MOLTI
CASI
CRYOPIRIN - ASSOCIATED
PERIODIC SYNDROMES
( CAPS )
Cryopyrin Is a Key Component of IL-1β Maturation
in Response to Different Stimuli
JOHN D. LINCH, JANELLE P.-Y. TING – IMMUNITY, MARCH 2006, 241-243
CRYOPIRIN - ASSOCIATED PERIODIC SYNDROMES
(CAPS)
CIAS1 RELATED AUTOINFLAMMATORY SYNDROMES
( HYPERACTIVE CRYOPYRINE = HYPERACTIVE IL1-beta )
CIAS1 encodes a pyrine-like protein (cryopirin) expressed
predominantly in peripheral blood leukocytes
Muckle-Wells Syndrome ( MWS )
Familial Cold Autoinflammatory Syndrome ( FCAS )
Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, Articular
Syndrome ( CINCA )
ovvero
Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease ( NOMID )
CIAS1 RELATED AUTOINFLAMMATORY SYNDROME
Muckle-Wells Syndrome
Familial Cold
Autoinflammatory
Syndrome
(Autosomal Dominant)
(Autosomal Dominant)

Urticaria+low grade
Fever+Arthritis+Conjunctivitis
Brought on by exposure to cold
and lasting about 12 hours:
(usually>1yr of age)

Progressive neurosensory
hearing loss
(onset in adolescence)

Amyloidosis

Fever

Urticaria like rash

Arthralgia

Amyloidosis
(late complication)
(late complication)
SINDROME DI MUCKLE- WELLS (MWS)
ORTICARIA DA FREDDO (FCAS)
terapia
 LA COLCHICINA SI E’ DIMOSTRATA UTILE IN PASSATO
 ANAKINRA
EFFICACE
SI E’ DIMOSTRATA MOLTO
IN
RECENTI STUDI
SINDROME CINCA / NOMID
 ESORDIO IN EPOCA NEONATALE
 SEGNI CUTANEI
 ESANTEMA ORTICARIOIDE GENERALIZZATO
 ESACERBAZIONI CON LA FEBBRE E CON L’ESPOSIZIONE SOLARE
 PUO’ ESSERE PRURIGINOSO
 POLIARTRITE
 SIMMETRICA COLPISCE LE GRANDI ARTICOLAZIONI
 IPERTROFIA ROTULEA PATOGNOMONICA
 PROGRESSIVA REGRESSIONE NEUROLOGICA
 MACROCEFALIA, CEFALEA, VOMITO
 CONVULSIONI , SPASTICITA’
 RITARDO PSICOMOTORIO
CINCA
PAPA SYNDROME
Piogenic Arthritis
Pioderma Gangrenosum
Acne
Proline Serine Threonine Phosphatase-Interacting Proteine
1 (PSTPIP1) Mutation
(l’enzima mutato, interagisce, riducendone la disponibilita’, con la pyrina dei
granulociti ad azione di “down - regulation” sulla citochina proinfiammatoria
IL1-beta)
Autosomal dominant
Blau Syndrome
Granulomatous arthritis
Panuveitis
Exanthema
Mutation of NOD2
( intracellular sensor of bacteria )
Autosomal dominant
Complex (polygenic/multifactorial)
autoinflammatory diseases
CHRONIC RECURRENT MULTIFCAL OSTEOMYELITIS (CRMO) ?
PERIODIC FEVER, CERVICAL ADENOPATHY, PHARYNGITIS
SYNDROME (PFAPA) ?
CYCLIC NEUTROPENIA ?
SISTEMIC ONSET JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS (SoJIA)?
BEHCET DISEASE?
MACROPHAGE ACTIVATION SYNDROME?
SCHNITZLER SYNDROME?
SARCOIDOSIS?
CROHN DISEASE?
Chronic Recurrent Multifocal
Osteomyelitis
( CRMO )
Multifocal, osteomyelitis-like,
aseptic bone lesions
Aseptic pustolosis
SINDROME PFAPA
( periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis )
 NON SI CONOSCE ALCUN GENE RESPONSABILE
 ESORDISCE PRIMA DEI 5 ANNI DI ETA’
 NORMALE CRESCITA
 GLI EPISODI FEBBRILI DURANO DA 3 A 6 GIORNI
 RICORRONO OGNI 3- 6 SETTIMANE CON REGOLARITA’
PERIODIC FEVER CERVICAL ADENOPATHY
PHARYNGITIS SYNDROME
( PFAPA )
 TERAPIA
PREDNISONE: 1 MG/KG OGNI 12 ORE PER 48
ORE
 PROGNOSI
GLI ACCESSI SCOMPAIONO IN UN PERIODO DI
4- 8 ANNI
NEUTROPENIA CICLICA
 AUTOSOMICA DOMINANTE
 EPISODI RICORRENTI DI FEBBRE ASSOCIATA A:
 AFTE ORALI E GENITALI
 FORUNCOLOSI
 FLOGOSI DELLE PRIME VIE AEREE
 NEUTROPENIA DURANTE L’ACCESSO FEBBRILE
 GLI EPISODI SI RIPETONO OGNI 18- 21 GIORNI
 MUTAZIONE
CHE
DEL
CODIFICA
GENE ELA2,
PER
LA
SITUATO
SUL
CROMOSOMA 10
ELASTASI LEUCOCITARIA
DISEASES WHERE THE COURSE IS AFFECTED BY
MUTATIONS IN THE DEFINED
AUTOINFLAMMATORY DISEASE GENE
MEFV MUTATION
MAY AFFECT THE
THE COURSE OF
Crohn
Vasculitis
JRA
OCCURRENCE
AND / OR
CENTRI IN CUI SI EFFETTUANO INDAGINI EMATOCHIMICHE E GENETICHE PER LA DIAGNOSTICA DELLE
SINDROMI AUTOINFIAMMATORIE
ROMA, UNIVERSITA’ CATTOLICA DEL SACRO
CUORE
GENOVA, GASLINI
PARMA, UNIVERSITA’ DEGLI STUDI
SIENA, CATTEDRA DI REUMATOLOGIA
(IN FASE DI ATTUAZIONE)
CONCLUSIONI
 LE SINDROMI
AUTOINFIAMMATORIE
SONO STATE
IDENTIFICATE FINO A POCHI ANNI FA CON LE FEBBRI
PERIODICHE
CHE
SONO
MALATTIE
RARE
CHE
INTERESSANO
PARTICOLARI
GRUPPI
ETNICI
E
SPESSO UN
NUMERO
LIMITATO
DI
SOGGETTI
questo era soltanto l’apice dell’iceberg
 LA SCOPERTA
DI
SINDROMI
AUTOINFIAMMATORIE
ASSOCIATE A MUTAZIONI DEL CIAS1, HA APERTO
UNA NUOVA STRADA ALLA RICERCA NEL CAMPO
 E’ VEROSIMILE
PENSARE CHE MUTAZIONI DI ALTRI
GENI
DELLA
RISPOSTA IMMUNITARIA INNNATA ,
ANCORA SCONOSCIUTE, POSSANO ESSERE RESPONSABILI
DI ALTRE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE
 E’ ANCHE
POSSIBILE IPOTIZZARE CHE GENI NOTI,
E
ALTRI
ANCORA
DA
SCOPRIRE,
POSSANO
CONTRIBUIRE
ALLA
COMPARSA
DI
MALATTIE
AUTOIMMUNI SISTEMICHE IN COOPERAZIONE CON I
GENI CHE REGOLANO L’ IMMUNITA’ ACQUISITA
CONCLUSIONI
Il messaggio a noi tutti, Specialisti Reumatologi e’:
dobbiamo pensare anche alla possibilita’ di una Sindrome
Autoinfiammatoria ogni qualvolta ci troviamo di fronte a d un
Paziente in età pediatrica o di giovane età che
periodicamente presenta:
 un quadro clinico reumatologico ( artrite, artralgie, mialgie )
 accompagnato da febbre ( ma che può anche mancare )
 sintomatologia muco - cutanea ( afte, lesioni simil-erpetiche al cavo orale )
 sintomatologia gastrointestinale ( dolori addominali, vomito, alterazioni
dell’alvo )
 aumento degli indici di flogosi ( ves, pcr )
 leucocitosi neutrofila ( piu’ raramente leucopenia neutropenica )
Ringraziamenti
Prof. Mauro Galeazzi
grazie
per l’attenzione