e = [F] - Dipartimento di Farmacia

Interazioni farmaco-recettore
Interazioni farmaco-recettore
FR
R+F
-DG = 1.4logKD
KD =
(a T = 37 °C)
-DG
10 1.4
H2O
Potential surface
(transparent)
Space filling
Spoke and ball
Potential surface
(solid)
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 3
DS << 0
DS > 0
Teoria dell’adattamento indotto (induced fit, Koshland)
H
H
H
H
H
H
H
H
Le tensioni conformazionali nel complesso possono essere compensate dalle interazioni
attrattive: l’equilibrio è spostato verso destra nonostante il ligando e il recettore assumano una
conformazione diversa da quella di partenza (corrispondente al minimo energetico per ciascuna
specie isolata)
Teoria dell’adattamento indotto (induced fit, Koshland)
DE
TEORIE RECETTORIALI
Langmuir (1918): Isoterma di Adsorbimento
Michelis e Menten (1913): Cinetica Enzimatica
Clark (1926): Teoria dell’Occupazione (T. Occupazionale)
Ariens (1954): ‘Attività Intrinseca (a)’
Stephenson (1956): ‘Efficacia (e)’
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 9
TEORIE RECETTORIALI
Langmuir (1918): Isoterma di Adsorbimento
Gas
adsorbito
P°
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 10
TEORIE RECETTORIALI
Michelis e Menten (1913): Cinetica Enzimatica
vmax
velocità
di
reazione
(v)
½ vmax
Km
[S]
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 11
TEORIE RECETTORIALI
Clark (1926): Teoria dell’Occupazione (T. Occupazionale)
effetto
log[F]
[F]
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 12
TEORIE RECETTORIALI
Costruzione di una curva; es., ACh/ileo di cavia
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 13
TEORIE RECETTORIALI
Costruzione di una curva; es., ACh/ileo di cavia
effetto
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 14
TEORIE RECETTORIALI
Costruzione di una curva; es., ACh/ileo di cavia
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 15
TEORIE RECETTORIALI
Costruzione di una curva; es., ACh/ileo di cavia
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 16
TEORIE RECETTORIALI
Costruzione di una curva; es., ACh/ileo di cavia
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 17
TRASFERIMENTO DELL’INFORMAZIONE: APERTURA DI CANALI IONICI
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 18
TRASFERIMENTO DELL’INFORMAZIONE: ATTIVAZIONE DI ENZIMI
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 19
POSSIBILE AZIONE DI UN AGONISTA
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 20
L’INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
F
FR
Complesso Farmaco-Recettore
KD =
KD
1
Farmaco
+
R
Recettore
[F] · [R]
[FR]
costante di dissociazione del complesso farmaco-recettore
costante di affinità del farmaco per il recettore
KD
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 21
TEORIA DELL’OCCUPAZIONE
L’effetto farmacologico EF dipende dal rapporto tra il numero
di recettori occupati (FR) e dei recettori totali (RT)
EF = K ·
(FR)  (RT)
[FR]
[RT]
per (FR) = (RT)
K = Emax
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 22
[FR]
[RT]
EF = K ·
K = Emax
[F] · [R]
KD =
[FR]
[RT] = [FR] + [R]
[FR]
=
[RT]
(FR)  (RT)
per (FR) = (r)
KD
· [FR]
[R] =
[F]
KD
[RT] = [FR] +
· [FR]
[F]
1
KD
1+
[F]
[FR]
EF = Emax ·
[RT]
[RT] = [FR] .
EF= Emax
·
KD
+ 1
[F]
1
KD
1+
[F]
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 23
TEORIA DELL’OCCUPAZIONE
EF = Emax ·
EF
Emax
=
1
KD
1+
[F]
[F]
KD + [F]
Emax si raggiunge quando tutti i recettori sono occupati cioè per
(FR) = (R)
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 24
1.0
EF / Emax
[F]
EF
=
0.5
Emax
KD
[F] +KD
[F]
0.0
10
1000
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 25
1.0
1.0
EF / Emax
EF / Emax
0.5
0.5
KD
KD
0.0
0.0
10
1
1000
ng/ml
10
100 1000
Log c (ng/ml)
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 26
Potenza (Attività)
1.0
EF / Emax
Variabilità
0.5
Pendenza
Efficacia
KD
0.0
1
10
100
1000
Log c (ng/ml)
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 27
Farmaco A
“Farmaco B”
E
f
f
e
t
t
o
A e B farmaci diversi
Stessa efficacia
diversa potenza
Log dose
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 28
AGONISTI PARZIALI
Farmaco A
E
f
f
e
t
t
o
“Farmaco B”
A e B farmaci diversi
Diversa efficacia
diversa potenza
Log dose
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 29
Farmaco A
E
f
f
e
t
t
o
A e B farmaci diversi
B è privo di efficacia…
Farmaco B
Log dose
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 30
Farmaco A
E
f
f
e
t
t
o
Farmaco A + Farmaco B
B sposta a destra la
curva di A:
B è un ANTAGONISTA
COMPETITIVO
Log dose
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 31
TEORIA DI ARIENS (1954)
Effetto biologico = Attività intrinseca . Numero di recettori occupati
EF = K ·
[FR]
[RT]
[FR]
EF = Emax ·
[RT]
EF= Emax
·
1
KD
1+
[F]
diventa
diventa
diventa
EF = K · a
[FR]
[RT]
[FR]
EF = Emax · a
[RT]
EF= Emax
·
a
1
KD
1+
[F]
dove a = attività intrinseca
0 < a < 1
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 32
Farmaco A
E
f
f
e
t
t
o
A e B farmaci diversi
Diversa efficacia
uguale potenza
“Farmaco B”
Emax
Emax
=a
Log dose
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 33
POSSIBILE
AZIONE DI UN
AGONISTA
PARZIALE
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 34
Ariens:
EF
=
Emax
a [F]
KD + [F]
Stephenson:
EF
Emax
= f (S) = f
e [F]
KD + [F]
Furchgott:
EF
Emax
= f (S) = f
e [RT] [F]
KD + [F]
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 35
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
A
G
O
N
I
S
T
A
A
N
T
A
G
O
N
I
S
T
A
F1R
AZIONE
F1
R
F2
COMPETITIVA
(sormontabile)
F3
F2R
NESSUNA
AZIONE
F3R
NON COMPETITIVA
(insormontabile)
AGONISMO ED ANTAGONISMO
REVERSIBILI
AGONISMO ED ANTAGONISMO
IRREVERSIBILI
F = FARMACO; R = RECETTORE; FR = FARMACO-RECETTORE
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 36
ANTAGONISMO COMPETITIVO: azione a livello del sito di legame
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 37
ANTAGONISMO COMPETITIVO: azione fuori dal sito di legame
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 38
ANTAGONISMO COMPETITIVO ALLOSTERICO: azione fuori dal sito di legame
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 39
ANTAGONISMO NON COMPETITIVO (REVERSIBILE)
H2N
+
H2N
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 40
Farmaco A
E
f
f
e
t
t
o
B
B miscela del farmacoA
e di un suo antagonista
non competitivo
o
insormontabile
Log dose
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 41
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
A
G
O
N
I
S
T
A
A
N
T
A
G
O
N
I
S
T
A
F1R
AZIONE
F1
F4
R
F2
COMPETITIVA
(sormontabile)
F3
F4R
F2R
R
NESSUNA
AZIONE
F3R
NON COMPETITIVA
(insormontabile)
AGONISMO ED ANTAGONISMO
REVERSIBILI
AGONISMO ED ANTAGONISMO
IRREVERSIBILI
F = FARMACO; R = RECETTORE; FR = FARMACO-RECETTORE
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 42
ANTAGONISMO NON COMPETITIVO (IRREVERSIBILE)
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 43
AGONISTI PIENI,
PARZIALI E
INVERSI
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 44
100
Emax
Aumento della soglia del dolore
Morfina
Codeina
50
Acido acetilsalicilico
1
10
100
1000
Log (Dose)
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 45
CURVE RIFERIBILI A DUE FARMACI DIVERSI
Farmaco A “Farmaco B”
E
ff
e
tt
o
Farmaco A
E
ff
e
tt
o
Log dose
Stessa efficacia e
diversa potenza
“Farmaco B”
Log dose
Diversa efficacia e
diversa potenza
Farmaco A
E
ff
e
tt
o
“Farmaco B”
Log dose
Diversa efficacia
uguale potenza
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 46
CURVE RIFERIBILI AD UN FARMACO ED UNA SUA MISCELA CON UN ANTAGONISTA
Farmaco A
E
ff
e
tt
o
B
Farmaco A
E
ff
e
tt
o
Log dose
B antagonista
competitivo
B
Log dose
B antagonista
non competitivo
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 47
NIHIL PRODEST
QUOD NON LAEDERE POSSIT IDEM
(Ovidio 17 A.C.)
E’ LA DOSE
CHE DISCRIMINA
IL FARMACO DAL VELENO
(Paracelso 1530)
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 48
LA SOMMINISTRAZIONE DI UN FARMACO
DEVE ESSERE FATTA SOLO QUANDO
IL DANNO
CHE SI PRODUCE NELL’ORGANISMO
IN ASSENZA DELLA SOMMINISTRAZIONE
E’ DI GRAN LUNGA SUPERIORE
AL DANNO CERTO
CHE SI PRODUCE
IN PRESENZA DELLA SOMMINISTRAZIONE
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 49
INDICE TERAPEUTICO (IT)
Ogni farmaco oltre alla
dose effettiva DE50
presenta anche una
dose letale DL50
Indice terapeutico (IT)
IT =
IPNOSI
100
MORTE
50
DL50
DE50
Margine di sicurezza (MS)
MS =
DL1
DE50
DL50
Log dose
DE99
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 50
IPNOSI
100
MORTE
IPNOSI
50
MS = 1.3
MS = 0.8
DE50
Composto A
MORTE
IT = 3
IT = 3
50
100
DL50
Log dose
DE50
Composto B
DL50
Log dose
Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 51