Dr. M. Mazzoleni MAP - Animatore di formazione
Terapia antisecretiva: dall’uso all’abuso
25 marzo 2010
ASL PROVINCIA DI BERGAMO
DIPARTIMENTO CURE PRIMARIE E CONTINUITA’ ASSISTENZIALE
Formazione Interna
“Il Medico di Continuità Assistenziale e l’appropriato uso dei farmaci”
“ Solo due cose sono infinite, l'universo e
la stupidità umana,
e non sono sicuro della prima”
Albert Einstein
DEFINIZIONE DI APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA
“quando il beneficio che ci si aspetta da
una cura supera, con un margine
sufficientemente ampio, le attese
conseguenze negative della terapia stessa
(rapporto rischio/ beneficio)”
1. Chassin MR et al, Santa Monica: RAND Corporation,
1986.
CRI TERI PER VALUTARE L’APPROPRIATEZZA
PRESCRITTIVA SECONDO IL MEDICATION
APPROPRIATENESS INDEX (MAI)
1) In questa malattia il farmaco è efficace su end point clinici importanti per
il paziente e non solo su end point di laboratorio?
2) La dose è corretta e la posologia è semplice, anche tenendo conto di altri
farmaci contemporaneamente assunti?
3) C’è un rapporto favorevole tra il beneficio terapeutico atteso e il rischio di
reazioni avverse?
4) È questo farmaco adeguato alle caratteristiche cliniche di questo
particolare paziente, inclusa la vulnerabilità a reazioni avverse?
5) Si può escludere il rischio di interazioni dannose tra i farmaci prescritti?
6) In questo paziente con comorbilità si può ragionevolmente escludere che
uno dei farmaci prescritti sia controindicato per una delle malattie presenti?
7) Il farmaco prescritto è meno costoso (o non più costoso) di altri
egualmente indicati ed efficaci?
16. Barber N et al, Measuring the appropriateness of prescribing in primary
care: are current measures complete? J Clin Pharm Ther 2005; 30: 533539.
Scopo della relazione
Fornire indicazioni per il corretto uso e le differenti
caratteristiche dei PPI nelle due più importanti
situazioni di assunzione cronica di tali farmaci:
prevenzione del danno gastrico da FANS e ASA a
basso dosaggio (Nota AIFA - CUF 1)
malattia da reflusso GE recidivante con o senza
esofagite (Nota AIFA - CUF 48)
Gli IPP sono benzimidazolici sostituiti che, dopo
l’assorbimento intestinale, hanno un’emivita
plasmatica relativamente breve (1-2 ore); la
lunga durata d’azione è legata al peculiare
meccanismo d’azione che consiste nel blocco
irreversibile dell’enzima H+/K+ATPasi
(cosiddetta pompa protonica).
“ La potenza e l’efficacia dei vari IPP, dall’analisi
comparativa dei vari trial clinici, risulta essere molto simile
sulla base dei milligrammi di sostanza utilizzata.
Infatti,somministrati una volta al giorno a dosaggi
standard, ottengono la guarigione endoscopica in più del
90% dei pazienti con ulcera duodenale (1-4 settimane di
trattamento), con ulcera gastrica (dopo 6 settimane) e
con MRGE erosiva (dopo 8 settimane)”
INIBITORI DI POMPA PROTONICA
ENZO UBALDI, CESARE TOSETTI - RIVISTA SIMG 4-5 2002
EFFETTI INDESIDERATI
“ Gli IPP sono generalmente ben tollerati. La
frequenza ed il tipo di effetti collaterali sono simili
a quelli osservati con H2-antagonisti, non superano
il 5% dei casi e non sono dose-correlati : i più
frequenti sono cefalea, diarrea, dolore addominale
e nausea”
INIBITORI DI POMPA PROTONICA
ENZO UBALDI, CESARE TOSETTI - RIVISTA SIMG 4-5 2002
• Omeprazolo e lansoprazolo hanno una maggiore
interazione potenziale rispetto a pantoprazolo
• Esomeprazolo ha un profilo potenzialmente simile
all’omeprazolo
• Il cibo ritarda e riduce l’assorbimento e quindi la
biodisponibilità di molti IPP per cui è preferibile farli
assumere prima dei pasti
• Non prescrivere IPP in gravidanza e allattamento
•(cautela in epatopatia grave)
INIBITORI DI POMPA PROTONICA
ENZO UBALDI, CESARE TOSETTI - RIVISTA SIMG 4-5 2002
Rabeprazolo e Esomeprazolo: maggiore rapidità
d’azione.
Pantoprazolo: minore interferenza con altri farmaci
(anziani plurimedicati!)
Rabeprazolo: favorito nel paziente epatopatico (non
viene trasformato dal citocromo P450)
Rabeprazolo e Pantoprazolo: non influenzano motilità
gastrica
Esomeprazolo: attenzione ai “metabolizzatori lenti”
Introduzione: l’impiego dei PPI
Modificata la storia della patologia acido correlata
Facilità di impiego per efficacia e rapidità d’azione
Prescrizione regolamentata da note AIFA che non
comprendono alcune delle indicazioni riportate in scheda
tecnica e regolarmente registrate
Uso per indicazioni non registrate uso improprio
Introduzione: l’impiego dei PPI
Dati di letteratura non univoci raccomandazioni
non uniformi nella diverse linee guida pubblicate
Prescrizioni per patologia peptica acuta generalmente
appropriate ed aderenti a note CUF
Linee guida meno uniformi nelle patologie che
richiedono un uso cronico o ripetuto del farmaco più
complessa aderenza a note CUF
Dimensione del problema
Spesa annuale mondiale per
farmaci PPI: 24 miliardi di $
Uso improprio: 50-60% (1214 miliardi di dollari)
In Italia la spesa per PPI costituisce il
5.8% della spesa farmaceutica totale ed
è in costante incremento.
60 milioni PPI prescritti nel 2008
(provincia BG 1.5 milioni)
Am. J. Med Oct 2009, OsMEd 2008
Dosi Standard raccomandate dalle Linee Guida e
costi giornalieri dei PPI
Dose
€/die
Dose di
standard
manteniment
(mg)
o (mg)
dosi equivalenti = rabeprazolo 20, mg pantoprazolo 40mg, lansoprazolo 30mg ed
Lansoprazolo
esomeprazolo30
20mg(8,32)
validate da consensus gastroenterologico
0.59
15 (4,5)
Omeprazolo
20 (8,46)
0,60
10 (4,02)
Pantoprazolo
40 (8,57)
0,61
20 (4,74)
Rabeprazolo
20 (18,42)
1.31
10 (10,02)
Esomeprazolo 40 (23,88)
1.71
20 (18,42)
Ranitidina
300 (14,04)
1.00
150 (6,23)
€/die
0.32
0.28
0.33
0.71
1.32
0.44
dosi equivalenti = rabeprazolo 20, mg pantoprazolo 40mg, lansoprazolo 30mg ed esomeprazolo 20mg
•
NOTA CUF n°1
Gastroprotettori:
misoprostolo
esomeprazolo
lansoprazolo
omeprazolo
pantoprazolo
rabeprazolo
misoprostolo + diclofenac*
La prescrizione a carico del SSN è limitata:
alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto
gastrointestinale superiore:
- in trattamento cronico con farmaci antiifiammatori non
steroidei
- in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi
purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio:
- storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera
peptica non guarita con terapia eradicante
- concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici
- età avanzata
FANS e ASA a basso dosaggio
Nota CUF 1 esplicita e non lascia dubbi interpretativi
Il medico prima di attuarla deve tener conto di:
situazione di rischio del paziente
gastrolesività dei diversi FANS
concomitante terapia con ASA, Steroidi,
Anticoagulanti
Danno Gastrointestinale da FANS
I fattori di rischio per lo sviluppo di ulcera
DEFINITO
POSSIBILE
Precedente malattia peptica
Helicobacter pylori
Precedenti complicanze GI in uso di FANS
Fumo
Età avanzata
Concomitante uso di glucocorticoidi
Concomitante uso di anticoagulanti
Alte dosi di FANS/associazione di + FANS
Comorbidità
Uso di alcolici
Sleisenger & Fordtran’s. Gastrointestinal and Liver Disease. 7th Edition
TOSSICITA’ G/I DEI FANS
Il grado di tossicità gastrointestinale
legato all’utilizzo di FANS è influenzato
da:
1.
2.
3.
4.
fattori individuali
fans utilizzato
dosaggio
durata della terapia
CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE ALLA
GASTROLESIVITA’
FANS A TOSSICITA’ NON DEFINITA: nimesulide
FANS A TOSSICITA’ BASSA: ibuprofene, asa, diclofenac
FANS A TOSSICITA’ MEDIA: sulindac, naproxene
FANS A TOSSICITA’ MEDIO-ALTA: indometacina, ketoprofene
FANS A TOSSICITA’ ALTA: piroxicam, ketorolac
GASTROLESIVITA’ DA FANS
“ La gastrolesivita’ da FANS risiede nel
blocco della ciclossigenasi 1 (COX1) con
conseguente inibizione delle
prostaglandine, che a livello gastrico
hanno effetto citoprotettivo.”
I FANS: effetti indesiderati
La maggior parte degli effetti indesiderati riguarda il
tratto gastrointestinale sotto forma di dispepsia e, nei
casi più severi, di ulcere e di sanguinamenti.
Il rischio è maggiore durante il primo mese di
terapia, per cui la gastroprotezione è indicata nei
pazienti a rischio dall’inizio della terapia cronica.
I FANS: effetti indesiderati
Frequenza nella popolazione degli utilizzatori
Dispepsia: più del 60%
Ulcere: 15-30% degli utilizzatori cronici, con rischio più
elevato a livello gastrico (duodeno 2-12%)
Complicanze (es. sanguinamento, perforazioni): 1.01.5% di incidenza annua
Danno Gastrointestinale da FANS
Le sedi interessate
Le lesioni possono pertanto manifestarsi in:
• Esofago
• Stomaco
• Duodeno
forte evidenza di un rapporto causaeffetto tra uso di FANS e sviluppo di
lesioni
• Piccolo intestino
• Colon
Danno Gastrointestinale da FANS
Le manifestazioni cliniche
Nella maggior parte dei casi le lesioni sono
asintomatiche.
Asintomatiche
Sintomatiche
58 %
42 %
Armstrong, Blower, 1987
19 %
81 %
Singh, 1996
Gastroprotezione e HP
Pz in trattamento con ASA
storia di sanguinamento
infezione da HP
Eradicazione = Omeprazolo
10 mg/die nella prevenzione
del sanguinamento
Pz che assumono FANS
storia di sanguinamento
infezione HP
PPI più efficace della sola
eradicazione nel prevenire il
risanguinamento
H.P. e NSAIDs (FANS)
MAASTRICHT 2 - Statements and Recommendations
L’eradicazione di H.P. è valida in utenti cronici NSAIDs (FANS) ma è
insufficiente ad evitare completamente le ulcere peptiche
correlate a NSAIDs .
Pazienti che sono nuovi utenti di NSAIDs dovrebbero essere testati
per infezione da H. P. e, se positivo, ricevere terapia eradicante per
evitare ulcera e/o emorragie gastro-duodenali.
Pazienti che sono utenti di aspirina a lungo termine con episodio di
emorragia gastro-duodenale dovrebbero essere testati per H.P. e se
positivi ricevere terapia eradicante.
In pazienti con terapia NSAIDs a lungo termine e ulcera peptica e/o
ulcera emorragica, la terapia di mantenimento con IPP è superiore
alla eradicazione di H. P. per prevenire recidive.
Gastroprotezione e HP
Raccomandazioni per l’APPROPRIATEZZA DIAGNOSTICOTERAPEUTICA DELLE PATOLOGIE GASTROESOFAGEE E
DELLA INFEZIONE DA HELICOBACTER PYLORI
Raccomandazioni elaborate sulla base delle linee-guida
presenti in letteratura per l’adozione nella realtà
locale
AGGIORNAMENTO 2007
DA REVISIONE DELLA LETTERATURA E DELLE LINEE
GUIDA MAASTRICHT III 2005
FORMAZIONE SUL CAMPO MAP ASL 1 BERGAMO 2007
Gastroprotezione e HP
HOW TO TREAT
1° linea-> PPI- C 500BID- A 1000BID 7G
1° linea--> PPI- C 500BID- M 500BID 7G
2° linea --> PPI BID- LEVOFLOXA250BID+A1000BID
o TIN500BID 10 GG
3° linea-->QUADRUPLICE 10 GG
(IPP-Bism120MQID-Metro500BID-Tetra500QUID )
Conclusioni e raccomandazioni
Gastroprotezione generalizzata con PPI in pz che
assumono FANS oppure ASA a basso dosaggio
non è giustificata
(1 emorragia/117 pz trattati)
riservata solo per i pz a rischio
La dose raccomandata è quella di mantenimento
Conclusioni e raccomandazioni
PARACETAMOLO come analgesico I scelta
meglio FANS meno gastrolesivi, evitare associazioni FANS
no FANS in pz dove un’emorragia comporta pericolo la vita
uso appropriato dei COX-2 (COX-2 + PPI non supportata)
eradicare HP nei pazienti in terapia con ASA (FANS?)
Conclusioni e raccomandazioni
•
La terapia steroidea non comporta da sola
gastrolesività, e non necessita di profilassi con
gastroprotettore
•
In corso di terapia con anticoagulanti non esiste
rationale per l’uso di gastroprotettori
NOTA CUF n°48
GERD: malattia cronica benigna
Tuttavia…
• La morbilità è alta
• La qualità di vita può essere compromessa
• Una precoce recidiva dei sintomi e/o dell’esofagite è
molto frequente (75%-90% entro sei mesi)
• Le complicanze si sviluppano in una percentuale
che può arrivare fino al 20% dei pazienti
Progressione della GERD dopo 2 anni
NERD
Gravità basale
della GERD
73.9%
NERD
0.8%
25.3%
LA A/B
LA C/D
0.4%
Barrett's
confermato
Gravità della GERD dopo 2 anni
Gastroenterology suppl., DDW 2006
Linee guida europee: GERD
La diagnosi:
- analisi sintomi e storia
- coadiuvata da trial di trattamento
• Anormalità endoscopiche si trovano in <50% pz
• Il trattamento dovrebbe iniziare con un PPI
• La maggioranza dei pz necessita terapia a lungo termine
• Chirurgia anti-reflusso può essere efficace,meno
prevedibile
Workshop multidisciplinare, Belgio nel 1999. Dent et al., BMJ 2001; 322: 344–7
GERD: scopi della terapia
Alleviare i sintomi
Migliorare la qualità della vita
Guarire dall’esofagite (se presente)
Evitare complicanze
Cambiare la storia naturale
Efficienza economica
GERD: terapia di mantenimento
• Terapia intermittente
brevi periodi di terapia con lunghezze prefissate (2-4
settimane) suggeriti dal medico (GERD LIEVE)
• Terapia di mantenimento continuativa
assunzione giornaliera per mesi o anni per prevenire
le recidive (ESOFAGITE GRAVE)
• Terapia al bisogno
terapia iniziata dal paziente solo quando i sintomi
sono presenti (NERD, per pochi giorni – Talley 2001)
Perché la terapia al bisogno
(ON DEMAND)?
•
•
•
•
Gli attacchi sintomatici sono auto-limitantesi e
possono essere ulteriormente accorciati iniziando il
trattamento senza ritardo
È facile e pratica
È focalizzata sul controllo dei sintomi
È più favorevole come costo-efficacia
Il trattamento al bisogno
Il farmaco ideale:
Profonda soppressione della secrezione acida
Rapido inizio dell’azione
Lunga durata
Altamente tollerabile
Effetto stabile, indipendente da interazioni
Basso rischio di effetti avversi
Risposta terapeutica prevedibile
Terapia al bisogno: controindicazioni
Nessuna terapia al bisogno nelle seguenti condizioni:
• Esofagite erosiva severa
• Complicanze dell’esofagite da reflusso
• Sintomi extraesofagei
Scelta tra i PPI per il trattamento:
Alleviare i sintomi
Guarire l’esofagite
Modo di somministrazione
Comodità di somministrazione
Controllo dell’acidità intragastrica
Rapidità di azione
Affidabilità
Sicurezza, comprese interazioni con altri farmaci
I PPI sono tutti uguali?
• Rabeprazolo ed esomeprazolo raggiungono l’inibizione
acida più rapidamente degli altri PPI
-> Un esordio più rapido dell’inibizione acida è associato a
più rapido sollievo dei sintomi
• L’effetto di rabeprazolo è meno dipendente dall’aspetto
genetico che per gli altri PPI
->Minor variabilità tra soggetti porta a un effetto più
prevedibile
• Esomeprazolo, auto-inibendo il proprio catabolismo,
rende tutti i pazienti dei metabolizzatori lenti, ma li espone
a potenziali interazioni con altri farmaci
Cause di fallimento dei PPI
•
•
•
•
•
Terapia inadeguata (farmaco, dose, tempi, compliance)
Causa dell’esofagite: reflusso non-acido
Nocturnal Acid Breakthrough (NAB)
Metabolismo rapido (polimorfismo genetico del
CYP2C19)
“PPI resistente”
GERD: nuovo algoritmo per il trattamento
Endoscopia
Tytgat et al, 2008
TAKE HOME MESSAGES
•
la terapia di mantenimento continuativa con PPI
assicura un’effettiva remissione dell’esofagite erosiva
fino all’80-90% dei casi
•
la terapia “al bisogno” è pratica e più economica e
può essere efficace in molti pazienti con sintomi lievi
o moderati di MRGE
•
la terapia “al bisogno” non è indicata nei pazienti
con esofagite severa, sintomi extra-esofagei ed
esofago di Barrett
TAKE HOME MESSAGES
… è ormai dimostrato che gli episodi di
reflusso sono molto più frequenti di giorno e quindi
è più razionale somministrare gli IPP al mattino…
per il reflusso notturno IPP la sera
oppure IPP doppia somministrazione
oppure una dose serale di H2-antagonisti
“Valutazione dell’efficacia di un intervento integrato per la razionalizzazione della
prescrizione ed il controllo della spesa farmaceutica nel territorio dell’ASL di Bergamo”
Progetto Collaborativo
Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo,
Azienda Sanitaria Locale di Bergamo,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Nome e Cognome
Qualifica
Ente di appartenenza
Dr. BULLA CLAUDIO
Medico di Cure Primarie
ASL Provincia di Bergamo
Dr LUCIFORA SALVATORE
Medico di Cure Primarie
ASL Provincia di Bergamo
Dr. NOBILI ALESSANDRO
Ricercatore
Ist. Ricerche Farmacologiche “M.Negri”
Dr. PASINA LUCA
Ricercatore
Ist. Ricerche Farmacologiche “M.Negri”
Dr.ssa RUTILI MARIA ROSARIA
Medico di Cure Primarie
ASL Provincia di Bergamo
Dr.ssa LORINI MONIA
Farmacista
Azienda Ospedali Riuniti Bergamo
Dr.ssa RAFFAELLI MARIA PIA
Farmacista
Azienda Ospedali Riuniti Bergamo
Dr.ssa MANGIA MARINA
Specialista Ospedaliero
Azienda Ospedali Riuniti Bergamo
Dr. NEGRINI FRANCESCO
Specialista Ospedaliero
Azienda Ospedali Riuniti Bergamo
Dr. MAZZOLENI MARZIO
Medico di Cure Primarie
ASL Provincia di Bergamo
