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ARV e prevenzione:
PrEP topica e sistemica
Simone Marcotullio
Non so dire se siamo
di fronte a un fenomeno
scientifico-culturale
di questo tipo…
Oppure di questo tipo…
Quante gambe ha l’elefante?
Tuttavia occorre cambiare
modo di pensare.
ARV e prevenzione: 3 modalità
PrEP  Prima dell’esposizione
Vantaggi: efficacia discreta (proof of concept tramite
gli studi iPrEX & CAPRISA 004)
Difficoltà:
 Aderenza
 Somministrazione
 Rapporto costi/efficacia
 Minimizzare le resistenze
PEP  Al momento dell’esposizione
Vantaggi: Minore durata rispetto a PrEP
Difficoltà:
 Dati sull’efficacia limitati
 Difficile riscontrare il rischio (ossia quando darla)
 Da iniziare in < 48 ore
 Aderenza
 Impatto modesto su salute pubblica
Trattamento ARV  ad infezione avvenuta
Vantaggi: benefici clinici e “infettività generale” ridotta
Difficoltà:
 Scale up; risorse
 Aderenza nel lungo termine
 Tossicità nel lungo termine
 Resistenze
PrEP: punti della presentazione
 Quali sono i ‘grandi obiettivi’ della ARV come strumento
di prevenzione?
 CAPRISA 004 & iPrEx: risultati e implicazioni
 PrEP ad uso topico e orale: prossime tappe
– Ricerca: le priorità
– Implementazione e scale-up
– Integrazione con altre strategie di efficacia
parziale (cenno)
 CDC e autorità regolatorie
Storia e cronologia della PrEP
 2001:
PrEP proposta per la prima volta
 2003:
Trial clinico su sex workers proposto in Cambogia
 2004:
Proteste alla Conferenza sull’AIDS di Bangkok
 2005:
Inizio trial di fase II del tenofovir su sex workers in Africa occidentale
–
Trial sospeso in Camerun a seguito della mobilitazione degli attivisti locali
 2006:
Sicurezza del tenofovir riportata alla Conferenza
di Toronto
 2007-9: Inizio trial di fase IIB e III su IDU, MSM ed eterosessuali
–
Bangkok IDU, CAPRISA 004, iPrEx, Botswana,
Partners PrEP, VOICE, & FemPrEP trials
 2010: Risultati CAPRISA 004 e iPrEx. Discreta efficacia
di gel al tenofovir e di emtricitabina-tenofovir
a somministrazione orale (FTC-TDF)
Somministrazione topica
e orale della ARV per la
prevenzione HIV: Obiettivi
 Farmaco giusto (sicuro, efficace, rischio resistenze minimo)
 Posto giusto (concentrazione sufficiente nel sito
di esposizione)
 Momento giusto (necessari farmaci ad attivazione rapida
e a lunga emivita per ottimizzare l’efficacia con aderenza
variabile)
PrEP - farmaci più studiati:
TDF e FTC+TDF
 Potente
 Elevata azione antivirale (tutti i sottotipi HIV-1, virus HIV-1&-2, R5 e X4)
 Potrebbe impedire l’attecchimento iniziale del virus
(azione precoce sul ciclo di vita dell’HIV)
 L’FTC agisce rapidamente (il TDF è metabolizzato più lentamente)
 Sicuro: Buon profilo di sicurezza e tollerabilità
 Di facile assunzione: Numero di pillole da assumere limitato, nessuna
restrizione alimentare, poche interazioni farmacologiche
 Tuttavia  TDF e FTC/TDF in regimi di prima linea:
Possibile insorgenza di resistenze (K65R, M184V)
e resistenze incrociate con NRTI
Valutazione sia di TDF sia di FTC/TDF per PrEP per differenze
a livello di costi, resistenze ed efficacia
Risultati degli studi
su primati non umani
 Farmaci efficaci
– Da studi con ripetuta inoculazione di basse dosi
per via rettale: somministrazione quotidiana di FTC/TDF
combinati sembrerebbe più efficace di FTC o TDF
da soli (Garcia-Lerma PLoS Med 2008)
– Complete Protection against Rectal Transmission
of an Emtricitabine-resistant SHIV162p3-M184V
Mutant by Intermittent Prophylaxis with Truvada
(Garcia-Lerma CROI 2001)
 Modello sui primati (risultati) sono in linea con efficacia nei
primi studi su umani
– Tra partecipanti con alto tasso di aderenza
STUDIO CAPRISA 004
“Farmaco giusto (se usato), rilasciato nel posto giusto”
 2010: Anno cruciale per i microbicidi
Abdool Karim et al, Science 329 1168 (2010), July 2010
 CAPRISA 004: Gel pericoitale all’1% di tenofovir
 Trial di fase 2B su 889 donne, età ≥ 18 anni, Durban, Sudafrica
 Coito-dipendente: da applicare 12 ore prima e 12 ore dopo il
rapporto sessuale, max. 2 applicazioni in 24 ore
 Popolazione di studio: giovani donne (età media 23 anni),
nubili, originarie sia di zone rurali (69%) sia urbane (31%)
 Completato nel 2010: buon profilo di sicurezza
(↑ lieve diarrea rispetto a braccio placebo)
HIV incidence in CAPRISA 004
Months of follow-up
6
12
18
24
30
Cumulative HIV endpoints
37
65
88
97
98
Cumulative women-years
432
833
1143
1305
1341
6.0 vs 11.2
5.2 vs 10.5
5.3 vs 10.2
5.6 vs 10.2
5.6 vs 9.1
47%
(0.064)
50%
(0.007)
47%
(0.004)
40%
(0.013)
39%
(0.017)
HIV incidence rates
(Tenofovir vs Placebo)
Effectiveness (P-value)
No resistance against K65R,
and 51% protection against HSV-2 acquisition
(95% CI: 22% - 70%)
Abdool Karim Science 2010
CAPRISA 004:
L’aderenza è critica per l’efficacia contro l’HIV
 Alta (aderenza in impiego gel>80%)
n=366 (38% pp), efficacia 54%
 Intermedia (aderenza 50-80%)
n=181 (20% pp), efficacia 38%
 Bassa (aderenza <50%)
n=367 (42%), efficacia 28%
“Farmaco giusto, posto giusto”:
alte concentrazioni nel tratto genitale
 Livelli molto elevati (106) di farmaco attivo (TFV-DP) nelle secrezioni
cervicovaginali: CAPRISA 004
 Correlazione tra i livelli cervicovaginali di TFV-DP e la
sieroconversione per HIV e HSV-2 (Kashuba IAS 2010)
 Concentrazioni di TFV-DP 100 volte più elevate nel tessuto vaginale
con il gel al tenofovir rispetto alla somministrazione del TDF per via
orale (Hendrix, CROI 2011 35LB)
– MTN 001: Raffronto diretto tra somministrazione orale e topica (vaginale)
e doppia applicazione
– Non riscontrati aumenti dei livelli di TFV-DP con doppia applicazione
– Tuttavia è ancora ignota la quantità di farmaco necessaria per
un’adeguata protezione, a livello sistemico o delle mucose
Studio iPrEx
“Farmaco giusto, rilasciato al momento giusto (se usato)”
 2010: Anno cruciale per PrEP ad uso orale per la prevenzione
dell’HIV-1 con l’iPrEx (New England: novembre 2010)
 2499 MSM, randomizzato 1:1, assunzione giornaliera per via orale di
FTC/TDF vs placebo
 11 siti (Brasile, Ecuador, Perù, Sudafrica, Thailandia, USA)
 Giovani MSM ad alto rischio:
 50% < 25 anni
 Media di 18 partner nelle 12 sett. precedenti l’arruolamento
 Completato nel 2010; profilo di sicurezza buono
 ↑ nausea 1° mese
 Lieve diminuzione della densità ossea (Mulligan CROI 94LB)
Updated iPrEX Efficacy
Efficacia secondo analisi ‘as-treated’ (dati in Novembre 2011)
iPrEx
L’aderenza è critica per l’efficacia
Alta (aderenza ≥90%; visite mediche effettuate 49%)
efficacia 68%
Intermedia (aderenza 50-90%; visite mediche effettuate 33%)
efficacia 34%
Bassa (aderenza <50%; visite mediche effettuate 18%)
efficacia 16%
iPrEx: Resistenze
 Nessuna resistenza sviluppata in 100 pz che hanno
contratto l’HIV dopo l’arruolamento
– Sequenziamento standard e PCR allele specifica
(Leigler CROI 97LB)
 Resistenze osservate in 3 casi su 10 pazienti
con sieroconversione iniziale
– 8 nel braccio placebo  1 con ceppo HIV
multi-resistente acquisito
– 2 nel braccio FTC/TDF  M184V e M184I
(acquisizione indeterminata)
Insegnamenti tratti dalle resistenze
osservate nell’iPrEx:
 L’assenza di resistenze nei pz con sieroconversione non
sorprende, data la bassa esposizione al farmaco
 Si possono verificare resistenze acquisite, indipendentemente
dalla PrEP
 Evitare di avviare la PrEP in presenza di infezione acuta
Conclusioni: CAPRISA 004 e iPrEx
 Trial complessi sia da avviare che da effettuare
 Importanti risultati: ‘proof of concept’ per prevenzione basata
su ARV per uso topico e orale
 Efficacia discreta con discreta aderenza
 Efficacia proporzionale ai livelli di farmaco
– Necessaria elevata aderenza per efficacia elevata
 Conta delle pillole e dichiarazioni dei pazienti sovrastimano
l’aderenza
– Su 179 uomini dell’iPrEx, tra quelli con aderenza ≥90% secondo
la conta delle pillole, i livelli di farmaco rilevabili si avevano solo
nel 62%
Il punto sulla PrEP nel 2011
Ricerca, Implementazione, Integrazione
 Altri trial PrEP in corso per ottenere i dati mancanti
e completare il quadro su IDU; MSM; Serodiscordant Couples;
High-risk women
 Sicurezza, aderenza, e efficacia di TDF Gel
 TDF compresse
 FTC-TDF compresse
Investigation:
Ongoing PrEP efficacy studies
Sponsor/F
under
Population
Thailand Bangkok
Tenofovir Study
CDC
IDU
2400
TDF
Fully enrolled
Results 2012
Kenya, Uganda
Partners PrEP
Study
UW /
BMGF
HIV
discordant
couples
4758
TDF, FTC/TDF
Fully enrolled
Results 2012
Kenya, South
Africa, Tanzania,
Zimbabwe
FEM-PrEP
FHI /
USAID &
BMGF
Women
3900
FTC/TDF
49% enrolled
Results 2013
South Africa,
Uganda, Zimbabwe
VOICE / MTN 003
MTN / NIH
Women
5000
TDF, FTC/TDF
Vaginal
tenofovir gel
(daily)
65% enrolled
Results 2013
Location
N
PrEP Agent
Status
I dati su sicurezza, efficacia, resistenze e costi di TDF e FTC-TDF
guideranno la scelta del regime farmacologico
per la diffusione della PrEP
Cosa non sapremo dagli studi PrEP
su sicurezza, efficacia, aderenza,
resistenze e comportamenti a rischio
 Quadro completo su sicurezza (ed efficacia)
–
Donne incinte e in allattamento
–
Adolescenti (soprattutto giovani africane)
–
Epatite B cronica attiva
–
Uso a lungo termine
–
Efficacia gel all’1% di tenofovir per il sesso anale
 Aderenza
–
Aderenza nel lungo termine e efficacia con uso intermittente
 Resistenze
–
Rischio di sviluppo di resistenze con intervalli più lunghi tra i test HIV
–
Persistenza e diffusione di virus resistenti, se si verifica
 Comportamenti a rischio
–
Quanto cambieranno se la PrEP protegge solo parzialmente?
–
Quanto incideranno sull’efficacia, eventuali cambiamenti dei comportamenti a rischio?
Punti deboli/opportunità (?) della PrEP
 I soggetti ad alto rischio saranno affidabili nell’uso del gel o
assunzione delle pillole?
– L’aderenza è difficoltosa, anche nei trial clinici
– Rilevata alta aderenza nelle coppie sierodiscordanti; importanza del
dialogo e del sostegno tra partner (Haberer CROI 141)
– Necessità di parametri oggettivi di misurazione (sistemi elettronici di
monitoraggio e misurazione dei livelli di farmaco)
 Molti preconcetti, poca attenzione a percezione del rischio e ad altri
aspetti comportamentali della prevenzione biomedica
 Guardarsi intorno e imparare da altri campi
– Contraccezione: l’importanza di poter scegliere
– Uso di statine contro infarto e ictus
La PrEP intermittente è praticabile?
 Uso intermittente: per brevi periodi di esposizione al rischio
(es. periconcepimento), per rapporti programmati (‘event-driven’)
o assunzione programmaticamente intermittente (non giornaliera);
 Attuabilità dimostrata da studio sui macachi (CDC): dose da assumere >
2 ore prima e dopo l’esposizione per efficacia ottimale;
 Le attuali conoscenze farmacocinetiche e farmacodinamiche in materia
sono sufficienti a predire la frequenza dei regimi programmaticamente
intermittenti o gli ottimali tempi e dosi pre-esposizione?
– Possibili variazioni in base a farmaco e sito di esposizione (vaginale,
rettale, ematico)
Ma…
 Quanto i rapporti sono programmati/programmabili e dunque
è possibile essere protetti da PrEP ‘event-driven’?
 L’aderenza nei regimi intermittenti sarebbe effettivamente
più alta che in quelli ad assunzione quotidiana?
PrEP intermittente: studi su umani
 Studio IAVI E001/E002: Assunzione quotidiana, bisettimanale
e post-coito di FTC/TDF) (Mutua, IAS 2010)
 Aderenza misurata attraverso i MEMS
HIV discordant couples,
Uganda (N=72)
High risk women &
MSM, Kenya (=72)
96-97%
82-92%
Fixed twince weekly
dosing
91%
55%
Post-coital
dosing
45%
26%
Dosing strategy
Daily dosing,
adjusted rate
– Highest adherence: daily dosing & among discordant couples
– Post-coital dosing significantly lower than twice weekly dosing
A causa di ciò si studiano differenti modalità di somministrazione…
Modalità di somministrazione della PrEP:
a lento rilascio, topici e sistemici
Pill
Gel with
applicator
Vaginal film
Vaginal ring
(sustained
delivery)
Injectable
(long-acting)
 Ideal: long acting, safe, effective, low cost and user-friendly
 Maximize choice & optimize affectiveness
 Potential for combination ARVs to increase effectiveness
 Potential to combine ring or injections with contraception
Pipeline PrEP: farmaci candidati
Fase III
 NNRTI: Lunga emivita, possibile sviluppo di resistenze
 Trial di efficacia di dapivirine ring 2011 (IPM & partner)
Fase II
 Entry inhibitors: prevengono l’insediamento dell’HIV in cellule;
non efficaci per virus X4
 Oral maraviroc +/- FTC/TDF (HPTN 069)
Fase I
 NNRTI
 Monthly rilpivirine (TMC-278) injectable (BMGF)
 Maraviroc & dapivirine vaginal ring (IPM, MTN)
Studi su animali
 Inibitori dell’integrasi: agiscono in fase avanzata del ciclo di vita del virus, lunga
emivita, possibile impiego per PEP?
 Raltegravir topico e orale: azione protettiva evidenziata da studi su macachi e topi
umanizzati (Dobard CROI 30; Neff PloS One 2010)
In futuro: farmaci o classi di farmaci diversi per la prevenzione HIV
Combinazioni potrebbero essere più efficaci e meno a rischio di sviluppo resistenze
Futuri trial di efficacia per PrEP: Sfide
da affrontare
Trial di non-inferiorità più ampi
– Braccio di confronto attivo se il trial/i trial in corso su TDF e FTC- TDF
si confermano efficaci (Huang Microbicides 2010; Donnel CROI 15)
Considerazioni etiche per trial su prevenzione e vaccini
– PrEP come standard of care?
– Necessarie consultazioni con esponenti della community e del mondo
della ricerca una volta sviluppate le linee guida di CDC e WHO
Risorse per la ricerca attualmente limitate, quindi è necessario:
– Stabilire priorità tra farmaci candidati e tra sistemi di somministrazione
– Individuare percorsi ben precisi di sviluppo dei prodotti
– Disegnare bene i trial e implementarli in modo efficiente
Implementazione della PrEP: gel TDF e
FTC/TDF per via orale - Questioni chiave
 Popolazione target? Donne ad alto rischio di esposizione, giovani
donne in Africa meridionale, sex workers, MSM, coppie
sierodiscordanti
 Alto Accesso e copertura dei soggetti ad alto rischio, per avere un
impatto significativo a livello di salute pubblica
 Dove somministrare? Strutture cliniche specializzate in HIV/MST,
medici di base, ospedali e ambulatori, consultori, farmacie
 Frequenza del monitoraggio? HIV, sicurezza, sviluppo di resistenze
 Strategie per ottenere alti tassi di aderenza nel contesto reale
Farmacoresistenze HIV e avvio
di programmi di PrEP a base di TDF
 Secondo le simulazioni, lo sviluppo di resistenze
è per lo più legato all’impiego dell’ART per il trattamento
(Abbas, CROI 2011 98LB)
 PrEP e farmacoresistenze HIV
– Modesto incremento di resistenze rilevato se PrEP impiegata
inavvertitamente da soggetti già HIV+
– Impiego PrEP con infezione HIV acuta:
impatto generalmente limitato
su insorgenza di resistenze
 Frequenza del test HIV  elemento cruciale
per avere rapporto costo/efficacia vantaggioso
ed evitare…
ARVs for Treatment &
Prevention: Two Trains
on A Collision Course?
Abbas & Mellors, Plos One 2011
Rapporto costi/efficacia della PrEP
 La PrEP può essere estremamente vantaggiosa in termini di
costi/efficacia, secondo studi su donne sudafricane e coppie
sierodiscordanti (Walensky CROI 37LB & Hallett CROI 99LB)
– Se l’efficacia è alta
– Se i costi di farmaci e delle modalità di somministrazione sono
inferiori a quelli dei programmi ART
– Dipende da disponibilità di generici di TDF o FTC-TDF e dalla
modalità di somministrazione
– Se mirata ai soggetti ad alto rischio (es. giovani donne in
Sudafrica, MSM nelle Americhe, coppie sierodiscordanti in
Africa orientale)
Integrazione della PrEP (cenni)
Should be evidenced-based for a given population, targeted,
integrated & achieve…
 Synergies of partially
effective interventions from
combining interventions that
– Reduce HIV infectiousness
(eg ART), and
– Reduce HIV susceptibility
(eg male circumcision,
PrEP, vaccine)
 High coverage
I dati sono sufficienti per chiedere una variazione della
scheda tecnica di TDF/FTC entro il 2011.
Concept paper on the guidance on the
non-clinical and clinical development
of medicinal products for HIV
prevention including oral and topical
PrEP
Draft
Grazie a…
Connie Celum, MD, MPH
International Clinical Research Center
Departments of Global Health & Medicine
University of Washington