ARV e prevenzione:
PrEP topica e sistemica
Simone Marcotullio
Non so dire se siamo
di fronte a un fenomeno
scientifico-culturale
di questo tipo…
Oppure di questo tipo…
Quante gambe ha l’elefante?
Tuttavia occorre cambiare
modo di pensare.
ARV e prevenzione: 3 modalità
PrEP Prima dell’esposizione
Vantaggi: efficacia discreta (proof of concept tramite
gli studi iPrEX & CAPRISA 004)
Difficoltà:
Aderenza
Somministrazione
Rapporto costi/efficacia
Minimizzare le resistenze
PEP Al momento dell’esposizione
Vantaggi: Minore durata rispetto a PrEP
Difficoltà:
Dati sull’efficacia limitati
Difficile riscontrare il rischio (ossia quando darla)
Da iniziare in < 48 ore
Aderenza
Impatto modesto su salute pubblica
Trattamento ARV ad infezione avvenuta
Vantaggi: benefici clinici e “infettività generale” ridotta
Difficoltà:
Scale up; risorse
Aderenza nel lungo termine
Tossicità nel lungo termine
Resistenze
PrEP: punti della presentazione
Quali sono i ‘grandi obiettivi’ della ARV come strumento
di prevenzione?
CAPRISA 004 & iPrEx: risultati e implicazioni
PrEP ad uso topico e orale: prossime tappe
– Ricerca: le priorità
– Implementazione e scale-up
– Integrazione con altre strategie di efficacia
parziale (cenno)
CDC e autorità regolatorie
Storia e cronologia della PrEP
2001:
PrEP proposta per la prima volta
2003:
Trial clinico su sex workers proposto in Cambogia
2004:
Proteste alla Conferenza sull’AIDS di Bangkok
2005:
Inizio trial di fase II del tenofovir su sex workers in Africa occidentale
–
Trial sospeso in Camerun a seguito della mobilitazione degli attivisti locali
2006:
Sicurezza del tenofovir riportata alla Conferenza
di Toronto
2007-9: Inizio trial di fase IIB e III su IDU, MSM ed eterosessuali
–
Bangkok IDU, CAPRISA 004, iPrEx, Botswana,
Partners PrEP, VOICE, & FemPrEP trials
2010: Risultati CAPRISA 004 e iPrEx. Discreta efficacia
di gel al tenofovir e di emtricitabina-tenofovir
a somministrazione orale (FTC-TDF)
Somministrazione topica
e orale della ARV per la
prevenzione HIV: Obiettivi
Farmaco giusto (sicuro, efficace, rischio resistenze minimo)
Posto giusto (concentrazione sufficiente nel sito
di esposizione)
Momento giusto (necessari farmaci ad attivazione rapida
e a lunga emivita per ottimizzare l’efficacia con aderenza
variabile)
PrEP - farmaci più studiati:
TDF e FTC+TDF
Potente
Elevata azione antivirale (tutti i sottotipi HIV-1, virus HIV-1&-2, R5 e X4)
Potrebbe impedire l’attecchimento iniziale del virus
(azione precoce sul ciclo di vita dell’HIV)
L’FTC agisce rapidamente (il TDF è metabolizzato più lentamente)
Sicuro: Buon profilo di sicurezza e tollerabilità
Di facile assunzione: Numero di pillole da assumere limitato, nessuna
restrizione alimentare, poche interazioni farmacologiche
Tuttavia TDF e FTC/TDF in regimi di prima linea:
Possibile insorgenza di resistenze (K65R, M184V)
e resistenze incrociate con NRTI
Valutazione sia di TDF sia di FTC/TDF per PrEP per differenze
a livello di costi, resistenze ed efficacia
Risultati degli studi
su primati non umani
Farmaci efficaci
– Da studi con ripetuta inoculazione di basse dosi
per via rettale: somministrazione quotidiana di FTC/TDF
combinati sembrerebbe più efficace di FTC o TDF
da soli (Garcia-Lerma PLoS Med 2008)
– Complete Protection against Rectal Transmission
of an Emtricitabine-resistant SHIV162p3-M184V
Mutant by Intermittent Prophylaxis with Truvada
(Garcia-Lerma CROI 2001)
Modello sui primati (risultati) sono in linea con efficacia nei
primi studi su umani
– Tra partecipanti con alto tasso di aderenza
STUDIO CAPRISA 004
“Farmaco giusto (se usato), rilasciato nel posto giusto”
2010: Anno cruciale per i microbicidi
Abdool Karim et al, Science 329 1168 (2010), July 2010
CAPRISA 004: Gel pericoitale all’1% di tenofovir
Trial di fase 2B su 889 donne, età ≥ 18 anni, Durban, Sudafrica
Coito-dipendente: da applicare 12 ore prima e 12 ore dopo il
rapporto sessuale, max. 2 applicazioni in 24 ore
Popolazione di studio: giovani donne (età media 23 anni),
nubili, originarie sia di zone rurali (69%) sia urbane (31%)
Completato nel 2010: buon profilo di sicurezza
(↑ lieve diarrea rispetto a braccio placebo)
HIV incidence in CAPRISA 004
Months of follow-up
6
12
18
24
30
Cumulative HIV endpoints
37
65
88
97
98
Cumulative women-years
432
833
1143
1305
1341
6.0 vs 11.2
5.2 vs 10.5
5.3 vs 10.2
5.6 vs 10.2
5.6 vs 9.1
47%
(0.064)
50%
(0.007)
47%
(0.004)
40%
(0.013)
39%
(0.017)
HIV incidence rates
(Tenofovir vs Placebo)
Effectiveness (P-value)
No resistance against K65R,
and 51% protection against HSV-2 acquisition
(95% CI: 22% - 70%)
Abdool Karim Science 2010
CAPRISA 004:
L’aderenza è critica per l’efficacia contro l’HIV
Alta (aderenza in impiego gel>80%)
n=366 (38% pp), efficacia 54%
Intermedia (aderenza 50-80%)
n=181 (20% pp), efficacia 38%
Bassa (aderenza <50%)
n=367 (42%), efficacia 28%
“Farmaco giusto, posto giusto”:
alte concentrazioni nel tratto genitale
Livelli molto elevati (106) di farmaco attivo (TFV-DP) nelle secrezioni
cervicovaginali: CAPRISA 004
Correlazione tra i livelli cervicovaginali di TFV-DP e la
sieroconversione per HIV e HSV-2 (Kashuba IAS 2010)
Concentrazioni di TFV-DP 100 volte più elevate nel tessuto vaginale
con il gel al tenofovir rispetto alla somministrazione del TDF per via
orale (Hendrix, CROI 2011 35LB)
– MTN 001: Raffronto diretto tra somministrazione orale e topica (vaginale)
e doppia applicazione
– Non riscontrati aumenti dei livelli di TFV-DP con doppia applicazione
– Tuttavia è ancora ignota la quantità di farmaco necessaria per
un’adeguata protezione, a livello sistemico o delle mucose
Studio iPrEx
“Farmaco giusto, rilasciato al momento giusto (se usato)”
2010: Anno cruciale per PrEP ad uso orale per la prevenzione
dell’HIV-1 con l’iPrEx (New England: novembre 2010)
2499 MSM, randomizzato 1:1, assunzione giornaliera per via orale di
FTC/TDF vs placebo
11 siti (Brasile, Ecuador, Perù, Sudafrica, Thailandia, USA)
Giovani MSM ad alto rischio:
50% < 25 anni
Media di 18 partner nelle 12 sett. precedenti l’arruolamento
Completato nel 2010; profilo di sicurezza buono
↑ nausea 1° mese
Lieve diminuzione della densità ossea (Mulligan CROI 94LB)
Updated iPrEX Efficacy
Efficacia secondo analisi ‘as-treated’ (dati in Novembre 2011)
iPrEx
L’aderenza è critica per l’efficacia
Alta (aderenza ≥90%; visite mediche effettuate 49%)
efficacia 68%
Intermedia (aderenza 50-90%; visite mediche effettuate 33%)
efficacia 34%
Bassa (aderenza <50%; visite mediche effettuate 18%)
efficacia 16%
iPrEx: Resistenze
Nessuna resistenza sviluppata in 100 pz che hanno
contratto l’HIV dopo l’arruolamento
– Sequenziamento standard e PCR allele specifica
(Leigler CROI 97LB)
Resistenze osservate in 3 casi su 10 pazienti
con sieroconversione iniziale
– 8 nel braccio placebo 1 con ceppo HIV
multi-resistente acquisito
– 2 nel braccio FTC/TDF M184V e M184I
(acquisizione indeterminata)
Insegnamenti tratti dalle resistenze
osservate nell’iPrEx:
L’assenza di resistenze nei pz con sieroconversione non
sorprende, data la bassa esposizione al farmaco
Si possono verificare resistenze acquisite, indipendentemente
dalla PrEP
Evitare di avviare la PrEP in presenza di infezione acuta
Conclusioni: CAPRISA 004 e iPrEx
Trial complessi sia da avviare che da effettuare
Importanti risultati: ‘proof of concept’ per prevenzione basata
su ARV per uso topico e orale
Efficacia discreta con discreta aderenza
Efficacia proporzionale ai livelli di farmaco
– Necessaria elevata aderenza per efficacia elevata
Conta delle pillole e dichiarazioni dei pazienti sovrastimano
l’aderenza
– Su 179 uomini dell’iPrEx, tra quelli con aderenza ≥90% secondo
la conta delle pillole, i livelli di farmaco rilevabili si avevano solo
nel 62%
Il punto sulla PrEP nel 2011
Ricerca, Implementazione, Integrazione
Altri trial PrEP in corso per ottenere i dati mancanti
e completare il quadro su IDU; MSM; Serodiscordant Couples;
High-risk women
Sicurezza, aderenza, e efficacia di TDF Gel
TDF compresse
FTC-TDF compresse
Investigation:
Ongoing PrEP efficacy studies
Sponsor/F
under
Population
Thailand Bangkok
Tenofovir Study
CDC
IDU
2400
TDF
Fully enrolled
Results 2012
Kenya, Uganda
Partners PrEP
Study
UW /
BMGF
HIV
discordant
couples
4758
TDF, FTC/TDF
Fully enrolled
Results 2012
Kenya, South
Africa, Tanzania,
Zimbabwe
FEM-PrEP
FHI /
USAID &
BMGF
Women
3900
FTC/TDF
49% enrolled
Results 2013
South Africa,
Uganda, Zimbabwe
VOICE / MTN 003
MTN / NIH
Women
5000
TDF, FTC/TDF
Vaginal
tenofovir gel
(daily)
65% enrolled
Results 2013
Location
N
PrEP Agent
Status
I dati su sicurezza, efficacia, resistenze e costi di TDF e FTC-TDF
guideranno la scelta del regime farmacologico
per la diffusione della PrEP
Cosa non sapremo dagli studi PrEP
su sicurezza, efficacia, aderenza,
resistenze e comportamenti a rischio
Quadro completo su sicurezza (ed efficacia)
–
Donne incinte e in allattamento
–
Adolescenti (soprattutto giovani africane)
–
Epatite B cronica attiva
–
Uso a lungo termine
–
Efficacia gel all’1% di tenofovir per il sesso anale
Aderenza
–
Aderenza nel lungo termine e efficacia con uso intermittente
Resistenze
–
Rischio di sviluppo di resistenze con intervalli più lunghi tra i test HIV
–
Persistenza e diffusione di virus resistenti, se si verifica
Comportamenti a rischio
–
Quanto cambieranno se la PrEP protegge solo parzialmente?
–
Quanto incideranno sull’efficacia, eventuali cambiamenti dei comportamenti a rischio?
Punti deboli/opportunità (?) della PrEP
I soggetti ad alto rischio saranno affidabili nell’uso del gel o
assunzione delle pillole?
– L’aderenza è difficoltosa, anche nei trial clinici
– Rilevata alta aderenza nelle coppie sierodiscordanti; importanza del
dialogo e del sostegno tra partner (Haberer CROI 141)
– Necessità di parametri oggettivi di misurazione (sistemi elettronici di
monitoraggio e misurazione dei livelli di farmaco)
Molti preconcetti, poca attenzione a percezione del rischio e ad altri
aspetti comportamentali della prevenzione biomedica
Guardarsi intorno e imparare da altri campi
– Contraccezione: l’importanza di poter scegliere
– Uso di statine contro infarto e ictus
La PrEP intermittente è praticabile?
Uso intermittente: per brevi periodi di esposizione al rischio
(es. periconcepimento), per rapporti programmati (‘event-driven’)
o assunzione programmaticamente intermittente (non giornaliera);
Attuabilità dimostrata da studio sui macachi (CDC): dose da assumere >
2 ore prima e dopo l’esposizione per efficacia ottimale;
Le attuali conoscenze farmacocinetiche e farmacodinamiche in materia
sono sufficienti a predire la frequenza dei regimi programmaticamente
intermittenti o gli ottimali tempi e dosi pre-esposizione?
– Possibili variazioni in base a farmaco e sito di esposizione (vaginale,
rettale, ematico)
Ma…
Quanto i rapporti sono programmati/programmabili e dunque
è possibile essere protetti da PrEP ‘event-driven’?
L’aderenza nei regimi intermittenti sarebbe effettivamente
più alta che in quelli ad assunzione quotidiana?
PrEP intermittente: studi su umani
Studio IAVI E001/E002: Assunzione quotidiana, bisettimanale
e post-coito di FTC/TDF) (Mutua, IAS 2010)
Aderenza misurata attraverso i MEMS
HIV discordant couples,
Uganda (N=72)
High risk women &
MSM, Kenya (=72)
96-97%
82-92%
Fixed twince weekly
dosing
91%
55%
Post-coital
dosing
45%
26%
Dosing strategy
Daily dosing,
adjusted rate
– Highest adherence: daily dosing & among discordant couples
– Post-coital dosing significantly lower than twice weekly dosing
A causa di ciò si studiano differenti modalità di somministrazione…
Modalità di somministrazione della PrEP:
a lento rilascio, topici e sistemici
Pill
Gel with
applicator
Vaginal film
Vaginal ring
(sustained
delivery)
Injectable
(long-acting)
Ideal: long acting, safe, effective, low cost and user-friendly
Maximize choice & optimize affectiveness
Potential for combination ARVs to increase effectiveness
Potential to combine ring or injections with contraception
Pipeline PrEP: farmaci candidati
Fase III
NNRTI: Lunga emivita, possibile sviluppo di resistenze
Trial di efficacia di dapivirine ring 2011 (IPM & partner)
Fase II
Entry inhibitors: prevengono l’insediamento dell’HIV in cellule;
non efficaci per virus X4
Oral maraviroc +/- FTC/TDF (HPTN 069)
Fase I
NNRTI
Monthly rilpivirine (TMC-278) injectable (BMGF)
Maraviroc & dapivirine vaginal ring (IPM, MTN)
Studi su animali
Inibitori dell’integrasi: agiscono in fase avanzata del ciclo di vita del virus, lunga
emivita, possibile impiego per PEP?
Raltegravir topico e orale: azione protettiva evidenziata da studi su macachi e topi
umanizzati (Dobard CROI 30; Neff PloS One 2010)
In futuro: farmaci o classi di farmaci diversi per la prevenzione HIV
Combinazioni potrebbero essere più efficaci e meno a rischio di sviluppo resistenze
Futuri trial di efficacia per PrEP: Sfide
da affrontare
Trial di non-inferiorità più ampi
– Braccio di confronto attivo se il trial/i trial in corso su TDF e FTC- TDF
si confermano efficaci (Huang Microbicides 2010; Donnel CROI 15)
Considerazioni etiche per trial su prevenzione e vaccini
– PrEP come standard of care?
– Necessarie consultazioni con esponenti della community e del mondo
della ricerca una volta sviluppate le linee guida di CDC e WHO
Risorse per la ricerca attualmente limitate, quindi è necessario:
– Stabilire priorità tra farmaci candidati e tra sistemi di somministrazione
– Individuare percorsi ben precisi di sviluppo dei prodotti
– Disegnare bene i trial e implementarli in modo efficiente
Implementazione della PrEP: gel TDF e
FTC/TDF per via orale - Questioni chiave
Popolazione target? Donne ad alto rischio di esposizione, giovani
donne in Africa meridionale, sex workers, MSM, coppie
sierodiscordanti
Alto Accesso e copertura dei soggetti ad alto rischio, per avere un
impatto significativo a livello di salute pubblica
Dove somministrare? Strutture cliniche specializzate in HIV/MST,
medici di base, ospedali e ambulatori, consultori, farmacie
Frequenza del monitoraggio? HIV, sicurezza, sviluppo di resistenze
Strategie per ottenere alti tassi di aderenza nel contesto reale
Farmacoresistenze HIV e avvio
di programmi di PrEP a base di TDF
Secondo le simulazioni, lo sviluppo di resistenze
è per lo più legato all’impiego dell’ART per il trattamento
(Abbas, CROI 2011 98LB)
PrEP e farmacoresistenze HIV
– Modesto incremento di resistenze rilevato se PrEP impiegata
inavvertitamente da soggetti già HIV+
– Impiego PrEP con infezione HIV acuta:
impatto generalmente limitato
su insorgenza di resistenze
Frequenza del test HIV elemento cruciale
per avere rapporto costo/efficacia vantaggioso
ed evitare…
ARVs for Treatment &
Prevention: Two Trains
on A Collision Course?
Abbas & Mellors, Plos One 2011
Rapporto costi/efficacia della PrEP
La PrEP può essere estremamente vantaggiosa in termini di
costi/efficacia, secondo studi su donne sudafricane e coppie
sierodiscordanti (Walensky CROI 37LB & Hallett CROI 99LB)
– Se l’efficacia è alta
– Se i costi di farmaci e delle modalità di somministrazione sono
inferiori a quelli dei programmi ART
– Dipende da disponibilità di generici di TDF o FTC-TDF e dalla
modalità di somministrazione
– Se mirata ai soggetti ad alto rischio (es. giovani donne in
Sudafrica, MSM nelle Americhe, coppie sierodiscordanti in
Africa orientale)
Integrazione della PrEP (cenni)
Should be evidenced-based for a given population, targeted,
integrated & achieve…
Synergies of partially
effective interventions from
combining interventions that
– Reduce HIV infectiousness
(eg ART), and
– Reduce HIV susceptibility
(eg male circumcision,
PrEP, vaccine)
High coverage
I dati sono sufficienti per chiedere una variazione della
scheda tecnica di TDF/FTC entro il 2011.
Concept paper on the guidance on the
non-clinical and clinical development
of medicinal products for HIV
prevention including oral and topical
PrEP
Draft
Grazie a…
Connie Celum, MD, MPH
International Clinical Research Center
Departments of Global Health & Medicine
University of Washington
