Diapositiva 1

Choose a genetic test that is currently available for a condition or disease that
does not cause symptoms until adulthood (i.e., an adult-onset condition such
as hereditary breast cancer).
Describe how the test works and how certain the test results are.
Then, either defend or refute the recommendation below from ESHG
on "Genetic testing in asymptomatic minors”:
"Presymptomatic and predictive genetic testing of minors for conditions with
adult-onset is acceptable only if preventive actions (e.g. preventive surgery or
early detection aimed at therapeutic interventions) can be initiated before
adulthood.
Otherwise pre symptomatic and predictive genetic testing in minors for adultonset disorders should be deferred until the person has the maturity and
competence to understand the nature of the decision and its implications."
Test genetico
Cosa pensate quando viene detto: faccio un test genetico?
Che materiale si analizza in un test genetico?
A cosa serve un test genetico?
TEST GENETICO
Analisi di:






DNA
RNA
cromosomi
proteine
metaboliti
…
Per evidenziare





varianti genetiche
livelli di espressione di RNA e proteine
alterazioni cromosomiche
prodotti del metabolismo
…
correlabili con patologie umane ereditarie
 in un paziente (diagnosi di malattia)
 in un portatore o in una persona a rischio (predizione di malattia)
La relazione test genetico-malattia è diretta?
Dipende…
Fenilchetonuria (PKU):
deficit fenil-alanina-idrossilasi
Il deficit di PKU dà sempre malattia, se non trattato.
Malattia cardiovascolare e ipercolesterolemia familiare
Ipercolesterolemia
familiare
Mutazioni del gene
per LDL
Perché un test genetico è diverso da altri
esami utilizzati in medicina?
Un test genetico differisce da altri test che vengono eseguiti
nella pratica medica perchè:
•
può essere eseguito con finalità diagnostiche ma anche per
predire patologie future.

periodo di latenza fra la comunicazione del risultato del test e il manifestarsi
della patologia oggetto della predizione
•
l'informazione derivante dal test genetico è permanente in quanto
non si modifica nell'arco di vita dell'individuo
•
il test genetico fornisce informazioni non solo all'individuo testato
ma anche ai suoi familiari
Test genetici utilizzati nella clinica
•
validità analitica = capacità di misurare accuratamente e con
attendibilità a variante genetica
•
validità clinica= capacità di identificare o di predire una specifica
malattia (la variante genetica è associata in modo affidabile con la
malattia?)
•
appropriatezza clinica = rapporto rischio-beneficio per il paziente
• se in un paziente il test identifica un fattore genetico di rischio è
possibile modificarlo?
• esistono trattamenti preventivi o precoci di malattia?
• la modifica dello stile di vita è in grado di migliorare la salute degli
individui con questo fattore di rischio?
Quando si propone un test genetico in clinica devono essere
considerati:
 appropriatezza e utilità del test per il paziente
 interpretazione dei risultati nel contesto clinico
 problematiche psicologiche, sociali, etiche
Test presintomatici e predittivi
• Per malattie in cui la prognosi e la qualità di vita possono
essere modificate da terapie mediche e/o chirurgiche o da
sorveglianza clinico-strumentale  predisposizione ai tumori.
• Per malattie in cui la prognosi e la qualità di vita non possono
essere modificate da terapie mediche e/o chirurgiche o da
sorveglianza clinico-strumentale  malattie
neurodegenerative
Test presintomatici e predittivi
•
•
•
•
corea di Huntington
demenze familiari
sclerosi laterale amiotrofica
… altre malattie neurodegenerative
perché?
Richiesta di test presintomatico
• È direttamente proporzionale alle possibilità di trattamento
e/o di prevenzione
• È correlata alla percezione del rischio
 soggettiva vs rischio oggettivo
La malattia di Huntington
• Malattia neurodegenerativa con decorso progressivo
 esordio età adulta (ad esclusione della forma giovanile)
 eterogeneità clinica (inter- e intra-familiare)
 assenza di terapie in grado di prevenire o modificare significativamente il
decorso clinico
• Ereditarietà autosomica dominante
U.O. Genetica Medica
Dalle streghe di Salem al DNA
There are three marked peculiarities in this disease:
1, its hereditary nature;
2, a tendency to insanity and suicide;
3, its manifesting itself as a grave disease only in adult life.
U.O. Genetica Medica
Huntington Disease: la ricerca del gene
U.O. Genetica Medica
17 novembre 1983
U.O. Genetica Medica
U.O. Genetica Medica
Cosa permette l’identificazione del gene HD?
La diagnosi rapida ed accurata
 nel paziente (test diagnostico)
 nel famigliare a rischio (test presintomatico)
HD test
genetico
Test presintomatico
impatto sulle dinamiche familiari
effetti sull’attività lavorativa e sulla progettazione del futuro
aspetti assicurativi
U.O. Genetica Medica
Linee guida
J Neurol Sci. 1989 Dec;94(1-3):327-32. & J Med Genet. 1990 Jan;27(1):34-8
World Federation of Neurology: Research Committee. Research Group on
Huntington's chorea. Ethical issues policy statement on Huntington's disease
molecular genetics predictive test.
Neurology. 1994 Aug;44(8):1533-6 & J Med Genet. 1994 Jul;31(7):555-9
Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington's disease.
International Huntington Association (IHA) and the World Federation of
Neurology (WFN) Research Group on Huntington's Chorea.
•
Equìpe:
- genetista medico
- psicologo
- neurologo
Scansione temporale:
•
•
•
•
•
sedute di consulenza pre-test
decisione se procedere al test presintomatico
prelievo e test genetico
comunicazione del risultato
follow-up
Sessioni di consulenza pre-test
•
•
•
•
motivazioni al test
aspettative
domande
valutazione della capacità di risposta ad un risultato
sfavorevole
Motivazioni a favore del test

pianificazione familiare (rischio
riproduttivo)
 rischio di malattia per i figli (già nati)
 risoluzione dell’incertezza (rischio
personale)
 programmare il futuro
Motivazioni a sfavore del test
•
•
•
•
•
•
•
incapacità di gestire un risultato positivo
assenza di terapia
buon adattamento allo status di rischio
timore di perdere l’assicurazione medica e/o
il lavoro (stigma sociale)
aumento del rischio per i figli se si risulta
positivi
impossibilità di “tornare indietro”
complessità e lunghezza della procedura
Coloro che scelgono di sottoporsi al test citano comunque ragioni contro il test e, viceversa, coloro
che lo rifiutano sono in grado di ravvisarne i vantaggi (Binedell et al., J. Genet. Couns., 6:419, 1997)
Incertezza
• Nella scelta di conoscere il proprio destino
 se e quando effettuare il test
• Nel risultato del test
 quando?
 con quale sintomatologia?
 con quale progressione?
U.O. Genetica Medica
Il processo decisionale
• La situazione di test presintomatico rappresenta di per sé una
fonte di distress perché implica il confronto con temi di malattia
e di morte e prevede un complesso processo decisionale
• Il periodo pre-test è ricordato dai probandi come il più
drammatico
• E’ il passaggio dal disorientamento al ri-orientamento per la
soluzione di un problema
30
Sono sicuro di voler
conoscere il mio
futuro?
Il processo decisionale è complesso e solo in minima parte razionale.
Sulla decisione influiscono molti fattori:
• l’ambiente familiare e il clima emotivo
• l’età e il momento in cui si è appreso della malattia e del proprio rischio
• i meccanismi di difesa
• la percezione del rischio
• il vissuto di malattia
• gli stili di adattamento
• la presenza di un eventuale evento scatenante
• la capacità di tollerare l’incertezza
decìdere
scegliere
lat. decīdĕre, de- e caedĕre
«tagliare», «tagliar via»
scégliere lat. exelĭgĕre,
comp. di ex- e elĭgĕre
«scegliere»
• Risolvere, definire
pronunciando un giudizio.
• Tagliare, separare.
• Distinguere e determinare, tra più
cose o persone, quella che sia o ci
sembri più adatta allo scopo o più
conveniente alle circostanze
• Prendere la parte migliore da un
insieme di cose o da una quantità
di materiale, separandola dalla
parte meno buona, o più
scadente, o inutile
La scelta
Cosa fanno i «grandi»?
Present study
Bernhardt et al, 2009
Sizer et al,
2012
Scuffham et al, 2014
Italy
Germany
South Africa
Australia
1993-2013
1993-2004
1998-2006
2006-2010
Number of applicants
294
478
57
152
Average age (years)
35.3
35.0
30.0
39.3
Gender: females (%)
55.1
57.0
66.7
54.5
Protocol completed (%)
57.7
52.0
66.7
62.5
CAG≥36
38.1
-
36.9
54.6
Country
Study period
U.O. Genetica Medica
E i «giovani» adulti?
Hanno chiesto una modifica delle linee guida perché:
• vogliono poter partecipare alla ricerca per una terapia per la HD
• vogliono poter scegliere la propria vita
• NON vogliono essere «messi da parte»
 la HDYO ha partecipato alla discussione e alla stesura
dell’aggiornamento delle linee guida
Cosa ci hanno raccontato i ragazzi?
La scoperta della malattia nella famiglia
•
•
•
Mi chiamo Felicity e ho 11 anni. Nel 2008 ho scoperto che mia nonna aveva la malattia
di Huntington. Avevo appena compiuto 10 anni quando mio padre me lo disse. Da poco
ho scoperto di più sulla MH, e sono molto interessata a conoscerla ancora meglio dato
che ho il 50% di probabilità di averla quando sarò più grande.
…
Per alcuni è difficile dire ai figli se un familiare ha la MH, o non vogliono dirglielo per
niente. Personalmente, la mia opinione (da bambina) è di dir loro la verità; i bambini
sono più intelligenti di quanto si pensi, e possono sentire le cose abbastanza
facilmente. Secondo me il modo migliore, come ha detto mio padre, è dire solo alcune
cose per volta, lasciarli metabolizzare, e presto inizieranno a pensare a quello che hai
detto, ti faranno domande e non devi far altro che dire la verità. Non aggiungere altre
informazioni, perché ti chiederanno loro quello che vogliono sapere. Non aver paura di
dirlo ai tuoi figli, hanno il diritto di saperlo.
Tu sai della MH, ma la tua famiglia non sa che tu lo sai…
•
Non è infrequente per alcuni giovani scoprire da soli che in famiglia c’è qualcuno
con la MH, anche se gli altri non gliel’hanno ancora detto, quindi la famiglia non
sa che loro lo sanno. Questo di sicuro accade in molte famiglie. Puoi aver sentito
per sbaglio parlare di MH o visto qualche appuntamento dal dottore per la MH o
puoi aver fatto da solo delle ricerche, perché c’era qualcosa che non andava. Non
importa come l’hai scoperto, ora sai qualcosa di importante che la tua famiglia ti
ha nascosto per qualche ragione. Ricorda, per molte famiglie non è semplice
parlare di MH, e può essere il motivo principale per cui te l’hanno nascosto –
semplicemente non sapevano come fare a dirlo.
La scelta
‘Non ho fissato una data in cui mi sottoporrò al test, ma voglio
che accada alle mie condizioni e non a quelle di altre persone.
Ho incontrato persone nella mia vita che mi hanno influenzata
sulla possibilità di fare o meno il test.
Dopo aver ascoltato molti pareri dalle persone, ho finalmente
realizzato che non riguarda loro e che devo sentire nel mio cuore
quando sarà il momento giusto.’
Il risultato del test
Risultato positivo (mutazione presente)
‘Quando ho ricevuto il risultato positivo devo aver trascorso i
successivi 6 mesi sentendomi giù e dispiaciuto per me stesso non sono stato molto produttivo in quel periodo! Ma ho sempre
cercato di andare avanti e accettare i miei risultati, e a poco a
poco ho cominciato a fare progressi.
Ora, 3 anni dopo, sono molto felice della mia vita e ho accettato
il risultato.’
‘Ho passato tutto il periodo del test con la sensazione che sarei
risultato negativo. Quando ho avuto il risultato, che era positivo,
è stata dura da mandar giù. Mi ci sono voluti alcuni mesi per
abbandonare la posizione in cui ero.’
Risultato negativo (mutazione assente)
Risultare negativa fu senza dubbio la notizia più incredibile che avessi mai ricevuto.
Il giorno che mi comunicarono il mio risultato fu surreale – una gigantesca
montagna russa emotiva. Quello che era iniziato come il giorno più felice della mia
vita si trasformò nella notte più dura…Ero preparata a provare un po’ di colpa, ma
non ero pronta ad esserne completamente sopraffatta. Sapevo razionalmente che
non avrei dovuto sentirmi colpevole, ma questa sensazione mi colpì…FORTE!
Non riuscivo a superare il fatto di essere, in mancanza di un termine migliore,
“salva”…e la colpa che sentii nel rendermene conto fu incredibile. Mi sentii orribile
sapendo che così tante persone che amo non sono così fortunate come me, oppure
il loro futuro era ancora incerto.
La paura di dirlo agli altri mi scatenò degli attacchi di panico e presi tutto quello
che avevo solo per continuare a respirare.
Le nuove linee guida per i «minori»
REC 2.1 It is recommended that the minimum age of testing be 18 years. Minors at
risk requesting the test should have access to genetic counselling, support and
information including discussion of all their options for dealing with being at risk.
•
•
•
•
The age of majority appeared to be a weak criterion, since it varies between countries (e.g.
medical majority 15 years in Denmark, 16 years in Lithuania, 14 years in Portugal, 15 years in
Slovenia, 16 in Spain). Also, the right acquired at a particular age (e.g. legal versus medical
majority) differs between countries. Although arbitrary, a specific cut-off age (18 years) was
considered to be a better criterion.
A recommended minimum age is more in keeping with the literature that has looked at the
issues involved in the of testing of minors
The new recommendation is intended to allow a more individualized approach to
adolescents requesting the test.
A clinical recommendation was proposed to offer counselling to adolescents requesting the
test, instead of denying it outright.
Cosa pensano e come decidono
i ragazzi italiani?
Richiesta di test presintomatico
• 57 Young Adults (≤ 25 anni; 19.1% del totale) hanno richiesto
consulenza per test presintomatico
• Il 48.1% hanno completato il protocollo, significativamente
meno se paragonati ai soggetti >25 anni (48.1% vs. 63.2%;
P=0.043).
Motivazioni al test
• La principale motivazione a favore è stata “il bisogno di
conoscere/la necessità di ridurre l’incertezza”
• La principale motivazione a sfavore è stata “la difficoltà ad
accettare un eventuale risultato sfavorevole”
Aspettative
• La maggioranza degli YA (73.3%) non aveva aspettive definite
sul risultato del test (“sono/non sono portatore”)
• Al contrario, in letteratura è riportato che la maggior parte
degli YA pensa di essere portatore di mutazione prima di
effettuare il test
Cosa pensano gli YA del test ai minori?
• Solo il 9.5% vorrebbe che il test genetico presintomatico fosse
permesso ai minori (vs 16.7% degli adulti).
La situazione che abbiamo «fotografato»
• Nella nostra esperienza non ci sono differenze tra adulti e YA nelle ragioni
pro e contro il test presintomatico. Tuttavia il test viene completato da
una minore proporzione di YA in paragone a soggetti >25 anni.
• Una possibile spiegazione di ciò può essere correlata alle motivazioni
riportate a favore del test.Infatti molto probabilmente la pianificazione di
una famiglia e l’informazione ai figli non sono una priorità in soggetti di
questa età
• La maggior parte degli YA non è favorevole all’accesso dei minorenni a test
presintomatico per malattie ad esordio tardivo prive di terapia
Cosa pensate voi?
Se foste al posto di uno di questi ragazzi
cosa fareste?
La realtà italiana è diversa da quella
internazionale?
Grazie!
[email protected]