26
Febbre di origine
sconosciuta
Chantal P. Bleeker-Rovers, Jos W.M. van der Meer
O
JJDEFINIZI NE
I clinici chiamano febbre di origine sconosciuta (fever of unknown origin, FUO) ogni malattia febbrile senza una causa evidente. La maggior
parte delle malattie febbrili si risolve prima che possa essere posta
una diagnosi, oppure sviluppa col tempo caratteristiche distintive che
conducono alla diagnosi. Il termine FUO dovrebbe essere riservato alle
malattie febbrili di lunga durata senza che si sia definita una eziologia,
nonostante una valutazione clinica completa ed estese indagini diagnostiche. Questo capitolo si focalizzerà sulla FUO classica nel paziente
adulto.
La FUO fu originariamente definita da Petersdorf e Beeson nel
1961 come malattia della durata > 3 settimane con febbre > 38,3 °C in
almeno 2 occasioni e con una diagnosi incerta nonostante 1 settimana
di valutazione in ambito ospedaliero. Oggigiorno, la maggior parte dei
pazienti viene ospedalizzata se le condizioni cliniche lo richiedono, ma
non per i soli scopi diagnostici; per questo, il requisito della valutazione
in regime di ricovero è stato abolito dalla definizione. La definizione di
FUO è stata ulteriormente modificata con l’esclusione dei pazienti immunocompromessi, la cui gestione richiede un approccio diagnostico
e terapeutico del tutto differente. Per il confronto ottimale dei pazienti
con FUO in differenti aree geografiche, è stato proposto che il criterio
quantitativo (diagnosi ancora incerta dopo 1 settimana di indagini) sia
sostituito da un criterio qualitativo che richiede l’esecuzione di una
specifica lista di indagini.
In accordo con questa nuova definizione, si parla di FUO in presenza di:
OLO
O
E
nfezioni
Malattie infiammatorie
non infettive
I
eoplasie
Miscellanea
S
umero di pazienti
(periodo di arruolamento)
N
P
rimo autore
(paese e anno di pubblicazione)
ercentuale di casi dovuti alla causa indicata
N
P
O
Principali manifestazioni e quadri clinici delle malattie
GIA ED EPIDEMI
GIA
Il ventaglio eziologico della FUO si è evoluto nel tempo come risultato
del cambiamento nello spettro di malattie causa di FUO, del diffondersi
dell’uso degli antibiotici e della disponibilità di nuove tecniche diagnostiche. La proporzione di casi secondari ad ascessi addominali e tumori,
per esempio, è diminuita per effetto di una diagnosi precoce attraverso
la TC o gli ultrasuoni. Inoltre, l’endocardite infettiva è meno frequente
perché le emocolture e le tecniche ecocardiografiche sono migliorate.
Al contrario, alcune diagnosi, come l’infezione acuta da HIV, erano
sconosciute fino a quattro decadi fa.
La tabella 26-1 riassume i risultati di diversi ampi studi sulla
FUO condotti negli ultimi 20 anni. In generale, nei paesi occidentali le infezioni rendono conto del 20-25% dei casi di FUO;
seguono per frequenza le neoplasie e le malattie infiammatorie non
infettive (noninfectious inflammatory diseases, NIID), che comprendono le “malattie del collagene o reumatiche”, le sindromi vasculitiche e
le malattie granulomatose. In aree geografiche non occidentali, le infezioni sono una causa molto più comune di FUO (43 vs 22%), mentre
la quota dei casi dovuta a NIID o neoplasie è simile. Più del 50% dei
casi da infezione nei pazienti con FUO al di fuori delle nazioni occi-
JJEZI
TABELLA 26-1 ziologia della febbre di origine sconosciuta (FU ) negli ultimi 20 anni: risultati dei grandi studi
sulla FU
PARTE 2
febbre > 38,3 °C in almeno 2 occasioni;
durata di malattia ≥ 3 settimane;
stato di immunocompetenza;
diagnosi che rimane incerta dopo un’anamnesi accurata, un attento
esame obiettivo e dopo i seguenti test obbligatori: determinazione della velocità di eritrosedimentazione (VES) e della proteina
C-reattiva (PCR); conta piastrinica; conta dei leucociti con formula;
misurazione dei livelli di emoglobina, elettroliti, creatinina, proteine
totali, fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, lattato deidrogenasi, creatinchinasi, ferritina, anticorpi
antinucleo e fattore reumatoide; elettroforesi proteica; esame urine;
emocolture (n = 3); urinocoltura; radiografia standard del torace;
ecografia addominale; test cutaneo alla tubercolina (tuberculin skin
test, TST).
OLO
Capi to lo
1.
2.
3.
4.
conosciuta
Paesi occidentali
26
24
13
Vanderschueren et al. (Belgio, 2003)
185 (1990-1999)
11
18
10
Zenone et al. (Francia, 2006)
144 (1999-2005)
23
26
10
73 (2003-2005)
16
22
7
4
51
Mansueto et al. (Italia, 2008)
30
8
53
15
26
8
Bleeker-Rovers (Paesi Bassi, 2007)
167 (1992-1994)
De Kleijn et al. (Paesi Bassi, 1997)
12
14
10
32
30
33
11
5
21
TOTALE
772
22
23
11
9
36
117 (1984-2001)
34
29
19
4
14
87 (1994-2002)
59
18
14
2
7
80 (1993-1999)
52
16
18
94 (2001-2002)
57
7
9
32
112 (2001-2007)
91 (1991-2002)
Efstathiou et al. (Grecia, 2010)
Kucukardali et al. (Turchia, 2008)
154 (2003-2004)
34
31
14
93 (2009-2010)
42
15
30
43
23
16
TOTALE
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Ali-Eldin et al. (Egitto, 2011)
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3
11
9
18
6
13
14
32
27
36
45
142 (2002-2003)
71 (2001-2004)
Hu et al. (Cina, 2008)
Colpan et al. (Turchia, 2007)
Chin et al. (Taiwan, 2006)
Ergonul et al. (Turchia, 2005)
Saltoglu et al. (Turchia, 2004)
Tabak et al. (Turchia, 2003)
Altre localizzazioni geografiche
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5
14
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appro
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O
TEST DIAGN STICI DI PRIMA INEA La figura 26-1 mostra un approccio strutturato al paziente che si presenta con FUO. Il passo più
importante nel percorso diagnostico consiste nella ricerca di potenziali indizi diagnostici (potentially diagnostic clues, PDC) attraverso
un’anamnesi e un esame obiettivo completi e ripetuti e attraverso
le indagini obbligatorie sopra elencate. Sono definiti PDC tutti i
sintomi, i segni di localizzazione e le anomalie che potenzialmente
indirizzano verso una diagnosi. Sebbene i PDC siano spesso ingannevoli, solo con il loro contributo si può stilare una lista concisa di
possibili diagnosi. L’anamnesi dovrebbe fornire indicazioni utili
circa l’andamento della febbre (continua o ricorrente) e sulla sua
durata, sulla storia medica precedente del paziente, sull’uso recente
e attuale di farmaci, sulla storia familiare o sessuale, sul paese d’origine, su viaggi recenti e passati, su esposizioni ambientali inusuali
associate con viaggi o hobby e su contatti con animali. Andrebbe
eseguito un esame obiettivo completo, con un’attenzione speciale
agli occhi, ai linfonodi, alle arterie temporali, al fegato e alla milza,
alle sedi di precedenti interventi chirurgici, all’intera superficie cutanea e alle membrane mucose. Prima di avviare ulteriori test diagnostici, dovrebbero essere interrotti trattamenti con antibiotici e glucocorticoidi, che possono mascherare molte malattie. Per esempio,
le colture di sangue e di altri materiali non sono affidabili quando i
campioni vengono prelevati durante un trattamento antibiotico, e le
dimensioni dei linfonodi patologici di solito diminuiscono durante
il trattamento con glucocorticoidi indipendentemente dalla causa
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apit
Febbre di origine sconosciuta
aziente
P
Febbre di origine sconosciuta
La diagnosi differenziale della FUO è ampia, ma è importante ricordare che la FUO è molto più spesso determinata dalla presentazione
atipica di una malattia comune, piuttosto che da una malattia molto
rara. La tabella 26-2 mostra una sintesi delle possibili cause di FUO.
Una presentazione atipica di endocardite, diverticolite, osteomielite
vertebrale e tubercolosi extrapolmonare sono le malattie infettive di più
comune diagnosi, la febbre Q e la malattia di Whipple sono abbastanza
rare ma dovrebbero sempre essere considerate come causa di FUO
dal momento che i sintomi d’esordio possono essere aspecifici. I test
sierologici per la febbre Q, provocata dall’esposizione ad animali o a
prodotti animali, dovrebbero essere eseguiti quando il paziente vive in
un’area rurale o ha un’anamnesi di cardiopatia valvolare, un aneurisma
aortico o una protesi vascolare. Nei pazienti con sintomi inspiegabili
localizzati al sistema nervoso centrale (SNC), al tratto gastrointestinale
o alle articolazioni, dovrebbe essere eseguito il test della reazione a
catena polimerasica (polymerase chain reaction, PCR) per Tropheryma
whipplei. Il viaggio o la residenza (precedente) nei paesi tropicali o
nell’America sud-occidentale dovrebbero far pensare a malattie infettive come la malaria, la leishmaniosi, l’istoplasmosi o la coccidioidomicosi. La febbre con segni di endocardite ed emocolture negative pone
un problema peculiare. Le endocarditi con colture negative possono
essere dovute a batteri difficili da coltivare come varianti nutrizionali
batteriche, i microrganismi HACEK [Haemophilus parainfluenzae, H.
paraphrophilus, Aggregatibacter spp. (actinomycetemcomitans, aphrophilus), Cardiobacterium spp. (hominis, valvarum), Eikenella corrodens
e Kingella kingae; vedi oltre], Coxiella burnetii (come indicato sopra),
T. whipplei e Bartonella spp. L’endocardite marantica è una malattia
trombotica sterile che si verifica come fenomeno paraneoplastico, soprattutto in caso di adenocarcinoma. Una endocardite sterile si verifica
anche nel contesto del lupus eritematoso sistemico e della sindrome da
antifosfolipidi.
Tra le NIID, le vasculiti dei grossi vasi, la polimialgia reumatica,
la sarcoidosi, la febbre mediterranea familiare e la malattia di Still
dell’adulto sono diagnosi abbastanza comuni nei pazienti con FUO.
Le sindromi autoinfiammatorie ereditarie sono molto rare e in genere
si presentano in pazienti giovani. La sindrome di Shnitzler si può presentare a ogni età, è poco comune, ma spesso si diagnostica facilmente
nei pazienti con FUO che si presentano con orticaria, dolore osseo e
gammopatia monoclonale.
olo 26
JJDIAGN SI DIFFERENZIA E
Sebbene molti tumori possano presentarsi con febbre, i linfomi maligni sono di gran lunga la più comune diagnosi di FUO fra le neoplasie.
Talvolta la febbre può anche precedere la linfoadenopatia evidenziabile
con l’esame obiettivo.
Tranne la febbre da farmaco e l’ipertermia da attività fisica, nessuna
delle cause miscellanee di febbre viene riscontrata molto frequentemente nei pazienti con FUO. Virtualmente tutti i farmaci possono
dare febbre, anche quelli in uso da molto tempo. La febbre da farmaco,
compresa la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici
(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS; Fig.
25e-49), è spesso accompagnata da eosinofilia e da linfoadenopatia,
che può essere diffusa. Le cause più comuni di febbre da farmaco
sono: allopurinolo, carbamazepina, lamotrigina, fenitoina, sulfasalazina, furosemide, antibiotici (soprattutto sulfonamidi, minociclina,
vancomicina, betalattamici e isoniazide), alcuni farmaci cardiovascolari
(per es. chinidina) e alcuni farmaci antiretrovirali (per es. nevirapina).
L’ipertermia da attività fisica (Cap. 479) è caratterizzata da una temperatura corporea elevata correlata a un esercizio da moderato a intenso
che dura da mezz’ora a molte ore, senza incremento della PCR o della
VES; tipicamente questi pazienti sudano durante l’innalzamento della
temperatura. La febbre factitia (artificialmente indotta dal paziente, per
esempio mediante iniezione di acqua contaminata) dovrebbe essere
presa in considerazione in tutti i pazienti, ma è più comune nelle giovani donne che svolgono professioni sanitarie. Nella febbre fraudolenta,
il paziente è normotermico ma manipola il termometro. Misurazioni
simultanee in diversi siti corporei (retto, orecchio, bocca) dovrebbero
poter rapidamente identificare questa diagnosi. Un altro indizio di febbre fraudolenta è la dissociazione fra polso e temperatura.
Studi precedenti sulla FUO avevano dimostrato che una diagnosi è
più probabile negli anziani che nei gruppi di pazienti più giovani. In
molti casi, la FUO negli anziani risulta da una manifestazione atipica
di una malattia comune; l’arterite a cellule giganti e la polimialgia reumatica sono le più frequentemente coinvolte. La tubercolosi è la causa
infettiva più comune associata a FUO nei pazienti anziani, fra i quali si
verifica molto più spesso che fra i pazienti più giovani. Dal momento
che molte di queste malattie sono trattabili, è doveroso lo sforzo di
ricercare la causa di febbre nei pazienti anziani.
C
dentali è dovuto alla tubercolosi, che è una causa meno comune negli
Stati Uniti e nell’Europa occidentale. Il numero di pazienti con FUO da
NIID probabilmente non diminuirà nel prossimo futuro, perché in
queste malattie la febbre può precedere di mesi le alterazioni più tipiche o le evidenze sierologiche. Inoltre, molte NIID possono essere
diagnosticate solo dopo una prolungata osservazione e dopo l’esclusione di altre malattie.
In Occidente, in studi più recenti, la percentuale di casi non diagnosticati di FUO è aumentata. Un fattore importante che contribuisce
alla quota apparentemente elevata di fallimenti diagnostici è che la diagnosi viene più spesso definita prima che siano trascorse 3 settimane
dalla presentazione, dal momento che i pazienti tendono a rivolgersi al
medico con maggiore anticipo, e tecniche diagnostiche migliori, come
la TC e la RM, sono ormai ampiamente disponibili; per questo, solo i
casi che sono più difficili da diagnosticare continuano a soddisfare i
criteri per la FUO. Inoltre, la maggior parte dei pazienti con FUO in
assenza di una diagnosi sta generalmente bene; pertanto, un approccio
diagnostico meno aggressivo può essere applicato a pazienti clinicamente stabili, una volta che si siano ragionevolmente escluse eventuali
malattie con conseguenze terapeutiche o prognostiche immediate.
Questo fattore può essere rilevante in particolare per i pazienti con
febbre ricorrente che sono asintomatici fra gli episodi febbrili. Nei casi
di febbre ricorrente (definita da episodi ripetuti di febbre intervallati
da periodi di apiressia di almeno 2 settimane e apparente remissione
della malattia di base), la probabilità di definire una diagnosi eziologica
è inferiore al 50%.
175
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O
TABELLA 26-2 Totalità delle cause di FU descrittea
Infezioni
PARTE 2
Principali manifestazioni e quadri clinici delle malattie
Batteriche, non specificate
Ascesso addominale, annessite, granuloma apicale, appendicite, colangite, colecistite, diverticolite, endocardite,
endometrite, ascesso epidurale, infezione di catetere vascolare, infezione di protesi articolare, infezione di protesi
vascolare, artrite infettiva, mionecrosi infettiva, ascesso intracranico, ascesso epatico, ascesso polmonare, malacoplachia,
mastoidite, mediastinite, aneurisma micotico, osteomielite, malattia infiammatoria pelvica, prostatite, pielonefrite,
pileflebite, ascesso renale, flebite settica, sinusite, spondilodiscite, infezione xantogranulomatosa del tratto urinario
Batteriche, specificate
Actinomicosi, infezione da micobatteri atipici, bartonellosi, brucellosi, infezione da Campylobacter, infezione da Chlamydia
pneumoniae, meningococcemia cronica, ehrlichiosi, gonococcemia, legionellosi, leptospirosi, listeriosi, febbre ricorrente
da pidocchio (Borrelia recurrentis), malattia di Lyme, melioidosi (Pseudomonas pseudomallei), infezione da Mycoplasma,
nocardiosi, psittacosi, febbre Q (Coxiella burnetii), rickettsiosi, infezione da Spirillum minor, infezione da Streptobacillus
moniliformis, sifilide, febbre ricorrente da zecca (Borrelia duttonii), tubercolosi, tularemia, febbre tifoide e altre salmonellosi,
malattia di Whipple (Tropheryma whipplei), yersiniosi
Fungine
Aspergillosi, blastomicosi, candidosi, coccidioidomicosi, criptococcosi, istoplasmosi, infezione da Malassezia furfur,
paracoccidioidomicosi, polmonite da Pneumocystis jirovecii, sporotricosi, zigomicosi
Parassitarie
Amebiasi, babesiosi, echinococcosi, fascioliasi, malaria, schistosomiasi, strongiloidiasi, toxocariasi, toxoplasmosi,
trichinellosi, tripanosomiasi, leishmaniosi viscerale
Virali
Febbre da zecca del Colorado, infezione da coxsackievirus, infezione da citomegalovirus, dengue, infezione da virus di
Epstein-Barr, infezione da hantavirus, epatiti (A,B,C,D,E), infezione da herpes simplex, infezione da HIV, infezione da
herpesvirus umano 6, infezione da parvovirus, infezione da virus del Nilo occidentale
Malattie infiammatorie non infettive
Malattie sistemiche
reumatiche e autoimmuni
Spondilite anchilosante, sindrome da antifosfolipidi, anemia emolitica autoimmune, epatite autoimmune, sindrome di Behçet,
crioglobulinemia, dermatomiosite, sindrome di Felty, gotta, connettivite mista, polimiosite, pseudogotta, artrite reattiva,
policondrite ricorrente, febbre reumatica, artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, lupus eritematoso sistemico, sindrome
di Vogt-Koyanagi-Harada
Vasculiti
Vasculiti allergiche, sindrome di Churg-Strauss, vasculite a cellule giganti/polimialgia reumatica, granulomatosi con
poliangioite, vasculite da ipersensibilità, malattia di Kawasaki, poliarterite nodosa, arterite di Takayasu, vasculite
orticarioide
Malattie granulomatose
Epatite granulomatosa idiopatica, sarcoidosi
Sindromi
autoinfiammatorie
Malattia di Still dell’adulto, sindrome di Blau, CAPSb (sindromi periodiche associate a criopirina), malattia di Crohn, DIRA
(deficit di antagonisti dei recettori dell’interleuchina 1), febbre mediterranea familiare, sindrome emofagocitica, HIDS
(sindrome da iperIgD, anche nota come deficit di mevalonato-chinasi), artrite idiopatica giovanile, sindrome PAPA
(artrite piogenica sterile, pioderma gangeroso e acne), sindrome PFAPA (febbre periodica con stomatite aftosa, adenite
e faringite), pericardite idiopatica ricorrente, SAPHO (sinovite, acne, pustolosi, iperostosi, osteomielite), sindrome di
Schnitzler, TRAPS (sindrome periodica associata al recettore 1 per il fattore di necrosi tumorale)
Neoplasie
Neoplasie ematologiche
Amiloidosi, linfoma angioimmunoblastico, malattia di Castleman, malattia di Hodgkin, sindrome ipereosinofila, leucemia,
granulomatosi linfomatoide, istiocitosi maligna, mieloma multiplo, sindrome mielodisplastica, mielofibrosi, linfoma nonHodgkin, plasmocitoma, mastocitosi sistemica, crisi vasocclusiva nell’anemia a cellule falciformi
Tumori solidi
La maggior parte dei tumori solidi e delle metastasi possono causare febbre. Quelli che più frequentemente provocano FUO
sono il tumore della mammella e del colon, l’epatocarcinoma, il tumore del polmone e del pancreas e il carcinoma a cellule
renali
Tumori benigni
Angiomiolipoma, emangioma cavernoso del fegato, craniofaringioma, necrosi del tumore dermoide nella sindrome di
Gardner
Miscellanea
ADEM (encefalomielite acuta disseminata), insufficienza surrenalica, aneurismi, anomalie del dotto toracico, dissecazione
aortica, fistola aortoenterale, meningite asettica (sindrome di Mollaret), mixoma atriale, ingestione di lievito di birra, malattia
di Caroli, emboli di colesterolo, cirrosi, sindrome epilettica parziale complessa, neutropenia ciclica, febbre da farmaco,
malattia di Erdheim-Chester, alveolite allergica estrinseca, malattia di Fabry, malattia factitia, polmone del mangiafuoco,
febbre fraudolenta, malattia di Gaucher, sindrome di Hamman-Rich (polmonite interstiziale acuta), encefalopatia di
Hashimoto, ematomi, polmonite da ipersensibilità, ipertrigliceridemia, ipopituitarismo ipotalamico, idrocefalo normoteso
idiopatico, pseudotumor infiammatorio, malattia di Kikuchi, dermatosi a IgA lineari, fibromatosi mesenterica, febbre da
fumi di metallo, allergia alle proteine del latte, distrofia miotonica, osteite non batterica, sindrome tossica da polveri
organiche, panniculite, POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina M, alterazioni cutanee), febbre
da fumi polimerici, sindrome successiva a danno cardiaco, colangite biliare primitiva, iperparatiroidismo primitivo, embolia
polmonare, pioderma gangrenoso, fibrosi retroperitoneale, malattia di Rosai-Dorfman, mesenterite sclerosante, emboli
di silicone, tiroidite subacuta (di De Quervain), sindrome di Sweet (dermatosi neutrofilica febbrile acuta), trombosi, TINU
(nefrite tubulointerstiziale con uveite), colite ulcerativa
Disordini della termoregolazione
Centrali
Tumore cerebrale, accidenti cerebrovascolari, encefalite, disfunzioni ipotalamiche
Periferici
Displasia ectodermica anidrotica, ipertermia da attività fisica, ipertiroidismo, feocromocitoma
Questa tabella include tutte le cause di FUO che sono state descritte in letteratura.
CAPS include CINCA (sindrome cronica infantile neurologica cutanea articolare, anche nota come NOMID, malattia infiammatoria multisistemica a esordio neonatale),
FCAS (sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo) e la sindrome di Muckle-Wells.
a
b
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Febbre ≥ 38 °C e durata di malattia ≥ 3 settimane
e nessuno stato di immunocompromissione
Anamnesi ed esame obiettivo
Interrompi trattamenti antibiotici e glucocorticoidi
apit
C
Analisi obbligatorie:
VES e PCR, emoglobina, conta piastrinica, conta totale e differenziale dei leucociti, elettroliti,
creatinina, proteine totali, elettroforesi proteica, fosfatasi alcalina, AST, ALT, LDH,
creatinchinasi, anticorpi antinucleo, fattore reumatoide, esame urine, emocolture (n = 3),
urinocoltura, RX torace, ecografia addominale e test cutaneo della tubercolina
olo 26
Escludi manomissioni del termometro
Interrompi o sostituisci le terapie in corso per escludere la febbre da farmaci
PDC assenti o confondenti
Test diagnostici guidati
Crioglobuline e fundoscopia
DIAGNOSI
FDG-PET/TC (o scintigrafia con leucociti
marcati o con gallio)
NO DIAGNOSI
Scintigrafia anormale
Scintigrafia normale
Conferma dell’anormalità
(es. biopsie, colture)
Ripeti anamnesi ed esame obiettivo
Esegui test invasivi secondo i PDC
DIAGNOSI
Febbre di origine sconosciuta
PDC presenti
NO DIAGNOSI
DIAGNOSI
NO DIAGNOSI
TC del torace e dell’addome
Biopsia dell’arteria temporale (≥ 55 anni)
DIAGNOSI
NO DIAGNOSI
Condizioni stabili:
Condizioni in aggravamento:
Follow-up per nuovi PDC
Ulteriori test diagnostici
Considera FANS
Considera tentativo terapeutico
Figura 26-1
O
A
pproccio strutturato al paziente con FU . ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; FANS: farmaci antinfiammatori non steroidei;
FDG-PET/TC: tomografia ad emissione di positroni con 18F-fluorodeossiglucosio combinata con tomografia computerizzata a bassa emissione; LDH: lattato deidrogenasi; PCR:
proteina C-reattiva; PDC: indizi potenzialmente diagnostici (tutti i segni focali, i sintomi e le anomalie che possono indirizzare verso la diagnosi); VES: velocità di eritrosedimentazione.
della linfoadenopatia. Nonostante il gran numero di ecografie falsamente positive e di radiografie standard del torace relativamente
poco sensibili, l’esecuzione di questi test semplici e poco costosi
rimane obbligatoria in tutti i pazienti con FUO per separare i casi
che sono di diagnosi facile da quelli che non lo sono. L’ecografia
addominale viene preferita alla TC come test obbligatorio poiché
costa relativamente meno, non comporta l’esposizione a radiazioni
né effetti collaterali.
Solo raramente le analisi biochimiche (al di là di quelle necessarie
per definire la febbre del paziente come FUO) portano direttamente
a definire la diagnosi in assenza di PDC. La resa diagnostica di una
sierologia immunologica ulteriore rispetto a quella compresa fra
le analisi obbligatorie è relativamente bassa. Questi test il più delle
volte forniscono risultati falsamente positivi invece di veri positivi e
sono di scarsa utilità in assenza di PDC che indirizzino verso specifici disordini immunologici. Data l’assenza di sintomi specifici in
molti pazienti e il costo relativamente basso del test, sembra che la
ricerca delle crioglobuline sia un’indagine di screening preziosa nei
pazienti con FUO.
Campioni multipli di sangue dovrebbero essere coltivati in laboratorio per un periodo di tempo abbastanza lungo da garantire
ampi tempi di crescita anche a eventuali organismi difficili, come
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Febbre ricorrente Nei pazienti con febbre ricorrente, il percorso
diagnostico dovrebbe consistere in un’accurata anamnesi, un attento esame obiettivo e nei test obbligatori. La ricerca dei PDC dovrebbe essere indirizzata a quegli indizi che si accompagnano a sindromi
ricorrenti note (Tab. 26-3). Si dovrebbe chiedere ai pazienti di
tornare durante un episodio febbrile, così che l’anamnesi, l’esame
obiettivo e i test di laboratorio possano essere ripetuti durante la
fase sintomatica. Ulteriori test, come l’imaging scintigrafico (vedi
oltre), dovrebbero essere eseguiti solo durante un episodio febbrile,
perché tra gli episodi potrebbero non esserci anomalie. Nei pazienti
con febbre ricorrente da più di 2 anni, è molto poco probabile che la
febbre sia causata da infezioni o neoplasie. Ulteriori test diagnostici
in questa direzione dovrebbero essere considerati solo quando siano
presenti PDC di infezione, sindromi vasculitiche o neoplasie, oppure quando le condizioni cliniche del paziente peggiorino.
Tomografia a emissione di positroni con fluorodeossiglucosio La
tomografia a emissione di positroni (positron emission tomography,
PET) con 18F-fluorodeossiglucosio (FDG) è diventata una procedura
codificata di imaging nella FUO. L’FDG si accumula nei tessuti con
un’alta velocità di glicolisi, come si verifica non solo nelle cellule
maligne, ma anche nei leucociti attivati, e questo permette di evidenziare processi infiammatori acuti e cronici. Il normale uptake può
oscurare foci patologici a livello di cervello, cuore, intestino, reni
e vescica. Nei pazienti con febbre, l’uptake del midollo osseo è frequentemente aumentato in modo aspecifico a causa dell’attivazione
citochinica, che aumenta i trasportatori del glucosio nelle cellule del
midollo osseo. In confronto alla scintigrafia convenzionale, la FDGPET offre il vantaggio di una migliore risoluzione, di una maggiore
sensibilità per le infezioni croniche lievi e un elevato tasso di accuratezza sullo scheletro centrale. Inoltre, l’uptake vascolare dell’FDG
è aumentato nei pazienti con vasculite. I meccanismi responsabili
dell’uptake dell’FDG non permettono di differenziare tra infezioni,
infiammazioni sterili e tumori maligni. Tuttavia, nei pazienti con
FUO, poiché tutti questi disordini sono causa di FUO, la FDG-PET
può essere utilizzata per indirizzare test diagnostici addizionali (per
es. biopsie mirate) che possano condurre alla diagnosi finale. La
migliore risoluzione anatomica che si ottiene attraverso l’integrazione diretta con la TC (FDG-PET/TC) ha ulteriormente migliorato
l’accuratezza di questa modalità.
Il tasso complessivo di utilità nella diagnosi finale della FUO è
del 40% per la FDG-PET e del 54% per la FDG-PET/TC. In uno
studio, la FDG-PET non è mai stata utile nella diagnosi di FUO nei
pazienti con PCR e VES normali. In due studi prospettici di pazienti
con FUO, la FDG-PET si è dimostrata superiore alla scintigrafia con
67
Ga-citrato, con una resa diagnostica superiore o simile e risultati
che erano disponibili in ore invece che in giorni. In uno studio, la
sensibilità della FDG-PET è risultata superiore a quella della scintigrafia con 111In-granulociti (86% vs 20%) nei pazienti con FUO.
Sebbene le tecniche scintigrafiche non forniscano direttamente
una diagnosi definitiva, spesso identificano la localizzazione anato Principali manifestazioni e quadri clinici delle malattie
Scintigrafia L’imaging scintigrafico è un metodo non invasivo
che permette di localizzare sedi di malattia in ogni parte del corpo
sulla base delle modifiche funzionali dei tessuti. Questa procedura
gioca un ruolo importante nella diagnosi dei pazienti con FUO nella
pratica clinica. Le metodiche scintigrafiche convenzionali usate nella
pratica clinica sono la scintigrafia con 67Ga-citrato, oppure con leucociti marcati con 111In o 99mTc. Processi infettivi o infiammatori focali
possono essere rilevati attraverso molte altre tecniche radiologiche,
come la TC, la RM e l’ecografia. Tuttavia, vista l’assenza di alterazioni
patologiche significative in fase precoce, foci infettivi o infiammatori
non possono essere rilevati in questa fase. Inoltre, distinguere lesioni
infettive o infiammatorie attive da alterazioni residue di processi
curati o da esiti chirurgici rimane difficile. Infine, la TC e la RM di
solito forniscono informazioni solo su una parte del corpo, mentre
la scintigrafia fornisce direttamente un imaging dell’intero corpo.
PARTE 2
178
gli organismi HACEK. È importante informare il laboratorio
dell’intenzione di cercare organismi inusuali. Quando l’anamnesi suggerisce la possibilità di microrganismi non comuni, come
Histoplasma o Legionella, dovranno essere utilizzati terreni particolari. Effettuare più di tre emocolture o più di una urinocoltura
è inutile nei pazienti con FUO in assenza di PDC (per es. un alto
livello di sospetto clinico di endocardite). Ripetere la coltura di
sangue o di urina è utile solo quando campioni coltivati precedentemente siano stati raccolti durante un trattamento antibiotico o
entro una settimana dalla sua sospensione. Un caso di FUO con
cefalea dovrebbe comportare una tempestiva analisi microbiologica del liquido cerebrospinale (LCS) per microrganismi come
herpes simplex virus (HSV, soprattutto HSV-2), Cryptococcus neoformans e Mycobacterium tuberculosis. Nella tubercolosi del SNC,
il LCS ha tipicamente una concentrazione elevata di proteine e una
concentrazione bassa di glucosio con una pleiocitosi mononucleare. I livelli di proteine del LCS variano da 100 a 500 mg/dL nella
maggior parte dei pazienti, la concentrazione di glucosio è < 45
mg/dL nell’80% dei casi e usualmente la conta di cellule nel CSF è
compresa fra 100 e 500 cellule/μL.
La sierologia microbiologica non dovrebbe essere inclusa nel
percorso diagnostico del paziente con FUO in assenza di PDC per
specifiche infezioni. Il TST è incluso fra le indagini obbligatorie, ma
può comportare risultati falsamente negativi tra i pazienti con tubercolosi miliare, malnutrizione o immunosoppressione. Sebbene il test
di rilascio dell’interferone γ sia meno influenzato da una precedente
vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin o dall’infezione da
micobatteri non tubercolari, la sua sensibilità è simile a quella del
TST; perciò, un TST negativo o un test di rilascio dell’interferone γ
negativo non escludono la diagnosi di tubercolosi. La tubercolosi
miliare è particolarmente difficile da diagnosticare. Una malattia
granulomatosa su campioni bioptici di fegato o di midollo osseo,
per esempio, dovrebbe sempre condurre a (ri)considerare questa
diagnosi. Se si sospetta la tubercolosi miliare, la biopsia epatica alla
ricerca di germi acido-resistenti, la coltura e la PCR forniscono
probabilmente ancora la migliore resa diagnostica. Tuttavia, si può
considerare anche la biopsia del midollo osseo, dei linfonodi o di
altri organi coinvolti.
La resa diagnostica dell’ecocardiografia, della radiografia dei seni,
della valutazione radiologica o endoscopica del tratto gastrointestinale e della broncoscopia è molto bassa in assenza di PDC. Pertanto,
questi test non dovrebbero essere utilizzati come procedure di
screening.
Dopo l’identificazione di tutti i PDC desunti dall’anamnesi,
dall’esame obiettivo e dai test obbligatori, dovrebbe essere stilata
una lista limitata alle diagnosi più probabili. Poiché la maggior parte
delle indagini è utile solo per i pazienti con PDC della diagnosi ricercata, ulteriori procedure diagnostiche dovrebbero essere limitate
a indagini specificamente indirizzate a confermare o escludere le patologie presenti su questa lista. Nella FUO, gli indicatori diagnostici
sono molti e diversi, ma possono sfuggire alla valutazione iniziale,
venendo spesso identificati solo attraverso un esame molto attento
eseguito successivamente. In assenza di PDC, l’anamnesi e l’esame
obiettivo dovrebbero quindi essere ripetuti periodicamente. Uno
dei primi passi dovrebbe consistere nell’escludere la febbre factitia
o fraudolenta, soprattutto in quei pazienti senza segni di infiammazione ai test di laboratorio. Tutti i farmaci, inclusi i farmaci da banco
e gli integratori alimentari, dovrebbero essere sospesi precocemente
nella valutazione per escludere la febbre da farmaco. Se la febbre
persiste dopo 72 ore dalla sospensione del farmaco sospetto, è molto
improbabile che questo farmaco ne sia la causa. Nei pazienti senza
PDC o con PDC solo fuorvianti, nelle fasi diagnostiche precoci potrebbe essere utile una fundoscopia eseguita da un oculista. Quando
i test diagnostici di prima linea non conducono alla diagnosi, dovrebbe essere eseguita una scintigrafia, soprattutto quando la VES e
la PCR sono elevate.
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TABELLA 26-3 Totalità delle cause di febbre ricorrente descrittea
Infezioni
Granuloma apicale, diverticolite, prostatite, batteriemia ricorrente dovuta a neoplasia del colon o a infezione focale persistente,
cellulite ricorrente, colecistite o colangite ricorrente, polmonite ricorrente, sinusite ricorrente, infezioni ricorrenti del tratto
urinario
Batteriche, specificate
Bartonellosi, brucellosi, gonococcemia cronica, meningococcemia cronica, febbre ricorrente da pidocchio (Borrelia recurrentis),
melioidosi (Pseudomonas pseudomallei), febbre Q (Coxiella burnetii), salmonellosi, infezione da Spirillum minor, infezione da
Streptobacillus moniliformis, sifilide, febbre ricorrente da zecca (Borrelia duttonii), tularemia, malattia di Whipple (Tropheryma
whipplei), yersiniosi
Fungine
Coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi
Parassitarie
Babesiosi, malaria, toxoplasmosi, tripanosomiasi, leishmaniosi viscerale
Virali
Infezione da citomegalovirus, virus di Epstein-Barr, herpes simplex
apit
C
Batteriche, non
specificate
olo 26
Malattie infiammatorie non infettive
Spondilite anchilosante, sindrome da antifosfolipidi, anemia emolitica autoimmune, epatite autoimmune, sindrome di Behçet,
crioglobulinemia, gotta, polimiosite, pseudogotta, artrite reattiva, policondrite ricorrente, lupus eritematoso sistemico
Vasculiti
Sindrome di Churg-Strauss, vasculite a cellule giganti/polimialgia reumatica, vasculiti da ipersensibilità, poliarterite nodosa,
vasculite orticarioide
Malattie granulomatose
Epatite granulomatosa idiopatica, sarcoidosi
Sindromi
autoinfiammatorie
Malattia di Still dell’adulto, sindrome di Blau, CAPSb (sindromi periodiche associate a criopirina), malattia di Crohn, DIRA
(deficit di antagonisti dei recettori dell’interleuchina 1), febbre mediterranea familiare, sindrome emofagocitica, HIDS
(sindrome da iperIgD, anche nota come deficit di mevalonato-chinasi), artrite idiopatica giovanile, sindrome PAPA (artrite
piogenica), sindrome PFAPA (febbre periodica con aftosi, adenite e faringite), pericardite idiopatica ricorrente, SAPHO
(sinovite, acne, pustolosi, iperostosi, osteomielite), sindrome di Schnitzler, TRAPS (sindrome periodica associata al recettore
1 per il fattore di necrosi tumorale)
Febbre di origine sconosciuta
Malattie sistemiche
reumatiche e
autoimmuni
Neoplasie
Linfoma angioimmunoblastico, malattia di Castleman, carcinoma del colon, craniofaringioma, malattia di Hodgkin, linfoma nonHodgkin, istiocitosi maligna, mesotelioma
Miscellanea
Insufficienza surrenalica, fistola aortoenterale, meningite asettica (sindrome di Mollaret), mixoma atriale, ingestione di lievito
di birra, emboli di colesterolo, neutropenia ciclica, febbre da farmaco, alveolite allergica estrinseca, malattia di Fabry,
malattia factitia, febbre a scopo di frode, malattia di Gaucher, polmonite da ipersensibilità, ipertrigliceridemia, ipopituitarismo
ipotalamico, pseudotumor infiammatorio, febbre da fumi di metallo, allergia alle proteine del latte, febbre da fumi polimerici,
embolia polmonare, mesenterite sclerosante
Disordini della termoregolazione
Centrali
Disfunzioni ipotalamiche
Periferici
Displasia ectodermica anidrotica, ipertermia da attività fisica, ipertiroidismo, feocromocitoma
Questa tabella include tutte le cause di febbre ricorrente che sono state descritte in letteratura.
b
CAPS include CINCA (sindrome cronica infantile neurologica cutanea articolare, anche nota come NOMID, malattia infiammatoria multisistemica a esordio neonatale),
FCAS (sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo) e la sindrome di Muckle-Wells.
a
mica di un particolare processo metabolico in corso e, con l’aiuto
di altre tecniche come la biopsia e la coltura, facilita una diagnosi e
un trattamento tempestivi. Un uptake patologico dell’FDG è velocemente eradicato dal trattamento con glucocorticoidi in molte patologie, incluse vasculiti e linfomi; per questo, l’uso dei glucocorticoidi
dovrebbe essere sospeso o posticipato fino a dopo l’esecuzione della
FDG-PET. I risultati riportati in letteratura e i vantaggi offerti dalla
FDG-PET indicano che le tecniche di scintigrafia convenzionale
dovrebbero essere rimpiazzate dalla FDG-PET/TC nell’indagine
dei pazienti con FUO nelle istituzioni nelle quali tale tecnica sia
disponibile. La FDG-PET/TC è una tecnica relativamente costosa,
la cui disponibilità è ancora limitata se confrontata con quella della
TC e della scintigrafia convenzionale. Ciò nonostante la FDG-PET/
TC può essere costo-efficace nel percorso diagnostico della FUO se
usata in fase precoce, contribuendo a raggiungere una diagnosi precoce, riducendo i giorni di ospedalizzazione per intenti diagnostici
ed evitando test non necessari o inutili.
L
O
O
TEST DIAGN STICI DI SEC NDA INEA In alcuni casi sono indicati
test diagnostici più invasivi. Spesso le anomalie osservate nei test
scintigrafici necessitano di essere confermate istologicamente o con
colture di campioni bioptici. Se si apprezza una linfoadenopatia, è
necessaria la biopsia linfonodale, anche quando i linfonodi affetti
sono difficili da raggiungere. Nel caso di lesioni cutanee, deve essere
effettuata una biopsia cutanea. In uno studio, l’esecuzione (alla luce
dei PDC o delle anomalie risultate alla FDG-PET) di una resezione
polmonare a cuneo, dell’esame istologico di una tonsilla recisa e
della biopsia del peritoneo hanno permesso la diagnosi.
Se non si ottiene una diagnosi definitiva nonostante esami di
anatomia patologica o colture guidate dai PDC o dalle anomalie
scintigrafiche, dovrebbero essere presi in considerazione test di
screening di secondo livello (Fig. 26-1). In tre studi, la resa diagnostica dello screening mediante TC toracica e addominale nei
pazienti con FUO era del 20% circa. La specificità della TC del torace
era dell’80%, mentre quella della TC dell’addome variava fra il 63
e l’80%. Nonostante la specificità relativamente limitata della TC
dell’addome e del valore aggiunto verosimilmente limitato della TC
del torace dopo una FDG-PET normale, la TC toracica e addominale dovrebbe essere eseguita come procedura di screening in fasi
successive del protocollo diagnostico, per la sua natura non invasiva
e la sua alta sensibilità. L’aspirato midollare solo raramente è utile in
assenza di PDC per disturbi del midollo osseo. Con l’aggiunta della
FDG-PET, che è molto sensibile nel riscontrare i linfomi, i carcinomi e l’osteomielite, il valore della biopsia del midollo osseo come
procedura di screening è probabilmente ulteriormente ridotto.
Molti studi hanno dimostrato un’alta prevalenza di arterite a cellule
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ANAKINRA L’interleuchina (IL) 1 è una citochina chiave nell’infiammazione locale e sistemica e nella risposta febbrile. La disponibilità di
un agente specificamente indirizzato su IL-1 ha evidenziato il ruolo
patologico dell’infiammazione IL-1-mediata in una lista crescente di
patologie. Anakinra, una forma ricombinante dell’antagonista naturale del recettore dell’IL-1 (IL-1Ra), blocca l’attività sia di IL-1α che
di IL-1β. Anakinra è estremamente efficace nel trattamento di molte
sindromi autoinfimmatorie, come la febbre mediterranea familiare,
la sindrome periodica associata alle criopirine, le sindromi periodiche
associate al recettore per il fattore di necrosi tumorale, la sindrome da
iper-IgD e la sindrome di Schnitzler. Esiste una lista crescente di altri
disturbi infiammatori cronici nei quali la riduzione dell’attività IL-1
può essere molto efficace. Si può considerare un tentativo terapeutico
con anakinra nei pazienti nei quali la FUO non abbia ricevuto una
diagnosi eziologica dopo i test diagnostici di secondo livello. Sebbene
la maggior parte delle condizioni infiammatorie croniche senza una
base nota possa essere controllata con i glucocorticoidi, la monoterapia con i bloccanti dell’IL-1 può garantire un miglior controllo senza
gli effetti collaterali metabolici, immunologici e gastrointestinali della
somministrazione dei glucocorticoidi.
OL
O
TERAPIA ANTIBI TICA E ANTITUBERC ARE La terapia antibiotica
o antitubercolare può diminuire irrevocabilmente la probabilità
di coltivare batteri difficili o micobatteri. In ogni caso, l’instabilità
emodinamica del paziente e la neutropenia sono una corretta indicazione per una terapia antibiotica empirica. Se il TST è positivo o
se è presente una malattia granulomatosa con anergia e la sarcoidosi
sembra improbabile, dovrebbe essere iniziato un tentativo terapeutico per la tubercolosi. Specialmente nella tubercolosi miliare, può
essere molto difficile ottenere una diagnosi rapida. Se la febbre non
risponde dopo 6 settimane di trattamento antitubercolare empirico,
dovrebbe essere considerata un’altra diagnosi.
JJPR GN SI
180
O
O
O
L
OL
C CHICINA, FANS E G UC C RTIC IDI La colchicina è molto efficace nel prevenire gli attacchi di febbre mediterranea familiare, ma
non è molto efficace quando l’attacco sia ormai ben avviato. Quando
si sospetti la febbre mediterranea familiare, la risposta alla colchicina
non è uno strumento diagnostico del tutto affidabile in fase acuta,
O
Tentativi terapeutici empirici con antibiotici, glucocorticoidi o
farmaci antitubercolari dovrebbero essere evitati nei pazienti con
FUO, eccetto quando le condizioni del paziente siano rapidamente
ingravescenti dopo che i sopracitati test diagnostici non abbiano
permesso una diagnosi definitiva.
ma con il trattamento a base di colchicina la maggior parte dei
pazienti mostra miglioramenti significativi nella frequenza e nella
gravità degli attacchi febbrili successivi entro settimane o mesi. Se
la febbre persiste e la fonte rimane elusiva dopo il completamento
degli studi di fase tardiva, può essere utile il trattamento di supporto
con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). La risposta
della malattia di Still dell’adulto ai FANS è drammatica in alcuni
casi. Gli effetti dei glucocorticoidi sull’arterite a cellule giganti e sulla
polimialgia reumatica sono ugualmente significativi. Trattamenti
empirici precoci con i glucocorticoidi, peraltro, diminuiscono le
probabilità di raggiungere una diagnosi per la quale potrebbero
essere più appropriati trattamenti più specifici e talvolta salvavita,
come accade per il linfoma maligno. La capacità dei FANS e dei
glucocorticoidi di mascherare la febbre, permettendo il diffondersi
di infezioni o linfomi, comporta che il loro utilizzo debba essere evitato, a meno che malattie infettive e linfomi maligni non siano stati
ampiamente esclusi e che una malattia infiammatoria sia probabile
e debilitante o minacciosa per la vita.
O
Principali manifestazioni e quadri clinici delle malattie
Febbre di origine sconosciuta
T
rattamentO
PARTE 2
giganti fra i pazienti con FUO, con percentuali che superano il 17%
fra i pazienti anziani. L’arterite a cellule giganti spesso coinvolge le
arterie di grosso calibro e, nella maggior parte dei casi, può essere
diagnosticata attraverso la FDG-PET. Tuttavia, la biopsia dell’arteria
temporale è ancora raccomandata per i pazienti con età ≥ 55 anni,
in una fase successiva del protocollo diagnostico: la FDG-PET non
sarà utile nelle vasculiti limitate all’arteria temporale per via del piccolo diametro di questi vasi e dell’alto livello di uptake del FDG nel
cervello, che maschera la captazione locale.
In passato, la biopsia epatica è stata spesso utilizzata come procedura di screening nei pazienti con FUO. In due studi recenti, la
biopsia epatica come parte di una fase successiva del protocollo diagnostico di screening si è rivelata utile solo in un paziente. Inoltre,
test epatici anormali non sono predittivi di una biopsia epatica diagnostica nella FUO. La biopsia epatica è una procedura invasiva che
comporta la possibilità di complicanze e anche di morte. Pertanto,
non dovrebbe essere utilizzata con intenti di screening nei pazienti
con FUO, ad eccezione di quelli con PDC per patologie epatiche.
Nei pazienti con febbre inspiegabile dopo tutte le succitate
procedure, l’ultimo step nel percorso diagnostico – con una resa
diagnostica solo marginale – comporta un costo straordinario sia
in termini di spesa che di disagio per il paziente. Sono raccomandate la ripetizione di un’attenta anamnesi e di un accurato esame
obiettivo e la revisione dei risultati di laboratorio e delle indagini di
imaging (inclusi quelli da altri ospedali). Il ritardo diagnostico spesso deriva dal mancato riconoscimento dei PDC tra le informazioni
disponibili. In questi pazienti con FUO persistente, aspettare che si
manifestino nuovi PDC è probabilmente meglio che prescrivere ulteriori indagini di screening. Solo quando le condizioni del paziente
peggiorano senza comportare nuovi PDC dovrebbe essere effettuato
un ulteriore approfondimento diagnostico.
I tassi di mortalità legati alla FUO sono continuamente diminuiti nelle ultime decadi. La maggior parte delle febbri è causata da malattie
curabili e il rischio di morte correlato alla FUO dipende, ovviamente,
dalla malattia sottostante. In uno studio del nostro gruppo (Tab. 26-1),
nessuno dei 37 pazienti con FUO senza una diagnosi è morto durante
un periodo di follow-up di almeno 6 mesi; 4 dei 36 pazienti con una
diagnosi sono morti a causa di un’infezione (n = 1) o di una neoplasia
maligna (n = 3). Altri studi hanno inoltre dimostrato che le neoplasie
rendono conto della maggior parte delle morti associate alla FUO. I
linfomi non Hodgkin comportano un tasso di mortalità particolarmente elevato. Nella FUO non neoplastica, i tassi di mortalità sono molto
bassi. L’esito positivo nei pazienti senza una diagnosi conferma che
malattie occulte potenzialmente letali sono molto rare e che la terapia
empirica con antibiotici, farmaci antitubercolari o glucocorticoidi è
raramente richiesta nei pazienti stabili. Nelle regioni del mondo meno
sviluppate le malattie infettive sono ancora una causa maggiore di FUO
e gli esiti possono essere diversi.
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