Antiemetici antiserotoninergici

Farmaci antiemetici antiserotoninergici
Scheda di valutazione
Individuazione della sovrapponibilità clinica negli usi prevalenti
e delle eventuali indicazioni esclusive
Rapporto tecnico a cura del gruppo di lavoro multidisciplinare Aven
Nell’interno
Il gruppo di lavoro multidisciplinare
2
1. Indicazioni registrate
3
Commenti generali alle indicazioni da scheda tecnica
4
2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti
5
3. Formulazioni disponibili in commercio
6
Sintesi della gara effettuata nel 2001
7
Sintesi delle principali novità del periodo 2001-2008
7-9
Le raccomandazioni delle linee guida
10
Conclusioni
11
Valutazioni finali del panel
12
Bibliografia
13
ALLEGATO 1. Dosaggi nei trials testa a testa e conclusioni degli studi
14-17
ALLEGATO 2. Sintesi degli studi sul palonosetron
18
ALLEGATO 3. Sintesi degli studi sul dolasetron
19
ALLEGATO 4. Sicurezza
20-21
Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven
Clinici
Dr. Andrea Ardizzoni (Oncologia – Az. Osp. di PR)
Dr. Alberto Bagnulo (Medicina Osp. Correggio – Az. USL di RE)
Dr.ssa Elena Bandieri (Oncologia Osp. Mirandola – Az. USL di MO)
Dr.ssa Raffaella Bertè (Oncologia – Az. USL di PC)
Prof. Pierfranco Conte (Oncologia - Az. Osp. di MO)
Dr. Carlo Di Donato (Med. Int. Osp. Vignola – Az. USL di MO)
Dr.ssa Elisa Gasparini (Medicina Osp. Montecchio – Az. USL di RE)
Dr. Francesco Ghisoni (Med. Int. – Oncologia Osp. Fidenza Az. USL di PR)
Dr. Giancarlo Izzi (Pediatria e Oncoematologia – Az. Osp. di PR)
Dr. Antonio Lazzaro ( Ematologia– Az. USL di PC )
Dr. Giuseppe Longo (OBOE - Az. Osp. di MO)
Dr. Luciano Masini (Ematologia – ASMN di RE)
Dr.ssa Gabriella Moretti (Oncologia – ASMN di RE)
Dr. Giampaolo Rossi (Medicina Osp. Guastalla – Az. USL di RE)
Direzione Sanitaria
Dr. Massimo Fabi (Az. USL di PR)
Farmacisti
Dr.ssa Nilla Poncemmi (Az.Osp di RE)
Dr. Mauro Miselli (SIDS di RE)
AVEN
Dr.ssa Nilla Viani (Direttore Operativo)
CeVEAS
Dr. Giulio Formoso
Dr. Nicola Magrini
Dr. Luca Vignatelli
ABBREVIAZIONI
RCT: studio randomizzato controllato
Ev: endovena
Sc: sottocute
Im: intramuscolo
Pz: pazienti
Impaginazione e revisione editoriale: Barbara Paltrinieri (CeVEAS)
Antiemetici antiserotononergici: scheda di valutazione
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1. Indicazioni registrate
(come riportate testualmente in scheda tecnica)
Principi attivi
Ondasetron
Tropisetron
Granisetron
Dolasetron
Palonosetron
Nomi commerciali
ZOFRAN
NAVOBAN®
KYTRIL®
ANZEMET®
ALOXI®
os /
rettale
Vie di somministrazione
disponibili
ev / im
A Prevenzione e controllo di nausea e vomito indotti da chemioterapia
A1 Controllo della nausea e del
vomito indotti da chemioterapia
antiblastica negli adulti e nei bambini.
√
os
ev / im /
sc
√
√
os
ev / im
os
ev
ev
√
A2 Prevenzione della nausea e
del vomito acuti, associati a chemioterapia oncologica altamente
emetogena e la prevenzione della
nausea e del vomito associati a
chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.
√
B Prevenzione e trattamento
degli episodi acuti e ritardati di
nausea e vomito indotti da chemioterapia.
√
√
C Prevenzione e trattamento
della nausea e del vomito nei pazienti che ricevono un ciclo iniziale
o cicli ripetuti di chemioterapia
antiblastica (ivi incluso il cisplatino
a dosi elevate)
√
D Prevenzione e trattamento
degli episodi acuti e ritardati di
nausea e vomito indotti da radioterapia.
√
√
√
Nei bb solo ev
D1 Controllo della nausea e
vomito indotti da radioterapia
nell’adulto e nel bambino > 4 anni
√
√
E Profilassi e trattamento di nausea e vomito (emesi) postoperatori
√
√
√
√
√
√
E1 Trattamento della emesi
post-operatoria
√
F Profilassi e trattamento della
nausea e vomito post-operatori in
pazienti pediatrici di età > a 2 anni.
√
√
G Prevenzione della emesi postoperatoria in pazienti ad alto rischio, come nella chirurgia ginecologica intraddominale o con all'anamnesi una storia di emesi postoperatoria.
√
√
Antiemetici antiserotononergici: scheda di valutazione
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Pag. 3
Commenti generali alle indicazioni da scheda tecnica
Le indicazioni A, A1, A2, B, C sono state accorpate nell’indicazione “Prevenzione di
nausea e vomito indotti da chemioterapia nell’adulto”, comune a tutti e 5 i principi attivi.
Le indicazioni D, D1 sono state accorpate nell’indicazione “ Prevenzione di nausea e vomito indotte da radioterapia”, comune solo a ondansetron e granisetron.
Si prende atto che per entrambe le precedenti indicazioni l’impiego pediatrico è compreso fra le
indicazioni per l’ondansetron ed è previsto in scheda tecnica per il granisetron alla voce
“posologia” .
Le indicazioni E, E1, F, G sono state accorpate nell’indicazione “ Profilassi e trattamento
di nausea e vomito post-operatori”, comune a ondansetron, granisetron, tropisetron e dolasetron.
Si prende atto che l’ondansetron è l’unico farmaco indicato per la prevenzione e il trattamento
di nausea e vomito post-operatori nei bambini (di età > 2 anni).
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2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti
Sottogruppo
di pazienti
Indicazioni per l’impiego
Gravidanza e
allattamento
In mancanza di studi se ne sconsiglia generalmente l’uso. Nelle schede tecniche
sono riportate nel dettaglio le seguenti affermazioni:
• ondansetron: la sicurezza in gravidanza nella specie umana non è stata stabilita. La valutazione degli studi sperimentali nell'animale non indica effetti dannosi
diretti od indiretti sullo sviluppo embrio-fetale, sulla gestazione e sullo sviluppo
peri e post-natale. Tuttavia, poiché gli studi nell'animale non sono sempre predittivi della risposta nell'uomo, l'ondansetron non deve essere somministrato in
gravidanza. Test hanno mostrato che ondansetron passa nel latte degli animali che
allattano. Si raccomanda pertanto che le madri in trattamento con ondansetron non
allattino al seno.
• granisetron: non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli
studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. La somministrazione di
granisetron a donne in stato di gravidanza va effettuata solo in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico.
• tropisetron: controindicato in gravidanza ed allattamento.
• dolasetron: non vi è alcuna esperienza nell’uomo. Non deve essere prescritto in
gravidanza a meno che il medico ritenga che il beneficio atteso per la paziente
superi il potenziale rischio per il feto. Il dolasetron mesilato non ha esplicato effetti teratogeni nell’animale da esperimento e non ha influenzato negativamente
né la fertilità maschile e femminile, nè lo sviluppo perinatale e postnatale della
prole. Non è noto se il dolasetron o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte
materno. Pertanto non deve essere usato durante l’allattamento al seno.
• palonosetron: gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti
su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Sono
disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti
l’attraversamento della barriera placentare. Non vi sono esperienze di somministrazione di palonosetron durante la gravidanza umana, pertanto palonosetron
non deve essere utilizzato in donne in stato di gravidanza, a meno che il medico
non lo ritenga essenziale. Data l’assenza di dati riguardanti l’escrezione di palonosetron nel latte materno, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.
Pazienti
pediatrici
L’impiego pediatrico è previsto come indicazione registrata per ondansetron e in
scheda tecnica alla voce “posologia” per granisetron nella prevenzione/trattamento
di nausea e vomito indotte da chemioterapia e radioterapia (per l’ondansetron è
specificato che l’età deve essere superiore a 4 anni nell’impiego in corso di radioterapia). Solo ondansetron è indicato per la prevenzione e il trattamento di nausea e
vomito post-operatori nei bambini (di età > 2 anni).
La posologia riportata in scheda tecnica è la seguente:
• ondansetron: singola iniezione ev 5 mg/ml2, immediatamente prima della chemioterapia, seguita da 4 mg per os (1 cp o 1 cp orodispersibile o 5 ml di sciroppo) dopo 12 ore.Tale regime va seguito da terapia orale al dosaggio di 4 mg due
volte al giorno, fino a 5 giorni successivi al ciclo di trattamento;
• granisetron: somministrazione ev: 40 mcg/kg (fino ad una dose massima di
3 mg per somministrazione), da somministrare ev nell’arco di 5 minuti, prima
dell’inizio della terapia citostatica. Se necessario, nell’arco di 24 ore, è possibile
somministrare un’ulteriore dose da 40 mcg/kg, a distanza di almeno 10 minuti
dall’infusione iniziale. Somministrazione per os: 20 mcg/kg (fino ad un massimo
di 1 mg per somministrazione), due volte al giorno, durante la terapia citostatica. Una dose da 20 mcg/kg equivale a 0,1 ml/kg di soluzione orale pediatrica.
Dolasetron e palonosetron sono espressamente controindicati nei bambini
e negli adolescenti < 18 anni. Per quanto riguarda tropisetron nella scheda tecnica viene specificato che l’impiego in pediatria “non è raccomandato”.
La revisione sistematica effettuata nel 2006 dall’ Oregon Evidence-based Practice
Center ha identificato 2 RCT testa-testa di qualità almeno sufficiente, nei quali è
stata valutata l’efficacia di ondansetron e granisetron in età pediatrica. Non emergono differenze di efficacia tra i due farmaci somministrati endovena. Per i dosaggi
utilizzati negli studi vedi allegato 1.
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3. Formulazioni disponibili in commercio
Principi attivi
Ondasetron
Tropisetron
Granisetron
Dolasetron
Palonosetron
Nomi
commerciali
ZOFRAN
NAVOBAN®
KYTRIL®
ANZEMET®
ALOXI®
Vie di
somministrazione disponibili
Formulazioni in
commercio
os /rettale
ev / im
Compresse Fiale
4mg e 8mg 4mg/2ml
os
ev / im /
sc
os
ev / im
Capsule Fiale ev Compresse Fiale ev
5mg
5mg/5ml 2mg, 1mg 3mg/3ml
Compresse Fiale
Fiale per Fiale sc Flacone
orodispers. 8mg/4ml
os
5mg/1ml ped 30 ml
4mg e 8mg
5mg/5ml
0.2mg/ml
Flacone
Sciroppo
multidose
50ml
40mg/20ml
4mg/5ml
os
Compresse
film
rivestite
Sir.
50mg
preriempite 200mg
• 3mg/5ml
ev
• 3mg/1ml
im
ev
ev
Fiale ev: Fiale ev
12,5mg in 0,25mg/5ml
0,625ml
100mg in
5ml
Supposte
16mg
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Sintesi della gara effettuata nel 2001
Tre principi attivi antiemetici antagonisti dei
recettori della serotonina (5-HT3) furono ammessi alla gara in equivalenza effettuata nel
2001, ovvero ondansetron (Zofran®), granisetron (Kytril®) e tropisetron (Navoban®). Questi farmaci furono giudicati equivalenti in termini di efficacia e sicurezza per quanto riguarda l’utilizzo negli impieghi prevalenti e in particolare nella “prevenzione di emesi da chemioterapia altamente emetizzanti o moderatamente emetizzanti”. Era stato considerato anche il fatto che la formulazione sottocute fosse
disponibile solo per il tropisetron.
Un altro principio attivo già disponibile, il dolasetron (Anzemet®) fu giudicato non equivalente ai tre sopra menzionati, e quindi escluso
dalla gara, per la minore disponibilità di studi
testa-testa (in particolare sulla prevenzione
dell’emesi da chemioterapia altamente emetizzante) e per un rapporto rischio-beneficio più
sfavorevole (possibile azione del farmaco
sull’intervallo QT e sulla conduzione AV).
Fu concordato di definire le dosi equivalenti
sull’indicazione prevalente di questi farmaci e
cioè la profilassi dell’emesi indotta da chemioterapia antiblastica altamente emetizzante. La
decisione finale sulle formulazioni da considerare per la gara fu presa sulla base dei se-
guenti elementi:
• disamina delle dosi utilizzate negli RCT testa-testa disponibili;
• raccomandazioni delle Linee-Guida ASCO
del 2000 e della Consensus Conference di
Perugia del 1998;
• supporto dell’opinione di un esperto riconosciuto a livello internazionale (Dott. F.Roila)
valutazione delle formulazioni disponibili in
Italia.
Il principale problema discusso riguardò quale
dosaggio di ondansetron prendere a riferimento per il confronto; pertanto venne effettuata
una raccolta dati (protocolli adottati nei Centri
Oncologici ed Ematologici delle Aziende AVEN
e analisi dei consumi) apposita per verificare
l’effettivo utilizzo nella pratica clinica dei dosaggi di questi farmaci. Inoltre per il granisetron fu considerata la discrepanza tra il dosaggio utilizzato negli studi clinici (1 mg) e disponibile in commercio in altri paesi e quello invece presente sul mercato Italiano (3 mg).
I risultati di tutte queste valutazioni determinarono l’impostazione del lotto di gara, nel
quale venivano posti in concorrenza
ondansetron 8 mg verso tropisetron 5 mg verso granisetron 2 mg.
Sintesi delle principali novità nel periodo 2001-2008
Palonosetron. L’ultimo arrivato fra i 5-HT3
antagonisti, è entrato in commercio nel 2006.
Sono stati reperiti tre RCT testa-testa di non
inferiorità che forniscono dati sull’efficacia e
sulla sicurezza di questo farmaco in pazienti
sottoposti a chemioterapia.1,2,3
• In 2 dei 3 RCT (Eisemberg et al, 20031 e
Aapro et al, 20063) il palonosetron a dosaggi di 0,25 e 0,75 mg ev si è dimostrato non
inferiore all’ondansetron 32 mg ev e al dolasetron 100 mg ev nella prevenzione
dell’emesi acuta (esito principale = assenza
di vomito e nessuna terapia di salvataggio;
al massimo nausea lieve) da chemioterapia
altamente3 o moderatamente1 emetizzante.
Nel terzo RCT (Gralla et al, 20032) il palonosetron
si
è
dimostrato
superiore
all’ondansetron 32 mg nella prevenzione
di emesi acuta da chemioterapia moderatamente emetizzante.
• In 2 dei 3 RCT il palonosetron si è dimostrato superiore a ondansetron2 e dolasetron1 nella prevenzione dell’emesi tardi-
va (obiettivo secondario in entrambi gli
studi). Secondo il CHMP dell’EMEA4 risulta
tuttavia difficile trarre conclusioni sull’emesi
tardiva, considerando che la schedula di
trattamento con i farmaci di confronto utilizzati non era ottimale (erano stati utilizzati
in dose singola e non in dosi ripetute, come
raccomandato nella prevenzione del vomito
ritardato) e che si trattava di un outcome
secondario.
Va in particolare sottolineato che in questi studi non era prevista per tutti i partecipanti
l’associazione con il desametasone, raccomandata dalle Linee-Guida, che avrebbe potuto
modificare la risposta ai farmaci in studio. In
particolare, solo in uno dei due studi su pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetizzante veniva utilizzato un cortisonico, e solo in circa il 5% dei pazienti. Nello
studio su pazienti sottoposti a chemioterapia
altamente emetizzante veniva usato desametasone nel 67% della popolazione.
(segue)
Antiemetici antiserotononergici: scheda di valutazione
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Pag. 7
In questi studi potevano essere inclusi, a discrezione degli sperimentatori, pazienti che
avessero al massimo nausea lieve, e che non
avessero avuto vomito o utilizzato altri antiemetici nelle precedenti 24 ore. In tutti e tre gli
studi non è chiaro se i pazienti con nausea lieve fossero bilanciati tra i gruppi. Va sottolineato che al termine degli studi (e quindi in seguito alla somministrazione dei trattamenti in
studio) i pazienti con nausea lieve venivano
inclusi tra i “complete responders” alle terapie.
Per i dettagli su questi studi, si veda l’allegato
2 a pag. 14.
Per quanto riguarda la sicurezza del palanosetron, nel documento di discussione scientifica
EMEA4 sono riportati i dati su 2.348 pazienti a
cui è stato somministrato palonosetron negli
studi clinici di sviluppo e registrativi: il 72% di
questi (1.693 pz) ha avuto almeno un evento
avverso. I più comuni sono stati eventi di tipo
gastrointestinale (costipazione, diarrea, dolori
addominali), cefalea, insonnia, vertigini. Così
come gli altri antagonisti serotoninergici, anche palonosetron è in grado di influenzare
l’attività dei canali ionici cardiaci provocando
delle modificazioni dell’ECG; negli studi clinici
questo tipo di attività non ha provocato alcun
effetto clinicamente rilevante. Sono riportati
per i 2 RCT in cui i pazienti sono stati sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena alcuni eventi avversi cardiaci, quali bradicardia, extrasistolia, tachicardia. In totale sono deceduti 35 pazienti, di cui 31 in trattamento con palonosetron e 4 con ondansetron:
nessun decesso è stato valutato come trattamento correlato.
Per quanto riguarda la farmacocinetica, palonosetron ha un’emivita di 40 ore, circa 4 volte
più lunga rispetto agli altri antagonisti serotoninergici. La maggiore emivita rispetto agli altri composti della classe potrebbe costituire il
razionale dei risultati ottenuti nella prevenzione dell’emesi tardiva; proprio per questo il
confronto corretto andrebbe fatto con schedule che prevedano dosaggi ripetuti sulla base
dell’emivita di ciascun composto.
Gli studi in vitro hanno dimostrato che il CYP2D6 e, in misura minore, gli isoenzimi CYP3A4
e CYP1A2 sono coinvolti nel metabolismo del
palonosetron. Il farmaco non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Ondansetron, granisetron e dolasetron.
Una approfondita revisione sistematica pubblicata nel 2006 e realizzata con criteri espliciti
dall’Oregon Evidence-Based Practice Center5
ha permesso di ri-verificare gli RCT disponibili
a quella data e di ri-confrontare l’efficacia e la
sicurezza di questi farmaci. In particolare sono
stati identificati, attraverso una ricerca bibliografica delle principali banche dati fino a gen-
naio 2005, gli RCT testa-testa vs altri 5-HT3
antagonisti riguardanti l’ondansetron (36 gli
RCT riportati), granisetron (33 RCT), dolasetron (7 RCT) e palonosetron (2 RCT). In generale, non sono emerse sostanziali differenze
nell’efficacia e nella sicurezza di questi farmaci
(vedi allegati 1 e 4).
Dolasetron. Per quanto riguarda il dolasetron, escluso dalla gara effettuata nel 2001,
oltre alla ricerca esplicitata nella revisione Oregon, è stata effettuata una ulteriore ricerca ad
hoc sulle banche dati biomediche e sui siti delle principali agenzie regolatorie (EMEA e FDA)
per reperire eventuali nuove informazioni sulla
sicurezza oltre che sulla efficacia del farmaco.
Attraverso una ricerca effettuata nelle banche
dati “Cochrane central register of controlled
trials” e “Medline” (in quest’ultima limitatamente agli ultimi 12 mesi, per integrare la
precedente ricerca con eventuali studi mancanti) sono stati reperiti 13 RCT che nei titoli
riportavano confronti testa-testa tra dolasetron e altri 5-HT3 antagonisti, dei quali 8 pubblicati dopo il 2001. Dei 13 studi, 4 hanno riguardato pazienti sottoposti a chemioterapia
(2 altamente e 2 moderatamente emetizzante); solo uno di questi 4 RCT è stato pubblicato dopo il 2001. Nove studi hanno invece riguardato pazienti sottoposti a interventi chirurgici (7 pubblicati dopo il 2001).
Nell’allegato 3 sono presentate sinteticamente
le caratteristiche di tutti questi 13 RCT. In particolare, in 3 di essi sono emerse differenze
statisticamente significative tra dolasetron e
altri 5-HT3 antagonisti:
• In un RCT (Lofters 1997) ondansetron è risultato superiore a dolasetron per quanto
riguarda la protezione da nausea e vomito
nelle prime 24 ore (67% ondansetron vs
57% dolasetron) in 696 pazienti sottoposti
a chemioterapia moderatamente emetizzante
• In un altro RCT (Meyer 2005) dolasetron è
risultato superiore a ondansetron per quanto riguarda la necessità di terapia antiemetica supplementare (70% ondansetron vs
40% dolasetron) in 92 pazienti ambulatoriali (outpatients) sottoposti a chirurgia.
• In un terzo RCT (Eisemberg 2003) palonosetron è risultato superiore a dolasetron per
quanto riguarda l’outcome secondario della
risposta completa (assenza di episodi di vomito e di uso di altri antiemetici) tra le 24 e
le 120 ore dopo una chemioterapia moderatamente emetizzante in 569 pazienti.
Per quanto riguarda la sicurezza, non è del
tutto chiaro se il dolasetron abbia un’azione
sull’intervallo QT e sulla conduzione AV di particolare rilievo clinico e superiore ad altri 5-HT3
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antagonisti. In particolare, studi clinici e segnalazioni di casi suggeriscono che l’azione del
dolasetron sull’intervallo QT non ha rilevanza
clinica e, considerando in particolare le prove
più
recenti,
è
paragonabile
a
quella
dell’ondansetron6,7 e del palonosetron8, anche
se potrebbe acquisire rilevanza (al pari degli
altri 5-HT3 citati) in pazienti trattati con altri
farmaci che possono interferire con il ritmo
cardiaco. Si rileva che FDA ed EMEA non hanno segnalato particolari rischi sul ritmo cardiaco legati al dolasetron rispetto agli altri 5-HT3
antagonisti, mentre l’Agenzia canadese Health
Canada ha pubblicato un documento con informazioni sulla sicurezza del dolasetron, evidenziando (senza specificarne il numero) casi di
aritmie ventricolari e sopraventricolari, infarti
e un caso di arresto cardiaco fatale associati
all’uso di questo farmaco nei bambini e negli
adolescenti, e sottolineando la controindicazione nei pazienti < 18 anni (presente anche nella scheda tecnica in Italia) oltre a quella nei
pazienti post-chirurgici9.
sono state rilevate differenze di efficacia tra i
farmaci (in termini di risposte complete), se si
eccettua un possibile vantaggio - combinando i
risultati di 12 RCT, per un totale di 1.125 pazienti - del granisetron sul tropisetron (OR
1,46; 95% CI 1,07-2,00. I dati sulle riduzioni
assolute del rischio non sono riportati)10.
Complessivamente, come si può notare, gli
RCT testa-testa e altre informazioni sulla sicurezza non definiscono al momento differenze
tra dolasetron e altri 5-HT3 antagonisti, anche
se il numero di RCT riguardanti il dolasetron è
relativamente limitato (13 in tutto, di cui 4 su
pazienti sottoposti a chemioterapia) e inferiore
rispetto agli RCT riguardanti ondansetron, granisetron e tropisetron.
Tropisetron. Per quanto riguarda il tropisetron, non compreso nella revisione sistematica
dell’Oregon Evidence-Based Practice Center, è
stata effettuata una ricerca ad hoc nelle banche dati “Cochrane central register of controlled trials” e “Medline” (in quest’ultima limitatamente agli ultimi 12 mesi, per integrare la
precedente ricerca con eventuali studi mancanti). Sono stati reperiti 22 RCT che nei titoli
riportavano confronti testa-testa tra tropisetron e altri 5-HT3 antagonisti, dei quali 4 pubblicati dopo il 2001. Dei 22 studi, 14 hanno
riguardato pazienti sottoposti a chemioterapia
(7 altamente e 7 moderatamente emetizzante); solo 1 di questi 14 RCT è stato pubblicato
dopo il 2001 e ha riguardato in particolare i
bambini, per i quali in Italia non è indicato
l’uso. Otto studi hanno invece riguardato pazienti sottoposti a interventi chirurgici (3 pubblicati dopo il 2001).
Complessivamente, non sono emerse informazioni rilevanti su differenze di efficacia e sicurezza del farmaco rispetto ai farmaci della
stessa classe, in aggiunta a quelle già disponibili nella scheda del 2001.
Una metanalisi pubblicata nel 2007, sponsorizzata dalla Hofman-La Roche, presenta diversi
confronti fra i 5-HT3 antagonisti disponibili nella prevenzione di emesi da chemioterapia. Non
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Le raccomandazioni delle linee guida
La tabella che segue riassume le raccomandazioni delle principali linee-guida e consensus conference sui dosaggi da utilizzare nella prevenzione della nausea e del vomito indotte da chemioterapia altamente emetizzante.
Farmaco
ASCO 200611
ESMO 200712
MASCC 200813
Ondansetron
Orale 24 mg
Ev 8 mg o 0,15 mg/kg
Orale 16-24 mg
Ev 8 mg
Orale 16 mg Ev 8 mg o
0,15 mg/kg
Granisetron
Orale 2 mg
Ev 1 mg o 0,01 mg/kg
Orale 2 mg
Ev 1 mg
Orale 2 o 1 mg
Ev 1 mg o 0,01 mg/kg
Tropisetron
Orale o ev 5 mg
Orale o ev 5 mg
Orale o ev 5 mg
Dolasetron
Orale 100 mg
Orale 100 mg
Ev 100 mg o 0,18 mg/kg Ev 100 mg
Orale 100 mg
Ev 100 mg o 0,18 mg/kg
Palonosetron
Ev 0,25 mg
Ev 0,25 mg
Ev 0,25 mg
Raccomandazioni sull’equivalenza degli agenti 5-HT3 Serotonin Receptor Antagonists
ASCO 2006: “A dosi equivalenti, per la prevenzione dell’emesi acuta,gli agenti 5-HT3 SRA hanno
equivalente sicurezza ed efficacia e possono essere utilizzati in maniera intercambiabile”
ESMO 2007: “Molecole della stessa classe [riferito agli antiemetici, ndr] sono di efficacia equivalente.”
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Conclusioni
I membri del gruppo di lavoro concordano sulla necessità di disporre di farmaci antiemetici
antiserotoninergici che, a parità di efficacia e
sicurezza, possano soddisfare gli usi prevalenti.
Tuttavia, per una completa definizione dei bisogni clinici, devono essere considerate anche
le situazioni/casistiche per le quali sono da
prevedere impieghi esclusivi o comunque non
estendibili a tutti i principi attivi della classe
(es. utilizzo in pediatria, radioterapia, postoperatorio, disponibilità di vie e modalità di
sommnistrazione alternative fra loro).
Gli studi clinici sui farmaci di questa classe non
evidenziano differenze di efficacia e sicurezza.
In particolare non emergono differenze:
• nella prevenzione dell’emesi acuta dopo regimi chemioterapici mediamente o altamente emetizzanti - che rappresenta la quota di
impiego di maggior rilievo - fra tutti e 5 i
farmaci disponibili;
• nella prevenzione dell’emesi dopo radioterapia fra ondansetron e granisetron;
• nella prevenzione dell’emesi postoperatoria fra ondansetron, granisetron,
tropisetron e dolasetron (solo il palonosetron non dispone di studi di efficacia vs confronto attivo con altri antiemetici per questa
indicazione).
Per quanto riguarda la prevenzione dell’emesi
tardiva, esistono prove sull’efficacia, anche se
con alcune differenziazioni, per i cinque principi attivi.
Occorre precisare che per la prevenzione
dell’emesi tardiva, 2 RCT presentano dati favorevoli a palonosetron rispetto a ondansetron e
dolasetron, ma l’EMEA non ha riconosciuto
questa indicazione al palonosetron perché ha
ritenuto non corretto il confronto, previsto negli studi, fra dosi singole dei farmaci (le schedule di trattamento di ondansetron e dolasetron prevedono più somministrazioni per la
prevenzione dell’emesi tardiva) e perché la
prevenzione dell’emesi tardiva non era prevista come “outcome primario”. La possibilità di
somministrare palonosetron con una singola
dose (data la sua lunga emivita plasmatica)
potrebbe eventualmente costituire un vantaggio nelle rare situazioni di difficile compliance
dei pazienti per il trattamento a domicilio.
di efficacia e sicurezza. L’agenzia canadese
sulla salute (Health Canada) evidenzia tuttavia
un possibile effetto sull’intervallo QT in particolare del dolasetron e in particolare nei soggetti < 18 anni, e ha emanato a questo riguardo una “notice to hospitals” nel 2006. La FDA
da parte sua evidenzia che palonosetron, dolasetron e ondansetron hanno effetti simili e clinicamente non rilevanti sull’intervallo QT.
Ondansetron e granisetron sono gli unici due
antiemetici antiserotoninergici registrati per la
prevenzione dell’emesi acuta da chemioterapia, da radioterapia e dell’emesi post chirurgica, e sono quelli più studiati nella prevenzione
dell’emesi tardiva, per la quale il granisetron è
l’unico ad avere l’indicazione registrata, anche
se nelle schede tecniche di ondansetron e dolasetron viene chiaramente riportata la posologia per questo specifico utilizzo.
Ondansetron e granisetron sono inoltre gli unici due utilizzabili in pediatria. In particolare,
l’impiego pediatrico è previsto come indicazione registrata per l’ondansetron (è specificato
che l’età deve essere superiore a 4 anni
nell’impiego in corso di radioterapia); è previsto anche per il granisetron in scheda tecnica,
alla voce “posologia”, nella prevenzione/
trattamento di nausea e vomito indotte da
chem ioterapia
e
radioterapia.
Solo
l’ondansetron è indicato per la prevenzione e il
trattamento di nausea e vomito post-operatori
nei bambini (> 2 anni).
Per quanto riguarda le vie e le modalità di
somministrazione, occorre sottolineare alcune
differenze tra i 5 farmaci che possono essere
importanti rispetto alla flessibilità di utilizzo, in
particolare a domicilio:
• la formulazione orale è disponibile per tutti i
farmaci tranne che per il palonosetron;
• la formulazione intramuscolo è disponibile
per ondansetron, granisetron, quella sottocute per il tropisetron;
• la formulazione orodispersibile è disponibile
solo per ondansetron;
• tutti i farmaci sono disponibili in formulazione endovena; in particolare per il palonosetron, data la lunga emivita plasmatica, viene esplicitamente sconsigliato l’utilizzo ripetuto nell’arco di 7 giorni.
In generale, ondansetron e granisetron hanno
un maggior numero di RCT vs altri antiemetici
e sono disponibili in commercio dalla prima
metà degli anni ’90, con dati su un’ampia casistica di pazienti anche in merito al profilo di
sicurezza. Anche se con dfferenze nelle indicazioni, i cinque farmaci sono comunque considerati equivalenti dalle linee-guida in termini
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Valutazioni finali del panel
Dall’analisi della documentazione disponibile emerge che tra i cinque principi attivi in
commercio sono state evidenziate aree di sovrapponibilità d’impiego, che risultano più o
meno estese a seconda del principio attivo considerato. Attualmente solo ondansentron
e Granisetron sono in grado di soddisfare anche oltre il 90% delle differenti esigenze cliniche; con i restanti principi attivi la percentuale si riduce progressivamente, con alcune
differenziazioni; il palanosetron è il principio attivo con la minore area di sovrapponibilità
(non presenta ad oggi possibilità di impiego nella prevenzione dell’emesi da radioterapia, nel post- chirurgico, in pediatria).
Partendo dal presupposto che i cinque farmaci possono essere considerati equivalenti
per l’indicazione che ne determina la quota più consistente di utilizzo ( ovvero la prevenzione dell’emesi acuta dopo regimi chemioterapici mediamente o altamente emetizzanti), il panel ha preso in considerazione diversi scenari, sulla base dei quali impostare la
gara:
• estendere la concorrenza a tutti e 5 i principi attivi, prevedendo un fabbisogno corrispondente ad una quota relativamente bassa (50-60%);
• mettere in concorrenza tre principi attivi, escludendo palonosetron (che ha solo
l’indicazione post-chemioterapica ed è disponibile solo con formulazione endovena) e
dolasetron (che ha dati soprattutto nella prevenzione dell’emesi da chemioterapia
moderatamente emetizzante e alcune limitazioni dal punto di vista delle formulazioni
disponibili), prevedendo una quota di fabbisogno intorno a circa il 70% del complessivo;
• mettere in concorrenza due principi attivi, ovvero ondansetron e granisetron, gli unici
che possono garantire la copertura di tutte e tre le principali indicazioni (postchemioterapica, post-radioterapica e post-chirurgica) e l’utilizzo pediatrico, permettendo di prevedere una quota di fabbisogno prevalente elevata (90% o più)
Il panel è giunto alla conclusione che, a parità di efficacia e sicurezza dei 5 farmaci,
l’opzione preferibile anche dal punto di vista gestionale sarebbe quella di avere a disposizione un unico farmaco in grado di coprire tutte le indicazioni.
Pertanto, tra le tre opzioni analizzate si è deciso di privilegiare quella che prevede la formulazione di un lotto di gara comprendente ondansetron e granisetron, in concorrenza.
I dosaggi da considerare per il confronto delle offerte sono:
ondansetron fl 8mg
ondansetron 2 cpr 8mg
vs
vs
granisetron fl 3mg
granisetron 1 cpr 2mg
Pur considerando l’elevato tasso di risposta a questi farmaci, il Panel suggerisce che si
possano prevedere anche alcuni impieghi di nicchia:
• il ricorso a un altro antiserotoninergico in caso di risposta non ottimale (anche se
questo impiego non è supportato da adeguati studi clinici);
• la possibilità di considerare l’acquisto di una piccola quota di palonosetron, in particolare per limitate casistiche di pazienti per i quali esistono problemi di compliance per
la somministrazione a domicilio o nel caso di pazienti con controindicazioni all’uso di
cortisonici.
Nelle pagine seguenti sono sintetizzate informazioni sui dosaggi utilizzati negli RCT testa-testa disponibili (allegato 1) e sui principali risultati in termini di efficacia (allegati 1,
2, 3) e sicurezza (allegato 4). Viene infine allegata la scheda prodotta per la gara del 2001 (allegato 5).
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Bibliografia
1. Eisenberg P et al. Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea
and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist: results of
a phase III, single-dose trial versus dolasetron.
Cancer 2003; 98:2473-82.
2. Gralla R et al. Palonosetron improves prevention
of chemotherapy-induced nausea and vomiting
following moderately emetogenic chemotherapy:
results of a double-blind randomized phase III
trial comparing single doses of palonosetron with
ondansetron. Ann Oncol 2003; 14:1570-7
3. Aapro MS et al. A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced
nausea and vomiting following highly emetogenic
chemotherapy. Ann Oncol 2006;17:1441-9
4. EMEA. European Public Assessment Report on
Palonosetron. Scientific discussion. Disponibile al
sito http://www.emea.europa.eu/humandocs/
PDFs/EPAR/aloxi/056305en6.pdf (ultimo accesso
15 aprile 2008)
5. Oregon Evidence-Based Practice Center. Drug
class review on newer antiemetics. Jan 2006.
Disponibile al sito http://www.ohsu.edu/
drugeffectiveness/reports/documents/
Antiemetics%20Final%20Report.pdf (ultimo accesso 15 aprile 2008)
6. Charbit B, et al. Prolongation of QTc interval after postoperative nausea and vomiting treatment
by droperidol or ondansetron. Anesthesiology
2005;102:1094-100
7. Goodin S, et al. 5-HT3-Receptor Antagonists for
the Treatment of Nausea and Vomiting: A Reappraisal of Their Side-Effect Profile. The Oncologist
2002;7:424-436
8. FDA New Drug Application. Palonosetron
(disponibile all’indirizzo http://www.fda.gov/
cder/foi/label/2003/21372_aloxi_lbl.pdf - ultimo
accesso 28 maggio 2008)
9. Disponibile al sito http://www.hc-sc.gc.ca/dhpmps/medeff/advisories-avis/prof/2006/
anzemet_nth-aah_e.html (ultimo accesso 28
maggio 2008)
10.Jordan K et al. A meta-analysis comparing the
efficacy of four 5-HT3 receptor antagonists for
acute chemotherapy-induced emesis. Support
Care Cancer 2007;15:1023-33
11.Kris MG et al. American society of clinical oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol 2006;24:2932-47
12.Chemotherapy induced nausea and vomiting:
ESMO clinical recommendations for prophylaxis.
Ann Oncol 2007;18(suppl 2):ii83-ii85
13.Antiemetic resource center. Disponibile al sito
http://www.mascc.org/( accesso 3 aprile 2008)
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Allegato 1
Dosaggi nei trial testa a testa e conclusioni degli studi
(da revisione sistematica dell’Oregon Evidence-Based Practice Research Center5)
Chemioterapia adulti
Trattamenti
Qualità evidenze e doConclusioni
saggi usati
Dolasetron vs ondansetron
ev verso ev
2 trial: moderata
Non differenze nella risposta tardiva completa. Risultati alterni nella risposta completa a 24 ore: ondansetron superiore in uno
dei due trial
Dosi a confronto:
1.8 mg/kg vs 32 mg
2.4 mg /kg vs 32 mg
os verso os
1 trial: moderata-scarsa
Dosi a confronto:
25 mg vs 32 mg
50 mg vs 32 mg
100 mg vs 32 mg
200 mg vs 32 mg
Non differenze nella risposta completa a 24
ore. Frequenze di risposta tardiva non riportate
Granisetron vs ondansetron
ev verso ev
5 trials: buona
Non differenze nella risposta completa a 24
ore e tardiva
Dosi a confronto:
0.01 mg/kg vs 0.45 mg/kg
0.01 mg/kg vs 32 mg
0.04 mg/kg vs 0.45 mg/kg
0.5 mg vs 8 mg
2 mg vs 24 mg
2 mg vs 32 mg
3 mg vs 5 mg
3 mg vs 8 mg
3 mg vs 16 mg
3 mg vs 24 mg
3 mg vs 32 mg
os verso os
2 trial: moderata-scarsa
Non differenze nella risposta completa a 24
ore e tardiva
Dosi a confronto:
1 mg vs 16 mg
2 mg vs 24 mg
ev verso os
2 trials: moderata-scarsa
Non differenze nella risposta completa a 24
ore e tardiva
Dosi a confronto:
0.10 mg/kg mg vs 24 mg
2 mg vs 32 mg
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(segue)
Chemioterapia adulti
Qualità evidenze e doConclusioni
saggi usati
Trattamenti
Dolasetron vs granisetron
1 trial: moderata-scarsa
ev verso ev
Dosi a confronto:
1.8 mg/kg vs 3 mg
2.4 mg/kg vs 3 mg
1 trial
os verso os
Non differenze nella risposta completa a 24
ore. Frequenze di risposta tardiva non riportate
Risultato a favore del Dolasetron
Dosi a confronto:
100 mg vs 3 mg
Palonosetron vs dolasetron
1 trial: moderata-scarsa
ev verso ev
Palonosetron non inferiore nella risposta
completa a 24 ore e tardiva
Dosi a confronto:
0.25 mg o 0,75 mg
vs 100 mg
Palonosetron vs ondansetron
2 trials: moderata-scarsa
ev verso ev
Palonosetron superiore nella risposta completa a 24 ore e tardiva
Dosi a confronto:
0.25 mg o 0,75 mg
vs 32 mg
Chemioterapia bambini
Qualità evidenze e
dosaggi usati
Trattamenti
Conclusioni
Granisetron vs ondansetron
1 trial: moderata-scarsa
ev verso ev
Dosi a confronto:
2 mg/m2 vs 0.45 mg/m2
Non differenze nella risposta completa a 24
ore. Frequenze di risposta tardiva non riportate
Radioterapia adulti
Trattamenti
Qualità evidenze e
dosaggi usati
Conclusioni
Granisetron vs ondansetron
ev verso ev
1 trial: scarsa
Non differenze nella risposta completa a 24
ore
Dosi a confronto:
2 mg vs 24 mg
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Radioterapia bambini
Trattamenti
Qualità evidenze e
dosaggi usati
Conclusioni
Nessuno
Prevenzione ponv adulti
Trattamenti
Qualità evidenze e doConclusioni
saggi usati
Dolasetron vs ondansetron
ev verso ev
5 trials: buona
Non differenze nella risposta completa a 24
ore
Dosi a confronto:
12.5 mg vs 4 mg
25 mg vs 4 mg
25 mg vs 8 mg
50 mg vs 4 mg
Confronti tra tutte le
fomulazioni
10 trials: moderata
Confronti indiretti suggeriscono che dolasetron possa essere superiore ad ondansetron nel migliorare la soddisfazione del paziente e ridurre le giornate di degenza ospedaliera
Granisetron vs ondansetron
ev verso ev
2 trial: moderata
Non differenze nella risposta completa a 24
ore
Dosi a confronto:
1 mg vs 4 mg
3 mg vs 4 mg
Dolasetron vs granisetron
ev verso ev
Donne sottoposte a chirurgia ginecologica
I confronti indiretti sono limitati ed anadeguati per stabilire una differenza di risposta
tra questi farmaci
4 trial: moderata-scarsa
Prevenzione ponv bambini
Trattamenti
Qualità evidenze e doConclusioni
saggi usati
Granisetron vs ondansetron
ev verso ev
5 trial: moderata-scarsa
Confronti indiretti suggeriscono che ondansetron possa essere superiore a granisetron nel migliorare la soddisfazione del paziente. Confronti indiretti suggeriscano che
non vi siano differenze nella durata di degenza ospedaliera
Trattamento PONV (1
Confronti indiretti suggeriscono che granisystematic review, 4 trial) setron e ondansetron hanno efficacia simile
moderata
nella risposta completa entro 24 ore
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(segue)
Prevenzione ponv bambini
Trattamenti
Qualità evidenze e doConclusioni
saggi usati
Dolasetron vs ondansetron
ev verso ev
2 trials: moderata
Non differenze nella risposta completa a 24
ore
Dosi a confronto:
0.5 mg/kg vs 0.15/kg mg
0.35 mg/kg vs 0.10/kg mg
0.70 mg/kg vs 0.10/kg mg
os verso os
3 trials: moderata-scarsa
Confronti indiretti suggeriscono che ondansetron possa essere superiore a dolasetron
nel ridurre le giornate di degenza ospedaliera
Trattamento PONV (1
systematic review, 7
trials): moderata
Confronti indiretti suggeriscono che dolasetron e ondansetron hanno efficacia simile
nella risposta completa a 6 ore
1 trial: Fair- Poor
Non differenze nella risposta completa a 24
ore. Frequenze di risposta tardiva non riportate
Dosi a confronto:
1.8 mg/kg vs 0.15 mg/kg
Dolasetron vs granisetron
os verso os
Prevenzione PONV in pa- I confronti indiretti sono anadeguati per stazienti sottoposti a chirur- bilire una differenza di risposta tra questi
gia per lo strabismo (2
farmaci
trial): moderata scarsa
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Allegato 2
Sintesi degli studi sul palonosetron
Studio
Disegno
Popolazione
570 pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente
emetizzante, comprendente
cisplatino (50 mg/m2), carboplatino, ciclofosfamide (1.500 mg/
m2) e doxorubicina (>25 mg/m2)
Non inferiorità
vs ondansetron
Gralla
(2003)2
563 inclusi nella analisi ITT
co-trattamento con corticoste(margine di non
roide: nessun paziente nei tre
inferiorità di gruppi (criterio di esclusione)
15%)
Dosi
palonosetron
(n.pz)
Trattamento/i
controllo
e dosi (n.pz)
Emesi acuta, risposte
complete (assenza vomito e no terapia di salvataggio; al massimo nausea lieve):
P 0,25: 81%
P 0,75: 74%
0,25 mg ev (n=189)
69%
Ondansetron 32 mg ev O:
0,75 mg ev
(n=185)
Palonosetron 0,25 supe(n=189)
riore a ondansetron
58-60% già sottoposti a chemioterapia. Potevano aver avuto esperienza di nausea (al
massimo lieve). Esclusi se vomito o assunzione di altri antiemetici nelle preced. 24h
Emesi tardiva:74% P
0,25 vs 55% O di risposte
complete.
Palonosetron 0,25 superiore a ondansetron
592 pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente
emetizzante, comprendente
cisplatino (50 mg/m2), carboplatino, ciclofosfamide (1.500 mg/
m2) e doxorubicina (>25 mg/
m2). 569 inclusi nella analisi ITT
Non inferiorità
vs dolasetron
Risultati
co-trattamento con corticoste- 0,25 mg ev (n=194)
Dolasetron
Eisenberg
roide: 4.2% - 6.3% dei pazienti
100 mg ev
(margine di non (range nei tre gruppi)
0,75 mg ev
(2003)1
(n=193)
inferiorità di (n=196)
15%)
31-35% già sottoposti a chemioterapia. Potevano aver avuto esperienza di nausea (al
massimo lieve e inclusi a discrezione dello sperimentatore). Esclusi se vomito o assunzione di altri antiemetici nelle
preced. 24h
Emesi acuta, risposte
complete (assenza vomito e no terapia di salvataggio; al massimo nausea lieve):
P 0,25: 63%
P 0,75: 57%
D:
53%
Palonosetron non inferiore a dolasetron
Emesi tardiva: 54% P
0,25 vs 57% P 0,75 vs
39% D
Entrambi i dosaggi del
palonosetron superiori a
dolasetron
Emesi acuta, risposte
complete (assenza vomito e no terapia di salvataggio; al massimo nausea lieve):
P 0,25 mg: 59%
Non inferiorità
co-trattamento con corticosteP 0,75 mg: 66%
vs ondansetron
0,25 mg ev (n=223)
roide: 67.3% - 66.5% dei paOndansetron 32 mg ev O 32 mg: 57%
zienti (range nei tre gruppi)
Palonosetron non inferio(margine di non
0,75 mg ev
(n=221)
inferiorità di (n=223)
re a ondansetron
41% già sottoposti a chemiote15%)
rapia. Potevano aver avuto
Emesi tardiva:45% P
esperienza di nausea (al mas0,25 vs. 48% P 0,75 vs.
simo lieve e inclusi a discrezio39% O di risposte comne dello sperimentatore). Eplete.
sclusi se vomito o assunzione
di altri antiemetici nelle preced.
Palonosetron non inferio24h
re a ondansetron
673 pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetizzante, comprendente cisplatino
(60 mg/m2), ciclofosfamide
(>1.500 mg/m2) e dacarbazina.
667 inclusi nella analisi ITT.
Aapro
(2006)3
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Allegato 3
Sintesi degli studi sul dolasetron
Anno, rivista, autore
Area
N° pop
Altro su
popolazione
Dose
dolasetron
Dosi controlli
Emesi acuta o altro Emesi ritardata
indicatore principale (solo differenze)
1996, J clin oncol,
Hesketh
Chemio
altamente
609
emetizzante
1,8-2,4 mg/kg iv
Ondansetron
32 mg iv
= risposta completa
1996, Eu J Cancer,
Audhuy
Chemio
altamente
474
emetizzante
1,8-2,4 mg/kg iv
Granisetron
3 mg iv
= (meglio 2,4 D di 1,8
D)
1997, J clin oncol,
Lofters
Chemio
moder. eme- 696
tizzante
1997, Acta Anest
Scand, Korttila
PONV
514
2000, Anest Analg,
Zarate
PONV
200
2002, Anest Analg,
Sukhani
PONV
149
Aggiunta desametasone
in alcuni
bracci
2,4 mg/kg iv + Ondansetron
200 mg nei gior- 32 mg iv o 8 mg
ni 2 a 6
orale
Risposta completa: O
superiore (67% O vs
57% D)
Ondansetron
4 mg iv
= risposta completa
(71% 50 mg D vs 64%
O)
ORL, ambula12,5-25 mg iv
toriali
Ondanseron
4-8 mg iv
=
Pediatrici
0,5 mg/kg iv
2-12 anni,
tonsillectomia
Ondansetron
0,15 mg/kg iv
=
100 mg iv
Palonosetron
0,25-0,75 iv
= risposta completa
(63% P 0,25
vs 53% D)
Ondansetron 4 mg, = vomito (57% T, 75%
tropisetron 2 mg
O, 73% D)
25-50 mg iv
Chemio
2003, Cancer, Eisenmoder. eme- 569
berg
tizzante
2003, Anest Int Care,
PONV
Paech
118
Chirurgia
ginecologica
12,5 mg
2003, Anest Analg,
Olutoye
PONV
204
Pediatrica
45-700 mcg/kg Ondansetron
iv
100 mcg/kg iv
2003, Eu J Anest,
Karamanlioglu
PONV
150
Pediatrica
1,8 mg/kg iv
Ondansetron
0,15 mg/kg iv
placebo
= entro 1 h
2004, AANA J,
Browning
PONV
Chirurgia
ginecologica
12,5 mg
Ondansetron
4 mg
=
2005, Anest Analg,
Meyer
PONV
2006, Military mediciPONV
ne, Birmingham
Meglio palonosetron (54% P 0,25
vs 57% P 0,75 vs
39% D)
D 350-700 mcg/
kg=Ondansetron
92
Ambulatoriali 12,5 mg iv
Ondansetron
4 mg iv
Rescue med: meglio D
(70% O e 40% D)
100
Ambulatoriali 12,5 mg iv
Ondansetron
4 mg iv
= soddisfazione
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Allegato 4
Sicurezza
(da revisione sistematica dell’Oregon Evidence-Based Practice Research Center5)
Adulti
Tollerabilità
La maggioranza (82%) dei trial riporta come esito gli eventi avversi e non si osservano generalmente differenze statisticamente significative.
La frequenza dei pazienti con almeno un evento avverso è compresa tra 33.8-58% per dolasetron, 28-87.1% per granisetron, 24-85.8% per ondansetron, e 61-66.5% per palonosetron. I tassi di ritiro dallo studio sono raramente riportati e sono compresi tra nessuno e meno del 3% per
granisetron e ondansetron. Cefalea, stipsi e diarrea sono gli eventi avversi più frequenti; il range
di frequenza è riportato nella tabella qui sotto.
Table 17. Rates (ranges) of most common AE’s in HTH trials*. (tratta da rev. sist. dell’Oregon Evidence-Based Practice Research Center5)
Comparison
Headache
Constipation
Diarreha
G vs O
1.4%-53.3%
vs 1.3%-33.3%
<1-20% vs 0.4-30%
3-12% vs 0-9.8%
D vs O
18.8-43.7%
vs 14.5-36.5%
1.3-39.4% vs 1.3-32.1%
16.3% vs 8.2%
P=0.0001
D vs G
22-28% vs 23%
NR
11-13% vs 6%
P studies
4.8-15.4% vs 5.3-16.5% 1.6-9.2% vs 1.6-6.2%
1-1.6% vs 2.1%
G iv vs po
8% vs 8%
NR
0% vs 2%
*Abbreviations: G– Granisetron; O– Ondansetron; D-dolasetron; P-palonosetron; po-by mouth, orally; iv– intravenous;
NR-not reported
Ondansetron era associato ad un tasso significativamente superiore di vertigini e disturbo visivo
rispetto sia a granisetron che dolasetron, in un trial che effettuava entrambi i confronti usando
ondasetron a 32 mg ev. Altri 2 trial riportano differenze non significative di vertigini tra granisetron ed ondasetron. Un trial con ondasetron (ev o orale) e dolasetron (ev o orale) in 696 pazienti
riporta maggiori tassi di stipsi (39.4% vs 32.1%; p=0.044) per ondansetron e tassi superiori di
diarrea (16.3% vs 8.2%; p=0.001) e dolore addominale (15.7% vs 9.6%, p=0.015) per dolasetron.
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Centro per la Valutazione
dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria
Approvata: luglio 2008
Pag. 20
Table 18. Rates of dizziness and abnormal vision in HTH trials with ondansetron*. (tratta da rev. sist.
dell’Oregon Evidence-Based Practice Research Center5)
Study (sample size)
Treatments
Dizziness
Abnormal vision
Lofters 1997 (n=696)
D: iv 2.4mg/kg QD
OR po 200 mg QD
O: iv 32 mg OR po 8 mg bid
14% vs 25.5%; p<0.001
4.1% vs 14.2%; p<0.001
Perez 1998 (n=1085)
G: po 2 mg QD
O: iv 32 mg QD
5.4% vs 9.6%; p=0.011
0.6% vs 4.2%; p<0.001
Chiou 2000 (n=61)
G: po 1 mg QD
O: iv 3 mg tid
8% vs 3.8%; NS
NR
Orchard 1999 (n=187)
4.4% vs 2%; NS
G: iv 10 µg/KG load along with
a 0.03 mg/kg/h drip
NR
*Abbreviations: G– Granisetron; O– Ondansetron; D-dolasetron; P-palonosetron; po-by mouth, orally; iv– intravenous; QD:
once a day; tid– three times daily; NS– not significant; NR-not reported
Non si sono osservate differenze di mortalità tra dolasetron per os e ondansetron per os, dolasetron ev e ondansetron ev. La morte è stata attribuita al processo morboso di base.
Eventi avversi gravi
Gli eventi avversi gravi riportati nei trial di pazienti in chemioterapia non sono significativamente
differenti per dolasetron o granisetron (6% vs 7% vs 5%, NS). Solo due eventi avversi erano ritenuti correlate al trattamento antiemetico e si riferiscono a angina/IMA/edema polmonare acuto in
un paziente e febbre e dolore addominale in un altro paziente, entrambi associati a granisetron. I
tassi di ricovero ospedaliero per somministrazione di fluidi non significativamente differente per
granisetron 3 mg ev e ondansetron 32 mg ev (0.8% vs 0.8%, NS) e non si è registrato alcun ricovero di urgenza. Segnalazioni di eventi avversi gravi al di fuori dei trial derivano da studi non controllati su dolasetron, granisetron, ondansetron1 in adulti. Tali studi sono in genere di scarsa qualità, mancano di dettagli relativi alla selezione dei pazienti, i metodi di rilevamento, e la descrizione degli eventi avversi, perciò non offrono nessuna informazione comparativa sulla sicurezza,
piuttosto solo singoli casi di eventi avversi gravi. Gli sperimentatori in genere hanno attribuito tali
eventi alla citotossicità del chemiterapico e/o al processo morboso sottostante.
Bambini
Tollerabilità
Prove comparative riguardanti la tollerabilità dei nuovi antiemetici nei bambini è seriamente limitata e non rileva differenze di eventi avversi tra la soluzione orale e la forma ev di ondansetron.
In particolare la forma ev e la soluzione orale di ondansetron era associate a tassi simili di ogni
evento avverso (24% vs 25%, NS), dolore addominale/gastrointestinale (4% vs 3%, NS), febbre
(3% vs 3%, NS), diarrea/cefalea (2% vs 2%, NS) in un trial di 428 bambini sottoposti a chemioterapia moderatamente o severamente emetizzante per neoplasie ematologiche (etàmedia 8 anni).
Eventi avversi gravi
Segnalazioni di eventi avversi gravi in studi osservazionali su granisetron e ondansetron in bambini sono gravati da dagli stessi problemi metodologici sopra riportati.
Antiemetici antiserotononergici: scheda di valutazione
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