LARONIDASI (01-04-2008)
Specialità: ALDURAZYME® (Genzyme )
Forma farmaceutica:
▪ 1 fl 5 ml 500 U - Prezzo: euro 1097.52
ATC: A16AB05
Categoria terapeutica: Altri farmaci dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, enzimi
Fascia di rimborsabilità: H OSP-2
Indicazioni ministeriali:
Terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di mucopolisaccaridosi
I (MPS-I; deficit di alfa-L-iduronidasi), per il trattamento delle manifestazioni non neurologiche della
patologia.
Decisioni PTORV
Data riunione: 22-02-2010
Decisione: Inserito con Nota
Nota Ufficiale:
La prescrizione, distribuzione e somministrazione del farmaco deve essere fatta attraverso il sistema
informatico delle malattie rare.
Commenti:
Nella riunione del 01/04/2008, la Commissione sulla base delle evidenze disponibili aveva stabilito di
inserire laronidasi in PTORV con la presentazione della scheda di iscrizione al Registro Malattie Rare.
Si era, quindi in attesa dell’attivazione del sistema informatizzato con la scheda raccolta dati è ad oggi
stato predisposto. La gestione del farmaco Laronidasi avverrà, quindi, con lo stesso sistema informatico
delle malattie rare approvato per il farmaco Icatibant.
Analisi della letteratura
Si tratta di una terapia enzimatica sostitutiva rappresentata da L-iduronidasi ricombinante indicata per il
trattamento delle manifestazioni non neurologiche della mucopolisaccaridosi di tipo I.
Patologia
Si tratta di una malattia rara ereditaria caratterizzata dalla mancanza dell’enzima alfa L-iduronidasi che
provoca l’accumulo nei tessuti di glicosaminoglicani (GAG) in diversi tessuti ed organi.
La prevalenza della malattia in Europa è stimata approssimativamente in 0,025/10.000 persone [1].La
malattia viene classificata in tre sindromi cliniche: la più grave è la malattia di Hurler, che si manifesta
con comparsa di ritardo mentale progressivo, epatosplenomegalia, malformazioni scheletriche e
alterazioni cardiopolmonari e morte entro la prima decade di vita. La malattia di Hurler-Scheie è una
variante meno grave in cui i pazienti possono sopravvivere fino all’età adulta con un normale sviluppo
intellettivo, ma con una malattia scheletrica grave e progressiva che ricorda l’osteoartrite. La sindrome di
Scheie è la forma più lieve della malattia e alcuni pazienti affetti hanno durata di vita normale[2]. Le
opzioni terapeutiche per la maggior parte dei pazienti sono limitate alla terapia sintomatica. Nei pazienti
con malattia di Hurler il trapianto di midollo osseo, se effettuato prima del coinvolgimento del SNC, si è
dimostrato promettente da un punto di vista terapeutico. Nei pazienti in per i quali il trapianto ha avuto
esito positivo, si vedono miglioramenti a livello di milza e fegato e l’escrezione urinaria di GAG [1].
Il farmaco
La laronidasi rappresenta una variante polimorfica dell’alfa-L-iduronidasi approvata con procedura
centralizzata dall’EMEA. Il regime posologico consigliato è di 100 U/kg somministrato una volta alla
settimana con infusione endovenosa. La somministrazione va effettuata in ambiente clinico idoneo in cui
siano immediatamente disponibili attrezzature di rianimazione per la gestione di emergenze mediche, per
le reazioni severe correlate all’infusione che si potrebbero verificare. Tali reazioni vengono controllate
rallentando la velocità di infusione e pretrattando il paziente con antistaminici e/o antipiretici
(paracetamolo o ibuprofene) [3].
Efficacia clinica
L’efficacia del farmaco è stata valutata in uno studio non controllato di fase I/II su 10 pazienti con MPS I
di età compresa tra i 5 e i 22 anni (8 con sindrome Hurler-Scheie, 1 con sindrome di Hurler e 1 con
sindrome di Scheie). Il farmaco è stato somministrato al dosaggio di 100 UI/kg una volta alla settimana.
Lo studio inizialmente prevedeva il trattamento per 52 settimane, che è stato successivamente esteso a
152. I pazienti erano protrattati con antistaminici e/o corticosteroidi per controllare le potenziali reazioni
di ipersensibilità. Complessivamente si è osservata una riduzione media del 25% nel volume epatico
rispetto al baseline (p<0.001) e della dimensione della milza media del 20% (p<0.001). L’escrezione di
GAG a livello urinario a 52 settimane è stata mediamente del 63% (p<0.001). Si è osservato un aumento
significativo anche dell’altezza e del peso corporeo. I 7/10 pazienti che presentavano apnea hanno
mostrato una riduzione del numero di episodi [4]. Gli end-point primari di efficacia sono stati misurati
anche a lungo termine: l’epatosplenomegalia a 104 settimane di trattamento è risultata normalizzata in
9/9 (volume epatico) e in 8/9 (volume splenico). L’escrezione urinaria di GAG ha raggiunto a 152
settimane quasi la normalità (riduzione del 101%) [1]. L’unico studio controllato randomizzato, in doppio
cieco ha arruolato 45 pazienti, 22 nel gruppo laronidasi e 23 nel gruppo placebo, stesso regime di
somministrazione del precedente. I pazienti dovevano avere almeno 5 anni, con diagnosi di MPS I
confermata da malattia valutabile dal punto di vista clinico e attività fibroblastica o leucocitica < 10%
rispetto al normale. I pazienti dovevano inoltre presentare una FVC (capacità vitale forzata) £ 80 %
rispetto al normale e di almeno 5 metri di cammino nel six minute walking-test. Più dell’80% dei pazienti
presentavano sindrome di Hurler-Scheie, 7 sindrome di Scheie e un solo paziente sindrome di Hurler
(randomizzato al gruppo placebo).
Gli end-point primari di efficacia hanno valutato il cambiamento mediano rispetto al baseline nella FVC e
nel 6-minute walking test (6MWT). Dopo 26 settimane di trattamento, i pazienti trattati con laronidasi
hanno mostrato un aumento medio del 5.6% del FVC rispetto al placebo (p=0.009). Per quanto riguarda
il 6MWT si è osservato un aumento medio di 38,1 metri rispetto al placebo che non è risultato però
statisticamente significativo (p=0.66); peraltro effettuando un’analisi di covarianza che teneva in
considerazione l’eterogeneità della malattia e le differenze al baseline la differenza è risultata significativa
(p=0.039). I parametri di accumulo di GAG, escrezione urinaria di GAG ed epatomegalia sono
significativamente migliorati nel gruppo laronidasi ma non nel gruppo placebo. Non si sono osservate
differenze per quanto riguarda apnee notturne e mobilità delle spalle [5]. La fase in doppio cieco dello
studio è proseguita con un’estensione di 24 settimane in aperto. I risultati a 50 settimane hanno
mostrato un lieve aumento (0,6%) non significativo nel FVC nel gruppo trattato per tutte le 50 settimane
con laronidasi, mentre una lieve riduzione (0,6%) pure non significativa nel gruppo placebo/laronidasi. Il
6MWT è aumentato significativamente nel gruppo laronidasi (metri 23.2 p=0.015) mentre l’aumento non
è stato significativo nel gruppo placebo/laronidasi (metri 23.8 - p=0.07) [1]. E’ stato recentemente
pubblicato uno studio non controllato sulla popolazione pediatrica di età inferiore ai 5 anni come analisi
post-marketing. Lo studio internazionale ha arruolato 20 pazienti (16 con sindrome di Hurler e 4 con
sindrome di Hurler-Scheie) ricevere settimanalmente laronidasi ev 100 U/kg (0.58 mg/kg) per 52
settimane; 4 pazienti hanno ricevuto un aumento di dosaggio a 200 U/kg per le ultime 26 settimane a
causa degli elevati livelli urinari di GAG osservati alla 22° settimana. I parametri di efficacia principali
sono stati i livelli urinari di GAG, il volume epatico e la massa ventricolare sinistra. I primi si sono ridotti
mediamente del 61.3 % alla settimana 52. Una riduzione più importante si è osservata nei pazienti con
bassi livelli di anticorpi anti-laronidasi e in quelli trattati a dosaggio doppio. Il volume epatico si è ridotto
del 69.5% nei pazienti che presentavano al baseline il fegato palpabile (n=10). La percentuale di pazienti
con ipertrofia ventricolare sinistra si è ridotta da 53% al 17%. Nel sottogruppo di pazienti con un indice
clinicamente anormale di apnee notturne (n= 9) si è osservata una riduzione delle apnee del 8.5%. Per
quanto riguarda lo sviluppo mentale i pazienti con sindrome di Hurler più piccoli di 2.5 anni e i 4 pazienti
con sindrome Hurler-Scheie hanno mostrato uno sviluppo mentale normale nel primo anno di trattamento
[6]. Non sono ad oggi disponibili dati sulla sopravvivenza. E’ stato di recente pubblicato il follow up della
somministrazione del farmaco dopo 6 anni di trattamento in 5 dei 10 pazienti arruolati nello studio di fase
I/II (4 con sindrome Hurler-Scheie e 1 di Scheie). L’escrezione urinaria di GAG è risultata ridotta del
76%, il volume medio del fegato si è ridotta da 3.42% del peso corporeo a 1.84% del peso corporeo
(p<0.0001). Non si sono osservati peggioramenti nelle patologie cardiache. Tollerabilità Trattandosi di un
enzima ricombinante il rischio principale è rappresentato dallo sviluppo di anticorpi anti-laronidasi. Nello
studio non controllato di fase I/II la metà dei pazienti con iniziali anticorpi contro l’enzima ha sviluppato
una tolleranza immunologia ossia una mancata risposta anticorpale in un paio d’anni [8]. Nello studio
controllato randomizzato 20/22 pazienti trattati con laronidasi hanno sviluppato anticorpi. Il tempo
medio alla sieroconversione è stato di 52.6 giorni [5]. La presenza di anticorpi non sembra correlata con
l’incidenza di eventi avversi, ma considerati i dati limitati l’effetto sull’efficacia e sicurezza non è stato
ancora chiaramente definito [1].
Gli effetti avversi più comuni sono rappresentati dalle reazioni nel sito di infusione: rash (80%), dolore
addominale, mal di testa, dolore, rinite, orticaria (tutti 60%). Tra gli eventi più comuni non correlati
all’infusione si segnalano rinite (100%), dolore (90%), astenia e tosse (entrambe 80%), dolore
addominale, febbre, mal di testa, vomito e sinusite (tutti 70%) [1] . Nell’unico studio controllato gli
eventi avversi correlati all’infusione si sono verificati con un’incidenza simile nei due gruppi e per la
maggior parte erano di grado moderato [1, 5]. Alcune reazioni correlate all’infusione erano gravi e in un
singolo caso, in un paziente con preesistente compromissione delle vie aeree superiori, si è verificata una
reazione severa con ostruzione delle vie aeree superiori che ha richiesto una tracheotomia [1,3].
Costo del trattamento
Principio
Dosaggio
Attivo
100U/Kg ogni
LARONIDASI
settimana
100U/Kg ogni
LARONIDASI
settimana
*prezzi forniti dalla ditta produttrice,
Data di redazione 1 Aprile 2008
Costo all'ospedale per
settimana di trattamento*
Costo all'ospedale per
anno di trattamento*
Adulto (70 Kg): € 9.123,8
Adulto: € 474437,6
Pediatria (30Kg) : € 3.910,2
Pediatria: € 203.330,4
Marzo 2008
Sintesi
La laronidasi è una terapia enzimatica sostitutiva rappresentata da L-iduronidasi ricombinante, indicata
per il trattamento delle manifestazioni non neurologiche della mucopolisaccaridosi di tipo I una malattia
rara ereditaria caratterizzata dalla mancanza dell’enzima alfa L-iduronidasi che provoca l’accumulo di
glicosaminoglicani (GAG) in diversi tessuti ed organi. La prevalenza in Europa è stimata
approssimativamente in 0,025/10.000 persone [1]. La malattia viene classificata in tre sindromi cliniche:
la più grave è la malattia di Hurler, che si manifesta con comparsa di ritardo mentale progressivo,
epatosplenomegalia, malformazioni scheletriche e alterazioni cardiopolmonari e morte entro la prima
decade di vita; la malattia di Hurler-Scheie è una variante meno grave in cui i pazienti possono
sopravvivere fino all’età adulta con un normale sviluppo intellettivo, ma con una malattia scheletrica
grave; la sindrome di Scheie è la forma più lieve della malattia e alcuni pazienti affetti hanno durata di
vita normale.
Il farmaco rappresenta l’unica terapia farmacologia ad oggi disponibile ad eccezione delle cure palliative e
del trapianto di midollo osseo che viene effettuato solo nei casi più gravi. Il regime posologico consigliato
è di 100 U/kg somministrato una volta alla settimana con infusione endovenosa. La somministrazione va
effettuata in ambiente clinico idoneo in cui siano immediatamente disponibili attrezzature di rianimazione
per la gestione di emergenze mediche, per le reazioni severe correlate all’infusione che si potrebbero
verificare. Tali reazioni vengono controllate rallentando la velocità di infusione e pretrattando il paziente
con antistaminici e/o antipiretici (paracetamolo o ibuprofene) [3]. L’efficacia è stata valutata in un unico
RCT verso placebo su 45 pazienti che ha mostrato un miglioramento significativo nella capacità vitale
forzata, nel 6 minute walking test e nella riduzione dell’epatosplenomegalia e dell’escrezione urinaria di
glicosaminoglicani. Due studi non controllati, uno condotto su 10 pazienti di età superiore ai 5 anni e uno
su 20 pazienti pediatrici di età inferiore ai 5 anni, hanno confermato i miglioramenti in termini di volume
epatico e livelli urinari di glicosaminoglicani.
Sono stati di recente pubblicati i risultati a lungo termine (6 anni) in 5 dei pazienti arruolati nel primo
studio non controllato di fase I/II che mostrano il mantenimento dei risultati ottenuti a 152 settimane.
Per quanto riguarda la tollerabilità, trattandosi di un enzima ricombinante il rischio principale è
rappresentato dallo sviluppo di anticorpi anti-laronidasi. La presenza di anticorpi non sembra, peraltro,
correlata con l’incidenza di eventi avversi, ma considerati i dati limitati l’effetto sull’efficacia e sicurezza
non è stato ancora chiaramente definito. Gli effetti avversi più comuni sono rappresentati dalle reazioni
nel sito di infusione: rash (80%), dolore addominale, mal di testa, dolore, rinite, orticaria (tutti 60%).
Nell’unico studio controllato tali eventi si sono presentati con un’incidenza simile nei due gruppi e sono
stati prevalentemente di intensità moderata. In un caso la reazione correlata all’infusione è stata così
grave da rendere necessaria una tracheotomia.
Il costo annuale della terapia per un paziente adulto è poco meno di 500 mila euro e per un paziente
pediatrico (30 kg) circa 200 mila euro.
Bibliografia
1. EMEA Scientific Discussion 2004
2. Harrison “Principi di Medicina Interna” XV edizione
3. Aldurazyme - Riassunto delle caratteristiche del prodotto
4. Kakkis ED el al, N Eng J Med 2001; 344 (3): 182-188
5. Wraith JE et al, J Pediatr 2004; 144: 581-8
6. Wraith JE et al, Pediatrics 2007; 120 (1): e37 – e46
7. Sifuentes M et al, Mol Genet Metab 2007; 90 (2): 171-80
8. Kakavanos R et al, Lancet 2003; 361: 1608-1613
