Imaging funzionale cerebrale:
la spettroscopia a risonanza magnetica
STORIA, EVOLUZIONE E TRAGUARDI DI UNA NON RECENTE APPLICAZIONE CLINICA
a cura di Ruggiero e Maria Luisa Calabrese
Introduzione
Il termine “imaging funzionale” racchiude una serie
di tecniche di RM capaci di studiare l’encefalo, valutandone caratteristiche strutturali (imaging di diffusione,
perfusione e trattografia), biochimiche (spettroscopia)
e di attivazione neuronale (fMRI).
In particolare, la spettroscopia protonica con risonanza magnetica (MRS) permette di valutare in vivo,
con tecnica non invasiva, i livelli di alcuni metaboliti in
specifiche aree cerebrali, selezionate dall’operatore e
di rilevare anomalie biochimiche che contribuiscono,
assieme all’indagine RM convenzionale, ad una diagnosi differenziale delle lesioni focali.
Erroneamente si è portati a credere che la spettroscopia a RM sia una recente applicazione clinica, in
realtà questa è stata la prima applicazione scoperta.
Il concetto iniziale per l’applicazione medica della
Risonanza magnetica nucleare (come si chiamava in
passato) nasce tra gli anni Quaranta e gli anni Settanta
con la scoperta che in vitro determinati nuclei posizionati
in un campo magnetico potevano assorbire l’energia
di una radiofrequenza con caratteristiche specifiche,
per poi tornare allo stato iniziale cedendo l’energia
ricevuta (Felix Bloch e Edward Purcell 1946).
Questa avvincente scoperta aprì la strada ad una
nuova metodica di studio che permise di sviluppare
una tecnica spettroscopica di laboratorio in grado di
esaminare la struttura molecolare di composti organici.
Molti anni dopo numerose importanti scoperte, tra
cui la relazione tra la frequenza di precessione degli
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spin e la forza del campo magnetico spiegata da
Joseph Larmor.
Damadian studiò lo spettro del sodio e del potassio
in cellule animali, riuscendo a realizzare
un’apparecchiatura in grado di captare le emissioni
radio degli atomi sottoposti a un campo magnetico
e sollecitati da radiofrequenze.
Dopo alcuni studi propose al mondo scientifico di
prendere in considerazione la risonanza magnetica
per la rivelazione delle malattie dell’uomo, avendo
scoperto che certi tumori del topo hanno “elevati tempi
di rilassamento” rispetto ai tessuti sani.
Nel 1974 brevettò la prima apparecchiatura RMN
per lo studio del corpo umano, una sorta di grande
spettroscopio in vivo.
Come attestato dalla National Science Foundation,
“il brevetto includeva l’idea di usare la RMN per
analizzare l’intero corpo umano per localizzare tessuti
cancerosi”.
Tuttavia, non veniva descritta con precisione alcuna
metodica su come effettuare l’indagine su tutto il corpo
o per ottenere immagini da tale tipo di esame.
Quindi la risonanza magnetica nasce come indagine
di spettroscopia da laboratorio e non come esame di
diagnostica per immagini, questo sino alla scoperta
gound-breaking di Damadian nel 1974, che culminò
in seguito con la costruzione del primo scanner di
risonanza magnetica che chiamò Indomabile.
Principi di funzionamento
Nella spettroscopia il segnale derivante da un dato
elemento viene separato in funzione delle sue varie
forme chimiche.
La base di questo processo risiede sul principio
che il campo magnetico che agisce sul nucleo atomico
viene minimamente, ma in maniera significativa, modificato dai micro campi magnetici prodotti dagli
elettroni presenti nella stessa molecola.
In altre parole, la frequenza di un dato elemento
viene ad essere influenzata dal contesto chimico della
molecola in cui risiede.
C - Brevetto del 1974 di “apparato e metodo per l’individuazione del cancro nei tessuti” di Raymond Damadian
Foto - 1976 Raymond Vahan Damadian e il primo tomografo a RM della storia battezzato “Indomabile”
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Tale tecnica consente di evidenziare in vivo, in
modo non invasivo, in un singolo volume (single voxel)
o in più volumi contemporaneamente (multivoxel), i
principali metaboliti cerebrali.
Ne consegue il cosiddetto “chemical shift” o spostamento chimico, cioè uno spostamento della frequenza di risonanza del nucleo dipendente dalla
conformazione molecolare in cui è immerso.
Quindi, in base alla frequenza di risonanza, è possibile identificare la concentrazione dei principali
metaboliti dell’area presa in esame.
Il razionale, per considerare i livelli di risonanza di
alcuni metaboliti utili nel definire la vitalità o la sofferenza
strutturale cellulare, risiede negli studi istochimici e
cellulari in vitro che hanno dimostrato come i singoli
composti siano localizzati in specifiche cellule o strutture
cerebrali.
Di conseguenza le modificazioni nell’intensità di un
determinato metabolita possono riflettere la perdita o
la sofferenza di una determinata popolazione cellulare
cerebrale.
Dalla combinazione dei vari picchi, che per una
rapida lettura vengono riportati su un grafico cartesiano,
è possibile quindi valutare il metabolismo dell’area in
esame, informazioni utili per la caratterizzazione delle
lesioni.
Rappresentazione grafica dei principali metaboliti cerebrali in base
alla frequenza.
Spettro nelle norma.
Esempio di campionatura multivoxel.
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L’imaging multivoxel è utile in quelle patologie in
cui l’alterazione è diffusa come nelle patologie metaboliche o degenerative, mentre l’uso del volume singolo
(single voxel) risulta più vantaggioso nello studio delle
lesioni focali, come nelle neoplasie primitive.
Con quest’ultima modalità è, infatti, possibile definire
con maggiore precisione i limiti dell’area di interesse
ed avere una migliore risoluzione spettrale.
e quindi attiva il percorso anaerobico della glicolisi; il
suo segnale è, perciò, di particolare interesse in
processi ischemici od infiammatori.
Anche in condizioni fisiologiche la distribuzione dei
singoli metaboliti è diversa nella sostanza grigia e
bianca dell’encefalo, nelle diverse strutture dell’encefalo
e nelle diverse età.
L’N-acetil-aspartato, ad esempio, ha livelli estremamente bassi alla nascita; il suo aumento con l’età
è stato messo in relazione con l’aumento del numero
di assoni, dendriti e connessioni sinaitiche (Knaap et
al. 1990).
Al contrario processi di degenerazione neuronale
causano una riduzione di NAA (Birken et al.).
Numerosi studi hanno focalizzato l’attenzione sulle
modificazioni metaboliche dell’encefalo in corso di
invecchiamento normale e patologico.
Spettro protonico
Nella spettroscopia a idrogeno dell’encefalo i principali picchi spettrali con valenze di marker cellulare
sono il complesso creatina-fosfoCr (Cr/PCr), N-acetil
aspartato (NAA), Colina (Cho), lipidi (Lip) e acido lattico
(Lac).
Si descrive in maniera sintetica il significato di questi
metaboliti, oramai unanimemente riconosciuto dalla
comunità scientifica.
La Cr è un indicatore del metabolismo energetico.
La modificazione del picco Cr rispecchia il metabolismo basale delle cellule.
Alcuni tumori come i meningiomi e le metastasi
sono caratterizzati da una decisa riduzione del segnale
della Cr .
L’NAA è un marker dei neuroni sani correlato alla
vitalità o funzionalità neuronale; quando il parenchima
cerebrale è affetto da una lesione destruente di qualsiasi
natura, il picco nella spettro si riduce notevolmente.
La Cho è marker del metabolismo dei fosfolipidi di
membrana cellulare.
L’innalzamento del picco della Cho è indice di
elevato tournover cellulare di membrana come avviene
nella proliferazione neoplastica.
Il Lac e i Lip sono fisiologicamente assenti
nell’encefalo.
I Lip sono presenti quando vi sono processi intralesionari di micro e macro-necrosi.
Il Lac è il prodotto finale della glicolisi anaerobia ed
indice di un consumo ipermetabolico di glucosio; è
rilevabile solo quando la cellula è in carenza di ossigeno
Indicazioni cliniche
La diagnosi differenziale delle neoplasie cerebrali
dipende dalla capacità del radiologo di interpretare
non solo le immagini ma anche le informazioni cliniche
e bio-umorali del paziente.
Nell’imaging RM convenzionale i segni principali,
per un corretto inquadramento nosologico della focalità,
sono ravvisati dalla sede anatomica, dalla presenza
di edema perilesionale, dall’effetto massa, dalla morfologia e dai margini della neoplasia, dalla identificazione
di alterazioni intralesionari come aree necrotiche,
cistiche ecc., dalla distribuzione del contrasto e da
altri parametri, alcuni dei quali non propriamente
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alla trasformazione necrotica o del tessuto tumorale,
apportando un valido aiuto all’imaging RM convenzionale nella diagnostica differenziale, nella valutazione
del grado di anaplasia cellulare dei tumori,
nell’estensione anatomica delle neoplasie della serie
gliale e dell’edema peri-tumorale, nel monitoraggio
dell’evoluzione della malattia neoplastica, principalmente dopo trattamento radiante o chirurgico per
una diagnosi differenziazione tra necrosi da radiazione
e recidive tumorali.
Nelle patologie della sostanza bianca le immagini
RM convenzionali non ci forniscono indicazioni
specifiche sulla natura delle aree di gliosi (alta sensibilità
ma bassa specificità), per cui risulta difficile
l’inquadramento eziopatogenetico di tali alterazioni
che possono essere secondarie a processi patologici
diversi, di natura infiammatoria, autoimmune, vascolare,
metabolica, tossica, ereditaria.
La MRS consente, in alcuni casi, di differenziare
forme apparentemente simili nell’indagine RM convenzionale.
oggettivi, dettati dal background individuale e dall’intuito
del radiologo.
Tuttavia, a volte risulta difficoltosa la differenziazione
tra alterazioni ascessuali, neoplasie intra ed extraassiali, grading della neoplasia, ecc.
La RMS è in grado di fornire informazioni strutturali,
relative all’integrità neuronale, alla proliferazione e
degradazione cellulare, al metabolismo energetico,
Studio spettroscopico di meningioma: riduzione del picco NAA con aumento del picco Cho rispettivamente indice di danno assonale e di
elevato turnover cellulare
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Studio di encefalomielopatia subacuta necrotizzante
Iperintensità dei nuclei lenticolari in immagini T2 pesate.
Con spettroscopia inversione del picco alla frequenza del lattato. La
presenza di tale metabolita avviene solo quando la cellula è in carenza
di ossigeno e quindi attiva il percorso anaerobico della glicolisi. Nel
caso specifico la lesioni simmetriche e bilaterali dei nuclei della base
in soggetto giovane con presenza di lattato alla HMRS appare conforme
alla eziologia della patologia: difetto della produzione aerobica di
energia, per carenza del complesso della piruvato-deidrogenasi e della
fosforilazione ossidativa. su base genetica.
Conclusioni
L’impiego nella routine clinica della MRS, pur
presente da svariati anni, addirittura antecedenti alla
Risonanza Magnetica convenzionale, è stato frenato
da vari fattori, prevalentemente di natura tecnica in
primis dalla necessità di apparecchiature spettroscopiche dedicate, dalla rappresentazione dei risultati
spettroscopici sotto forma di grafici la cui interpretazione
richiedeva una conoscenza matematica e statistica
tanto che l’effettuazione era di dominio di fisici, ingegneri
e chimici. Attualmente, tali limitazioni sono state
superate con le risonanze magnetiche ad alto campo
(1.5 – 3 Tesla) di recente generazione grazie a software
ultrarapidi e di facile impiego (one clic) utilizzabili con
le bobine encefalo multicanali ad uso routinario.
Oggi una sequenza spettroscopica può essere
eseguita in circa 7 minuti a completamento dell’indagine
RM convenzionale senza far variare la posizione del
paziente.
E’ importante sottolineare che le informazioni metaboliche contribuiscono al raggiungimento di una
diagnosi, assieme allo studio dell’encefalo convenzionale senza e con gadolinio ed alle altre tecniche di
studio funzionali quali la diffusione, la perfusione e la
trattografia.
Studio spettroscopico di astrocitoma del tronco encefalico
Pressoché scomparso il picco
dell’NAA marcato incremento del
picco Cho.
Comparsa dei picchi negativi Lac e
Lip indice rispettivamente di un consumo ipermetabolico di glucosio a
di fenomeni di necrosi cellulare.
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