Lezione LIPIDI 2° PARTE

La FRAZIONE INSAPONIFICABILE è
costituita da una serie eterogenea di classi di sostanze comprendenti:
•
•
•
•
•
•
•
terpeni, diterpeni e triterpeni;
squalene;
idrocarburi policiclici aromatici;
alcoli lineari terpenici, diterpenici, triterpenici;
tocoferoli;
steroli,
secoridoidi (oleuropeina, glicoside dell’acido
elenoico).
TERPENI
TETRATERPENI
Dialcoli terpenici
CH2OH
CH2OH
HO
HO
eritrodiolo
uvaolo
La digeribilità e l’assorbimento intestinale degli acidi grassi
sono resi difficoltosi dalla loro idrofobicità e dalla natura acquosa
dell’ambiente digestivo. Solo gli acidi grassi a catena corta hanno
idrofilia sufficiente per essere assorbiti come i nutrienti
idrosolubili. A mano a mano che la catena si allunga, l’idrofobia
prevale e l’assorbimento intestinale tende a diventare più
difficile. In pratica i parametri che condizionano l’assorbimento
degli acidi grassi sono due. Se gli acidi grassi sono liberi,
l’assorbimento dipende dal punto di fusione: più questo è basso,
più nell’ambiente intestinale l’acido grasso tende a formare
saponi alcalini degradabili e assorbibili. Gli acidi grassi con un
punto di fusione elevato, invece, tendono a formare saponi
alcalino-terrosi insolubili e pertanto indigeribili.
FOSFATIDILCOLINA O LECITINA
Colesterolo
Deposito di colesterolo nelle arterie
• Costituente delle membrane
cellulari
• Precursore di ormoni steroidei
• Malattie cardiache
• Infarto
• Arteriosclerosi
• Precursore dei Sali biliari
• Sintesi di vit. D
Essenziale per la vita!
Maggiore cause di morte
nell’uomo !
Colesterolo
Il colesterolo è prodotto soprattutto dal fegato ed è presente in tutte
le cellule dell'organismo.
• E’ un costituente essenziale delle membrane cellulari
• Precursore:
- acidi biliari (400 mg/die)
- ormoni steroidei (cortisolo, aldosterone, ormoni sessuali)
- vitamina D
•
•
•
Stretta correlazione fra livelli di colesterolo ematico e rischio di
malattia coronarica
DIETA
Oltre alla quota prodotta normalmente a livello epatico, il
colesterolo è introdotto dall'esterno con l'alimentazione: è presente
soltanto in alimenti di origine animale mentre nelle piante è
presente sotto forma di fitosteroli
LIPOPROTEINE
Il colesterolo, come tutti i lipidi, non è solubile nel sangue. Per poter
circolare deve essere inglobato in aggregati di trasporto di forma sferica o
a disco: LIPOPROTEINE
CM
VLDL
Principale apoB
Apoproteina
apoB
Principale TG
lipide
TG
IDL
LDL
apoB
apoB
CE
CE
HDL
apoA-I
CE
Le Lipoproteine sintetizzate nel fegato ed in altri tessuti possono essere grossolanamente
distinte in due categorie:
(a) quelle che contengono preferenzialmente apo B (Chilomicroni e VLDL)
(b) quelle che contengono preferenzialmente apo A (HDL)
CLASSIFICAZIONE
LIPOPROTEINE
Nome
Densità
Dimensioni (nm)
75 - 500
Chilomicroni
Densità
inferiore a
tutte le altre
lipoproteine
30 - 80
VLDL
Densità
molto bassa
25 - 40
IDL
Densità
Intermedia
Composizione
Colesterolo(2%)
Proteine (2%)
Esteri di colesterolo (4%)
Fosfolipidi (7%)
Trigliceridi (85%)
Colesterolo(4%)
Proteine (8%)
Esteri di colesterolo (16%)
Fosfolipidi (17%)
Trigliceridi (55%)
Colesterolo (5%)
Proteine (10%)
Esteri di colesterolo (25%)
Fosfolipidi (20%)
Trigliceridi (40%)
Rappresentazione
CLASSIFICAZIONE
LIPOPROTEINE
Nome
Densità
Dimensioni (nm)
LDL e Lp (a)*
Densità
bassa
17 - 25
HDL
Densità alta
7,5 - 10
Composizione
Rappresentazione
Colesterolo (7%)
Proteine (20%)
Esteri di colesterolo (46%)
Fosfolipidi (21%)
Trigliceridi (6%)
Colesterolo (5%)
Proteine (50%)
Esteri di colesterolo (16%)
Fosfolipidi (25%)
Trigliceridi (4%)
*La lipoproteina (a) [Lp(a)] è uguale alle LDL ma contiene in più una proteina detta apolipoproteina (a)
[Apo(a)]. La Lp(a) è stata recentemente associata allo sviluppo dell’aterosclerosi.
CHILOMICRONI
•
Sono assemblati nelle cellule della mucosa intestinale
(tenue)
•
Contengono i lipidi introdotti con la dieta (soprattutto
trigliceridi) insieme ad altri lipidi sintetizzati dalle stesse
cellule e apo B-48
•
Le cellule li riversano nel sistema linfatico e tramite questo
raggiungono il sangue, dove ricevono la apo C-II e la apo E
diventando chilomicroni maturi.
•
La apo C-II attiva la lipoproteina lipasi (endotelio dei
capillari) degradazione dei trigliceridi (ac. grassi +
glicerolo) .
(a) gli ac. grassi sono conservati (Nel tessuto adiposo
gli acidi grassi sono riesterificati in trigliceridi e
conservati) oppure utilizzati a scopo energetico (Nel
muscolo scheletrico e miocardio gli acidi grassi
sono ossidati per ricavare energia)
(b) Il glicerolo è metabolizzato dal fegato.
Struttura di un
chilomicrone
Le
particelle
residue
(remnants),
che
trasportano gran parte del
colesterolo, sono captate
velocemente dal fegato (un
recettore epatico riconosce
la apo E) ed il loro
contenuto è rapidamente
degradato.
In tutto questo processo è
importante l’ attività della
lipasi lipoproteica perchè,
con
la
sua
azione,
determina la velocità di
scomparsa dal circolo dei
chilomicroni (e delle VLDL).
Una carenza della lipasi
lipoproteica o della apo CII provoca un accumulo di
chilomicroni nel plasma
(Iperlipoproteinemia
di
tipo I).
Grassi ingeriti con la dieta
7) Gli acidi grassi
entrano nelle cellule
(miociti e adipociti)
I sali biliari sono
conservati nella
cistifellea
Intestinuo
tenue
1) I sali biliari
emulsionano i
grassi (micelle)
2) Le lipasi
inestinali
degradano i
trigliceridi
3) Gli acidi grassi e gli altri
prodotti di degradazione sono
assorbiti dalla mucosa
intestinale e riconvertiti in
trigliceridi
6) Lipoproteina
lipasi (acidi
grassi +
glicerolo)
Capillare
Mucosa
intestinale
5) I
chilomicroni
raggiungono
i tessuti
attraverso i
vasi linfatici
e il sangue
4) Chilomicroni
(Trigliceridi +
colesterolo+apolipoproteine)
VLDL (Very Low Density Lipoproteins)
•
•
•
•
•
•
Sono sintetizzate dal fegato
Sono composte principalmente da
trigliceridi
Rappresentano il principale mezzo di
trasporto dei trigliceridi endogeni
(contengono anche colesterolo in
forma non esterificata)
Le VLDL nascenti contengono l’apo B100, apo-C-II e l’apo-E
La loro funzione è quella di trasportare i
trigliceridi dal fegato ai tessuti
periferici, dove i lipidi sono degradati
dalla lipoproteina lipasi.
Durante il catabolismo delle VLDL i
trigliceridi sono allontanati mentre esse
ricevono colesterolo esterificato dalle
HDL (proteina di trasferimento degli
esteri del colesterolo).
LDL (Low Density Lipoproteins)
•
•
•
•
Si originano dalle VLDL (la maggior parte delle
FEGATO
VLDL è trasformata in LDL prima di essere
assunta dal fegato).
Acetil - CoA
Nel plasma le VLDL, dopo aver perso il  90% Colesterolo Colesterolo
COL
alimentare biliare
dei trigliceridi ad opera della lipasi
lipoproteica e aver trasferito alle HDL una
SR-BI
parte dei componenti di superficie (apo C-II
ed E e colesterolo non esterificato) sono
LDL-R
convertite in LDL, molto più piccole e più
Chilomicroni-remnant
dense, contenenti ancora la apo B-100 ma
COL
prive dell’apo C-II e dell’apo E (restituite alle
Intestino Chilomicroni
HDL).
Le LDL sono riconosciute dal fegato e dai
tessuti periferici grazie a recettori specifici per
Steroli fecali
l’apo B-100 e così vengono da essi captate e
neutri
degradate.
Una carenza del recettore delle LDL provoca
la iperlipidemia di tipo II (ipercolesterolemia
familiare)
VLDL-C
IDL-C
LDL-R
LDL-R
LDL-C
LDL-R
HDL-C
COL
Acetil - CoA
Tessuti
extraepatici
TRASPORTO E METABOLISMO INTRACELLULARE DEL COLESTEROLO
apoproteina B-100
LDL
core
(esteri del
colesterolo)
recettore per
le LDL,
riconosce la
apoproteina
B-100
presente su
LDL e IDL
la complessazione con l'LDL
determina il "clustering" dei
recettori che prendono
contatto con la clatrina.
Quest'interazione è necessaria
alla formazione della fossetta
rivestita e quindi
all'internalizzazione delle LDL
fossetta rivestita
clatrina
epatocita
vescicola
rivestita
recettore per LDL ri-esposto
immagazzinamento
(sotto forma di esteri
del colesterolo)
Vescicola
rivestita
vescicola di
ricircolo
endosoma
sintesi di
componenti
della
membrana
cellulare,
ormoni
steroidei,
acidi biliari
ACAT
aminoacidi
(metabolismo)
lisosoma
Colesterolo libero
Il colesterolo importato blocca la sintesi del colesterolo
e del recettore per le LDL
esterificazione (immagazzinamento)
del colesterolo
Enzima
ACAT
+
Enzima HMG-Coa
reduttasi
sintesi endogena
del colesterolo
apparato
del
Golgi
disponibilità
eccessiva di
colesterolo
-
ribosomi
RER
RNA
DNA
sintesi del recettore per
le LDL
HDL (High Density Lipoproteins)
Sono sintetizzate nel fegato e nell’intestino.
•
Le HDL nascenti assumono colesterolo
libero dai tessuti (binding mediante apo-AI) e lo esterificano con un acido grasso (per
opera
dell’enzima
lecitina:colesterolo
aciltransferasi LCAT activated by apoA-I)
•
Le HDL mature si legano al recettore SRB1
presente
sul
fegato
e
sui
tessuti
steroidogenici consegnano il colesterolo
esterificato al fegato (trasporto inverso del
colesterolo) dove è convertito in acidi
biliari ed escreto
Lecitina-colesterolo aciltransferasi-LCAT
H
H
O
C
O C
+ colesterolo
lecitina
CH2 14 CH3
O
H
C
O
C
CH2
7
CH
CH
CH2CH
CH
CH2
O
+
H
C
H
O
P O CH2 CH2 N
CH3
4
CH3
HO
3
O
enzima lecitinacolesterolo
aciltransferasi
(LCAT)
apoA-I,
apoC-I
estere del
colesterolo
H
O
H
C
O C
H
C
OH
H
C
O
H
CH
7
lisolecitina
O
+
O
O C CH2
CH2 14 CH3
CH
CH2CH
CH
CH2
+
P O CH2 CH2 N
O
4
CH3
CH3
3
BIOSINTESI
Acetil CoA
mitocondriale
- piruvato (da glucosio)
esportato dal mitocondrio sotto forma di citrato
citrato + ATP + CoASH + citrato liasi --> ossalacetato + acetil CoA + ADP + Pi
NADPH + H+
- via dei pentosi fosfati (glucosio)
- enzima malico
ossalacetato + NADH  malato + NAD+
malato + NADP+ + H2O + enzima malico  piruvato + HCO3- + NADPH + H+
ATP
fosforilazione ossidativa
1. Conversione di 3 composti C2 (acetil-CoA) in un composto
C6 (mevalonato)
2NADPH + H+
CoA-SH
CO-S-CoA + CH3
* CH3
* C=O
HMG~CoA
sintasi
CH2
CO -S-CoA
acetil CoA acetoacetil CoA
COOCH2
2NADP+ CoA-SH
HMG ~CoA
reduttasi
HO-C-CH3
CH2
CO -S-CoA
idrossimetil glutaril ~ CoA
(HMG~CoA)
HMG~CoA reduttasi
COOCH2
HO-C-CH3
CH2
CH2O H
mevalonato
PUNTO DI CONTROLLO DEL PROCESSO DI SINTESI DEL
COLESTEROLO.
Regolazione dell’attività dell’enzimaHMG-CoA
reduttasi
• Regolazione a breve termine (minuti)
– Disponibilità del substrato (mevalonato: meccanismo
delle statine)
– Modificazione covalente (fosforilazione)
• Regolazione a lungo termine (ore o giorni)
– Sintesi di proteina
– Degradazione della proteina
II. modificazione covalente tramite fosforilazione/defosforilazione che dipende dallo STATO ENERGETICO
DELLA CELLULA
forma non fosforilata più attiva -forma fosforilata meno attiva - chinasi AMP dipendente (AMPK)
ATP/AMP ≈ 50 piccole variazioni [ATP] portano grandi variazioni [AMP]
calo in [ATP]  calo nella sintesi di colesterolo e ac. grassi
• Modificazione covalente: la fosforilazione
per effetto di protein kinasi cAMPdipendenti, inattivano la reduttasi.
L’inattivazione può essere ripristinata per
effetto di due specifiche fosfatasi.
– Glucagone inibisce (fosforila) HMG-CoA
reduttasi
– insulina attiva (defosforila) HMG-CoA
reduttasi
HMG~CoA reduttasi
2 domini
dominio idrofobico N-terminale ancorato
al R.E. che contiene un dominio
sensibile agli steroli - importante per
la stabilità
dominio idrofilico
citosolico C-terminale catalitico
La degradazione dell’ HMG-CoA reduttasi è stimolata dal colesterolo.
L’enzima ha un dominio transmembrana sensibile agli steroli “sterolsensing domain”. In presenza di alti livelli di colesterolo la proteina è
degradata dal sistema ubiquitina- proteasoma.
Regolazione trascrizionale
Tramite i fattori di trascrizione
Sterol Regulatory Element - Binding Protein
SREBP
Legano sequenze SRE Sterol Regulatory Element
presenti nel promotore di geni coinvolti nella biosintesi di acidi grassi e
colesterolo
2 isoforme sintetizzate da due distinti geni
SREBP-1c biosintesi di acidi grassi
SREBP-2 biosintesi di colesterolo e recettori LDL
•
Quando I livelli di sterolo sono bassi, SREBP-2 è rilasciata mediante il
taglio di una proteina precursore legata alle membrane.
•
SREBP-2 attiva quindi la trascrizione di geni per l’HMG-CoA reduttasi.
SCAP - SREBP- Cleavage Activating Protein
SENSORE DEL COLESTEROLO
contiene“sterol-sensing domain” (omologo a dominio della HMGCoA-R)
Alti livelli colesterolo - Interazione Insig - SCAP e blcco
di SREBP - nel RE
cytosol
ER
Bassi livelli di
colesterolo
Complesso SCAPSREBP
N-terminale forma solubile
attiva nucleare
cytosol
GOLGI
S1P = proteasi del sito 1
S2P = proteasi del sito 2
•
SREBP
è
trattenuto
nel
reticolo
endoplasmico dalla proteina SCAP
(SREBP cleavage-activating protein)
•
Bassi livelli di colesterolo permettono
la migrazione di SREBP e SCAP, che si
sgancia
da
Insig,
dal
reticolo
endoplasmico al golgi dove SREBP è
taglaiata da due proteasi
•
Il taglio di SREBP permette alla regione
N-terminale di entrare nel nucleo ed
attiavre i geni per la biosintesi del
colesterolo
Normale metabolismo del colesterolo
Ipercolesterolemia familiare
Alto contenuto di colesterolo nella dieta
SATURAZIONE RECETTORE
 CALORIE TOTALI
 TRIGLICERIDI
 COLESTEROLO
 DIETA IPOCALORICA
 DIGIUNO
REGOLAZIONE GLOBALE
ALTI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A
1. Aumento della degradazione di HMG-CoA reduttasi
2. Diminuzione della attivazione di SREBP
SI ABBASSANO I LIVELLI
BASSI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A
1. Più lunga emivita di HMG-CoA reduttasi
2. Aumento della attivazione di SREBP
SI INNALZANO I LIVELLI
CATABOLISMO DEL
COLESTEROLO
Regolazione del metabolismo:
Acido
ascorbico
R.E.
Colesterolo
O2
acido
H2O deidroascorbico
7-idrossilasi (CYP7A1)
7 -idrossicolesterolo
CYP7A1
- indotta da colesterolo alimentare
- inibita da sali biliari
–
HMG-CoA reduttasi
acido taurocolico
Idrossilato in C3, C7, C12
Metabolismo dei sali biliari
Quantità totale o pool dei sali biliari: variabile (fra 2 e 5 g). Mantenuta
costante dalla sintesi di sali biliari (400-500 mg/24 h).
Sintesi sali biliari:
negli epatociti, a partire del colesterolo:
-I° tappa: nel citoplasma idrossilazione in posizione 7 (feed-back -)
-trasporto nei mitocondri: acidi biliari primari, colico (acido 3,7,12triidrossi-5-colanico) e chenodeossicolico o chenico (acido 3,7-diidrossi-5colanico) (rapporto 2:1)
-trasporto nel citoplasma: coniugazione con glicina o taurina (rapporto
glico/tauro-coniugati = 3:1),
-bile
-lume intestinale: acidi biliari secondari= a.b. primari deconiugati e
deidrossilati in posizione 7= deossicolico e litocolico; in alternativa, ossidazione
dell’acido chenodeossicolico= acido chenolitocolico (3-idrossi-7cheto-5colanico).
-ileo e colon: a.b. primari e secondari riassorbiti (meccanismo attivo nell’ileo
distale, passivo facilitato nelle altre porzioni).
-fegato: captazione (70 - 90 % al primo passaggio)
-a.b. primari: coniugazione con colina o taurina ed escrezione bile
-a.b. secondari: trasformazione (1) acido litocolico in acido
solfolitocolico, idrosolubile, circolo, urine. (2) L’acido chenolitocolico in acido
ursodesossicolico, coniugato con glicina o con taurina, bile= acidi biliari terziari
=circolo
entero-epatico dei sali biliari : 5-10 volte/die.
Il tessuto adiposo è il principale
deposito energetico degli animali.
• In un individuo di 70 kg la quantità di grasso
accumulato è di 11-15kg (ca. 20% del peso, che
corrisponde a ca. 100.000-140.000 Kcal), in gran
parte sotto forma di trigliceridi. E’ una quota
calorica sufficiente per circa tre mesi di vita!
• Se l’accumulo, anziché di trigliceridi, fosse di
glicogeno il peso (per un uomo di 70 Kg)
aumenterebbe di almeno 100Kg!
Il t.a. ha un metabolismo molto
integrato con fegato e muscolo.
attivo
Funzioni:
• mantenere costante la concentrazione ematica
di glucosio;
• Immagazzinamento;
• garantire i substrati energetici;
• isolamento e difesa dall’ambiente esterno
Controllo:
• segnali intracellulari;
• segnali extracellulari;
• segnali ormonali.
Composizione biochimica dell’adipocita
Oltre ai lipidi, il t.a. contiene:
10% di acqua, 2% di collagene, 0.1% di glicogeno.
Gli acidi grassi utilizzati per la sintesi dei
Trigliceridi
(TG) provengono dai chilomicroni
(intestino) e dalle VLDL (fegato).
L’idrolisi dei TG avviene ad opera di una lipasi
ormono-sensibile. La sua attività dipende dallo
stato nutrizionale e metabolico dell’organismo ed,
in particolare, dall’azione ormonale di glucagone
e insulina.
Tessuto adiposo bianco
•
•
•
•
Idrolisi dei Tg.
Origine degli acidi grassi;
Sintesi ex novo;
Idrolisi delle lipoproteine;
Importante: Il tessuto adiposo manca della
glicerolo-kinasi.
GLUCOSIO
Ac. GRASSI
Metabolismo del tessuto adiposo
Glucosio-6-P
Tessuto
adiposo
lipogenesi
Acetil-CoA
Ciclo pentosi
-ox
Glicerolo-3-P
Acil.CoA
TG Lipasi ormonosensibile
glicerol
o
FFA
FF
A
+
glucosio
INSULINA
Sangue
FFA
+
LPL
glicerolo
Chilomicroni,VLDL
fegato
SINTESI E IDROLISI DEI TG
• Nel tessuto adiposo gli acidi grassi provenienti dal
fegato (attivati ad acil-CoA) sono
esterificati
a
triacilglicerolo con glicerolo-3P.
• Il glicerolo-3P viene sintetizzato dal
diidrossiaceton-P che a sua volta deriva dal
glucosio glicolitico.
• I triacilglicerolo del tessuto adiposo sono scissi in acidi
grassi e glicerolo dalla lipasi ormono-sensibile che
viene attivata dalla proteina-kinasi, che a sua volta è
attivata dall’AMPc. Per questo motivo i triacilglicerolo
del tessuto adiposo sono continuamente idrolizzati e
risintetizzati. Però, poiché nel tessuto adiposo manca
la glicerolochinasi, il glicerolo non può essere
rifosforilato a glicerolo-3P e pertanto con il sangue è
inviato al fegato.
Regolazione della lipolisi
5’AMP
+ -
insulina
fosfodiesterasi
Proteina
Chinasi
cAMPdip
cAMP
Adenilato ciclasi
+
ATP
Caffeina
teofillina
-
Lipasi
ormono-sensibile
(inattiva)
P
Lipasi
ormonosensibile
(attiva)
TG
insulina
Glucagone
Glucagone
Adrenalina,
Adrenalina
ACTH,
TSH
Cortisolo TSH
fosfatasi
DG
+ FFA
DG
lipasi
MG + FFA
MG lipasi
FFA +
glicerolo
Tessuto adiposo bruno
Termogenesi
• Il tessuto adiposo bruno ha la
funzione di produrre calore.
• Abbondante in tutti i mammiferi
ibernanti e nei neonati.
• Contiene molti mitocondri e goccioline
di TG (molto piccole).
• Molto vascolarizzato.
• Innervato da fibre noradrenergiche.
freddo
Liberazione di catecolammine
(Noradrenalina)
Recettori β-adrenergici
ATP
Adenilato
ciclasi
cAMP
Lipasi
Ormono
sensibile
Liberazione
Acidi grassi
Regolazione della massa
corporea
•
•
Massa corporea e grasso del tessuto adiposo sono regolati in tempi brevi da
insulina, glucagone e adrenalina, ma esiste una regolazione in tempi lunghi che
permette di mantenere costante il peso corporeo attraverso la regolazione del
senso di fame e del consumo di energia, nell’ipotalamo, da parte della leptina.
La leptina è una proteina (167 aa, 16 Kda) sintetizzata nel tessuto adiposo come
prodotto del gene OB dell’obesità (scoperta nei topi). I topi con il gene difettoso
(genotipo ob/ob) ingrassano a dismisura perché viene a mancare in essi il
controllo da parte della leptina.
Azione della leptina
• La leptina è prodotta da diversi organi e
tessuti,
ma principalmente dal tessuto
adiposo.
• La sua secrezione dal t.a. è stimolata da:
iperalimentazione, obesità, insulina, ormoni
glucocorticoidi, infezioni acute ed è inibita
da: digiuno, testosterone, esposizione al
freddo.
• Recettori per questo ormone peptidico sono
stati trovati in quasi tutti gli organi e tessuti (ma
dove la leptina esplica maggiormente la sua
azione è verso il recettore dell’ipotalamo. Oltre
che essere responsabile della massa corporea
lipidica,
la leptina svolge altre importanti
funzioni fisiolo- giche, tra cui la maturazione
sessuale e la riproduzione.
• La Leptina, legandosi all’ipotalamo, riduce l’appetito
inibendo l’espressione del Neuropeptide Y (forte
stimolatore dell’appetito), agisce sulla tiroide, inibisce
la secrezione d’insulina e il suo legame al recettore,
mentre stimola quella del glucagone e quindi la
formazione di AMPc, con conseguente stimolazione
della lipolisi ed inibizione della lipogenesi.
• Inoltre, la leptina agisce sulla tiroide stimolando il
rilascio dell’ormone tireotropo con aumento del T3 e
del relativo dispendio energetico.
Le altre proteine secrete dal t.a. sono: la LPL, l’APO E,
l’Adiponectina (che potenzia l’azione dell’insulina),
alcune citochine, IL-6 (che inibisce la LPL), la resistina
(che aumenta l’insulino-resistenza). In alcuni soggetti
obesi la leptina circolante è molto alta, ciò si può
spiegare solo con un fenomeno di leptina resistenza.
Deficit della traslocasi nell’ossidazione
degli acidi grassi a catena lunga
Membrana mitoc. esterna
CPT
I
Acil-CoA
carnitina
acilcarnitina
CAC
T
CPT
carnitinII
Membrana mit.
interna
a acilcarnitina
CoASH
AcilCPT: Carnitina Palmitoil Transferasi CoA
ß-ossidazione
Pazienti con la Sindrome di Stanley
1.attività normale della CPT I e della CPT II;
2.attività normale degli enzimi di β-ossidazione, ma:
diminuzione dell’attività del trasporto della carnitina
diminuzione dell’ossidazione degli acidi grassi, per cui si ha:
- diminuzione della carnitina libera
- aumento della carnitina esterificata, con:
- ipoglicemia e ipochetosi
- debolezza muscolare
- episodi di coma indotti da digiuno
- aritmia cardiaca
- epatomegalia
Malattie da accumulo di lipidi di
membrana
I lipidi di membrana sono sottoposti ad un continuo
ricambio metabolico ad opera degli enzimi lisosomiali.
L’accumulo di sfingolipidi per mutazione degli enzimi
lisosomiali provoca le sfingolipidosi. Le principali sono:
Malattia di Niemann-Pick: E’ causata da deficienza di
sfingomielinasi, provocando accumulo di sfingomielina
nel cervello, fegato e milza con ritardo mentale e morte.
Malattia di Tay-Sachs: Riguarda il ganglioside GM2
che si accumula nel cervello (per mancanza
dell’esosoaminidasi A, provocando ritardi nella
crescita, paralisi, cecità e morte a 3-4 anni di età.
Leucodistrofia metacromatica: per
accumulo
arilsolfatidi nel tessuto nervoso e nei reni.
di
Può insorgere a qualsiasi età e assumere particolare gravità
con cecità, convulsioni, demenza, automutilazioni.
Tutte le sfingolipidosi possono essere diagnosticate
con analisi prenatali.
Sindrome di Zellweger
• E’ dovuta all’assenza dei perossisomi e quindi
all’accumulo di ac. grassi a catena lunga e ac.
pristanico con danneggiamento epatico.
• I perossisomi si trovano in tutte le cellule
eucariote e sono deputate al catabolismo di ac.
grassi a catena lunga o molto lunga, ramificata
e ac. fitanico (gli ac. grassi a catena corta e
media sono catabolizzati nei mitocondri).
Il tessuto adiposo: un deposito di materiale energetico
In un individuo di 70 kg la quantità di grasso accumulata è di
circa 15kg (21% del peso), in gran parte sotto forma di Trigliceridi
Distinguiamo:
tessuto adiposo bianco
tessuto adiposo bruno
Differenze
T.A. bianco
Funzione
riserve energetiche
Risp. Freddo
lieve
Distribuzione
estesa
Vascolarizzazione scarsa
Gocce lipidiche
uniloculari
Mitocondri
scarsi
Meta. Ac. Grassi
rilasci acidi grassi
UCP
assente
T.A. bruno
termogenesi
intensa
limitata
estesa
multiloculari
numerosi
oss. in situ
presente
Adipociti umani
Composizione biochimica dell’adipocita
Oltre ai lipidi, il t.a. contiene 10% di acqua, 2% collagene, o.1% di glicogeno
Gli acidi grassi utilizzati per la sintesi dei Trigliceridi provengono dai
chilomicroni (intestino) e dalle VLDL (fegato)
L’idrolisi dei Tg avviene ad opera di una Lipoproteina Lipasi (fatt. chiarificante)
L’attività della lipoproteina lipasi dipende dallo stato nutrizionale e metabolico
dell’organismo e, in particolare, dall’azione ormonale di glucagone e insulina
Condizioni post-prandiali: attività LPL aumenta (azione dell’insulina)
Condizioni di digiuno: attività LPL diminuisce (azione glucagone)
Km LPL del tessuto adiposo è 10 volte> Km tessuto cardiaco
Punti chiave:
La produzione di gliceloro 3-fosfato controlla l’esterificazione
La lipolisi è controllata dalla lipasi ormono-sensibile
L’aumento del metabolismo del glucosio diminuisce il rilascio di acidi grassi liberi
Metabolismo del tessuto adiposo
Glucosio-6-P
Tessuto adiposo (non ha
Acetil-CoA
-ox
la glicerolo chinasi)
lipogenesi
Ciclo pentosi
Glicerolo-3-P
Acil.CoA
esterificazione
Ciclo continuo
Idrolisiesterificazione
FFA
(Pool2)
FFA
Lipasi ormono-sensibile
TG
glicerolo
(Pool1)
esterificazione<lipolisi
+
LPL
FFA
glucosio
+
insulina
glicerolo
TG
Chilomicroni, VLDL
plasma
Fegato, reni
Regolazione della lipolisi
5’AMP
insulina
+
-
fosfodiesterasi
Caffeina
teofillina
insulina
Lipasi
ormono-sensibile
(inattiva)
Proteina
Chinasi
cAMP-dip
cAMP
+
fosfatasi
P
Lipasi ormono-sensibile
(attiva)
Adenilato ciclasi
+
ATP
-
TG
insulina
Glucagone
Adrenalina, ACTH,
TSH
DG
+ FFA
DG lipasi
MG + FFA
MG lipasi
FFA + glicerolo
• Il tessuto adiposo bruno promuove la termogenesi,
quando è richiesta pa produzione di calore
• Molto attivo in alcune specie durante il risveglio dal
letargo, animali esposti al freddo, nei neonati
• Molto probabilmente reposnabile della termogenesi
indotta dalla dieta
• Ridotta negli obesi
• Disaccoppiamento
dell’ossidazione
e
della
fosforilazione ossidativa
• Importante la proteina UCP (uncoupling protein;
termogenina)
• L’ossidazione produce essenzialmente calore
TEORIA OSSIDATIVA DELL’ATEROSCLEROSI
INFLUENZA DELLA DIETA SULLE
LIPOPROTEINE
Malattie cardio-vascolari (CHD): gruppo di
sindromi caratterizzate da un ridotto
afflusso di sangue al miocardio.
Fattori di rischio:
•
•
•
•
•
colesterolo
LDL
TAG e VLDL
HDL/LDL
Apo A1/Apo B100
HDL
LDL
TAG (VLDL)
SATURI
(C12-C16)
SATURI
(C18)
MONOINSATURI
(C18:1 n9)
POLINSATURI
(n 6)
POLINSATURI
(n 3)
TRANS
CARBOIDRATI
COMPLESSI E
FIBRA
METABOLISMO DELLE LIPOPROTEINE
Livelli di colesterolo plasmatico e
incidenza di coronopatie
I.A. INDICE DI ATEROGENICITA’
I.A. =
C12 + 4 x C14 + C16
n3 + n6 + C18:1 n9 + MONO
ESEMPIO:
olio di oliva
I.A. = 0.12
burro
I.A. = 1.55
RACCOMANDAZIONI PER I LIPIDI
n6
1. ESSENZIALI
lattanti
bambini
adulti
4-5% E
3% E
2% E
n3
0.2-0.5% E
0.5% E
0.5% E
2. ENERGIA TOTALE DA LIPIDI
< 30% energia totale
3. SATURI
< 10% energia totale
4. POLINSATURI
< 15% energia totale
5. MONOINSATURI
quota restante
6. TRANS
da 0 a max 5% energia totale
7. COLESTEROLO
max 300 mg/die
Altre raccomandazioni:
•Preferire consumo di grassi a crudo
•Contenuto sufficiente di sostanze antiossidanti